專(zhuān)利名稱(chēng)：含有葉酸的藥用組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將葉酸運(yùn)送到接受體體內(nèi)的組合物和及其方法，用于治療或防治患有或有患有葉酸可治療的疾病的高度危險(xiǎn)的接受體。將葉酸引入一種長(zhǎng)期使用的藥用組合物中，旨在治療或防治不同于葉酸可治療的疾病。
背景技術(shù)：
葉酸概述葉酸是一種維生素。它在DNA合成和紅細(xì)胞生成中起關(guān)鍵作用(盡管這種作用仍未確定)。例如，葉酸參與單碳的傳遞(如嘌呤和嘧啶代謝所需的)，以及同型半胱氨酸重甲基化成甲硫氨酸的過(guò)程。
葉酸主要以聚谷氨酸的形式通過(guò)谷類(lèi)、蘑菇、蔬菜、牛羊肉、魚(yú)及豆類(lèi)等食物中獲取。然而其補(bǔ)充是以單谷氨酸(蝶酰谷氨酸)形式進(jìn)行的。葉酸主要在近端小腸吸收，與蛋白高度結(jié)合并在肝中貯存。除非過(guò)量使用，在正常情況下葉酸不會(huì)以原形出現(xiàn)在尿中。
葉酸的最小需求量約為50μg/天，在懷孕期和泌乳期則增加3至6倍。美國(guó)為懷孕婦女推薦的日容許量為400μg/天，平均藥理學(xué)替代劑量為1-5mg/天。大多數(shù)產(chǎn)前維生素中包含1mg的葉酸。
葉酸的身體總貯存量大約為5mg。當(dāng)患有葉酸缺乏癥的病人接受治療時(shí)，其缺乏癥狀會(huì)快速開(kāi)始逆轉(zhuǎn)(4天內(nèi)網(wǎng)狀細(xì)胞增多)并且在2個(gè)月內(nèi)痊愈。假設(shè)在無(wú)飲食及其他攝入途徑的條件下，以50μg/天速度給予葉酸，大約在3個(gè)月后即可出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀。象懷孕期或泌乳期婦女這樣對(duì)葉酸需求量增加的情況下，上述葉酸缺乏癥狀2-4周即可出現(xiàn)。幸運(yùn)的是，對(duì)于有上述葉酸需求的健康年輕婦女來(lái)說(shuō)，葉酸的補(bǔ)充是一種公認(rèn)的措施。
以合理的給藥劑量使用葉酸還未見(jiàn)其副作用的報(bào)道。唯一的有關(guān)副作用的報(bào)道是長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用而導(dǎo)致的血中鋅含量下降。
口服避孕藥和葉酸糾正懷孕婦女的低葉酸水平至少需2個(gè)月，而且其體內(nèi)貯存只維持幾周。按照公共健康部門(mén)的建議，所有將要懷孕的婦女每天應(yīng)當(dāng)攝取400μg葉酸以降低先天性缺陷的危險(xiǎn)(MMWR Morb Mortal WklyRep 1992；41(RR-14)1-7)。在停止使用口服避孕藥前或是在陽(yáng)性懷孕試驗(yàn)結(jié)果后立即進(jìn)行葉酸的補(bǔ)充，均不足以最滿(mǎn)意地保護(hù)胎兒的發(fā)育。
另外，大量研究表明，相對(duì)于陰性對(duì)照來(lái)說(shuō)，服用口服避孕藥的婦女其體內(nèi)葉酸水平降低。對(duì)這種現(xiàn)象的推測(cè)機(jī)理包括聚谷氨酸吸收的降低，葉酸排泄的增加，與葉酸結(jié)合的蛋白質(zhì)產(chǎn)生的增加和葉酸依賴(lài)性肝微粒體酶的誘導(dǎo)。
口服避孕藥的婦女中葉酸水平下降面臨另外一個(gè)危險(xiǎn)，那就是這些婦女在中斷使用的3至6個(gè)月內(nèi)懷孕。
疾病與葉酸葉酸的攝入不足可能導(dǎo)致多種疾病。葉酸水平的下降與子宮頸發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素增加(例如，HPV感染)有關(guān)。最適度以下的體內(nèi)葉酸貯存量(通過(guò)測(cè)定紅細(xì)胞葉酸濃度確定的)可以增加致癌的風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)葉酸貯存量在局部組織(例如子宮頸)的減少，可能是使用口服避孕藥的結(jié)果，并且這種降低對(duì)子宮頸發(fā)育不良負(fù)有責(zé)任。最終，懷孕早期的葉酸含量下降與日益增加的先天性缺陷(主要是神經(jīng)管胚缺陷，NTD′s)有關(guān)。事實(shí)上，在補(bǔ)充含有葉酸的維生素隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明脊柱側(cè)裂和無(wú)腦畸形的發(fā)病率顯著降低。
使用葉酸能降低如心血管疾病和宮頸發(fā)育不良等疾病的發(fā)病。例如，許多臨床試驗(yàn)表明，高劑量的葉酸(最高達(dá)10mg/天)雖然沒(méi)有治療作用，但可有效地預(yù)防子宮頸發(fā)育不良的發(fā)生(Butterworth，C.E.，等人.，JAMA(1992)267(4)528-533；Butterworth，C.E.，等人.，Am J Obstet Gynecol(1992)166803-809；Potischman，N.和Brinton，L.A.，Cancer Causes and Control(1996)7113-126)。
至于某些心血管疾病，許多研究表明，一定劑量的葉酸(1-5mg/天)可以降低誘發(fā)此類(lèi)疾病的升高的同型半胱氨酸水平(Boushey，C.J.，等人.，JAMA(1995)2741049-1057)；Landgren，F(xiàn).，等人.，J InternMed(1995)237381-388)。一項(xiàng)由Guttormsen進(jìn)行的研究(Guttormsen，A.B.，等人.，J Clin Invest(1996)982174-2183)證明，低劑量(200μg/天)補(bǔ)充葉酸可以使患有中度同型半胱氨酸血過(guò)高的病人血液中升高的同型半胱氨酸水平(高于40μmol/L)下降。
引發(fā)同型半胱氨酸水平升高的誘因，即遺傳學(xué)突變，飲食上不足以及并發(fā)癥等，一定程度上均可影響這種下降。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種防治接受者懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受口服避孕藥影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明也提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用于治療或防治接受者絕經(jīng)癥狀的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受激素替代組合物影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用于治療或防治性腺機(jī)能減退的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受激素替代組合物影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明還提供了一種給予用口服避孕藥避孕接受體葉酸的方法，它包括將本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
本發(fā)明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治絕經(jīng)癥狀的接受體的葉酸的方法，它包括將本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
本發(fā)明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治性腺機(jī)能減退的接受體葉酸的方法，它包括本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
最后本發(fā)明提供了一種給藥系統(tǒng)，它包括一種可連續(xù)每天給藥的含多個(gè)劑量單位的藥包，其中每一劑量單位包括至少一種本發(fā)明的藥用組合物。
發(fā)明詳述定義在本發(fā)明中，使用的一些術(shù)語(yǔ)將具有以下含義。
“雄性激素類(lèi)化合物”(“ARC”)表示具有末端器官雄性激素作用的化合物，它將在下面的實(shí)施例中舉例說(shuō)明。
“長(zhǎng)期給藥”表示以有規(guī)律的間隔(例如，每日口服)或連續(xù)(例如，經(jīng)皮給藥幾日)給藥至少一個(gè)周期(例如，3周)。這種長(zhǎng)期給藥可以為多個(gè)周期。
“雌性激素類(lèi)化合物”(“ERC”)表示具有末端器官雌性激素作用的化合物，它將在下面的實(shí)施例中舉例說(shuō)明。
“葉酸”表示具有下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R和R′均為H，另外也表示其可藥用的鹽和衍生物 其可藥用的鹽在本領(lǐng)域中是公知，它包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和各種胺鹽(Int’l.J.Pharm.(1986)33201-217)。其可藥用的衍生物在本領(lǐng)域中也是公知，它包括但不限于酯。該衍生物將在下面的實(shí)施例中舉例說(shuō)明。
“絕經(jīng)癥狀”表示絕經(jīng)前(peri-menopausal)或者絕經(jīng)后諸癥狀。
“絕經(jīng)的婦女”表示年齡在絕經(jīng)期或者正常開(kāi)始絕經(jīng)的婦女。
“絕經(jīng)前癥狀”表示(i)發(fā)生在絕經(jīng)開(kāi)始或者早于正常開(kāi)始絕經(jīng)的，和(ii)由絕經(jīng)的開(kāi)始引起的或由此而伴有的高于隨機(jī)發(fā)病率的疾病。例如，其包括熱潮紅和骨質(zhì)減少。
“絕經(jīng)后癥狀”表示(i)發(fā)生在絕經(jīng)開(kāi)始后，和(ii)由絕經(jīng)引起的或由此而伴有的高于隨機(jī)發(fā)病率的疾病。例如，其包括血管舒縮綜合癥，骨質(zhì)稀少，骨質(zhì)疏松癥，心血管疾病以及共濟(jì)失調(diào)。
“孕激素類(lèi)化合物”(“PRC”)表示具有末端器官孕激素作用的化合物，它將在下面的實(shí)施例中舉例說(shuō)明。
“接受體”表示任何動(dòng)物，例如靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，小鼠，大鼠，豚鼠或者兔。在優(yōu)選實(shí)施方案中，接受體是人。
發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種防治接受體懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受口服避孕藥影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明還提供了一種給予用口服避孕藥避孕的接受體葉酸的方法，它包括將本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
口服避孕藥商業(yè)來(lái)源廣泛，其類(lèi)型包括但不限于孕激素，有固定的劑量和階段。它一般包括一種或多種雌性激素類(lèi)化合物和孕激素類(lèi)化合物。本發(fā)明優(yōu)選此類(lèi)避孕藥，他們與其各自的激素組分在激素避孕藥的IPPF詞典中有廣泛的列舉。
為便于說(shuō)明，所選的口服避孕藥及其激素組分列于下面的實(shí)施例中。
在此實(shí)施方案中，疾病是指懷孕婦女所患的或者容易患的高于正常發(fā)病率的任何葉酸能治療的疾病。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這種疾病選自致畸疾病，子宮頸發(fā)育不良，子宮頸癌和心血管疾病。
本發(fā)明也提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用于治療或防治絕經(jīng)癥狀的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受激素替代組合物影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治絕經(jīng)癥狀的接受體葉酸的方法，它包括將本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
絕經(jīng)癥狀可以是絕經(jīng)前或者絕經(jīng)后癥狀。激素替代組合物商業(yè)來(lái)源廣泛，它一般包括雌性激素類(lèi)化合物，孕激素類(lèi)化合物，雄性激素類(lèi)化合物和及其他化合物。本發(fā)明優(yōu)選此類(lèi)組合物，他們與其各自的激素組分在Sturdee，D.W.，等人.(Br.J Obstet Gynecol(1997)104109-115)中有廣泛的列舉。所選的激素替代組合物及其激素組分列于下面的實(shí)施例中。
在此實(shí)施方案中，疾病是指絕經(jīng)婦女所患的或者容易患的任何葉酸能治療的疾病，同時(shí)這種疾病對(duì)絕經(jīng)婦女有高于正常的發(fā)病率。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這種疾病選自子宮頸發(fā)育不良，子宮頸癌和心血管疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用于治療或防治性腺機(jī)能減退的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受激素替代組合物影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發(fā)明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治性腺機(jī)能減退的接受體葉酸的方法，它包括將本發(fā)明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高于正常發(fā)病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
治療性腺機(jī)能減退的激素替代組合物，一般包括雄性激素類(lèi)化合物(用于雄性接受體)，孕激素類(lèi)化合物和雌性激素類(lèi)化合物(用于雌性接受體)。性腺機(jī)能減退例如包括絕經(jīng)(有或者沒(méi)有性欲減退)，克萊恩費(fèi)爾綜合癥以及睪丸切除術(shù)后癥狀。對(duì)于女性接受體，這種疾病選自如致畸疾病，子宮頸發(fā)育不良，子宮頸癌和心血管疾病。對(duì)于男性接受體，這種疾病可以選自如心血管疾病。
在本發(fā)明中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和給藥系統(tǒng)給予本發(fā)明的藥用組合物都是有效或可行的。例如，靜脈給藥，口服，植入，粘膜給藥，經(jīng)皮給藥，肌肉注射和皮下給藥等方式。另外，本發(fā)明的藥用組合物理想地包含有一種或者多種可藥用的載體。這些載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。下述采用多種常規(guī)載體的給藥系統(tǒng)，僅僅是給予本發(fā)明藥用組合物的許多實(shí)施方案的代表。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括貼劑，凝膠劑，膠帶和乳膏，它可能含有賦形劑如增溶劑，滲透促進(jìn)劑(例如，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇及氨基酸)，親水性聚合物(例如，polycarbophil和聚乙烯吡咯烷酮)，粘合劑和增稠劑(例如，聚異丁烯，硅酮基粘合劑，丙烯酸酯和聚丁烯)。
葉酸的經(jīng)皮給藥可以采用其能在體內(nèi)水解的酯來(lái)促進(jìn)，所述酯的結(jié)構(gòu)如下 這種酯可以是單酯(其中R或R′為H)，也可以是雙酯(其中R或R′均不為H)，例如R或R′可以獨(dú)立地選自以下基團(tuán)1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，(例如，甲基，乙基，丙基和丁基)；1-8個(gè)碳原子的低級(jí)支鏈烷基(例如，異丙基，異丁基和仲丁基)；3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基和環(huán)己基)；芳香基(例如，苯基以及被1-2個(gè)低級(jí)烷基和鹵代烷氧基取代的苯基)和芳烷基，其中烷基為含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳香基為苯基或者取代的苯基。
2-羥基乙酰胺酯類(lèi)(單和雙酯)也可以用于葉酸的經(jīng)皮給藥。這種酯被用作“前體藥物”是已知的，它可在體內(nèi)快速裂解(J.Med.Chem.(1989)32(3)727-34)。2-羥基乙酰胺酯類(lèi)上的R或者R′中至少有一個(gè)具有以下結(jié)構(gòu) 其中(i)每個(gè)R″都獨(dú)立地是一個(gè)低級(jí)烷基(1-5個(gè)碳原子)，或者(ii)兩個(gè)R″基團(tuán)構(gòu)成一個(gè)含N的有4-6個(gè)碳原子的5-7元環(huán)。
粘膜給藥系統(tǒng)包括貼劑，片劑，栓劑，陰道栓，凝膠劑和乳膏，它可能含有賦形劑如增溶劑和促進(jìn)劑(例如，丙二醇，膽鹽和氨基酸)，以及其他賦形劑(例如，聚乙二醇，脂肪酸酯及其衍生物，親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素和透明質(zhì)酸)。
注射給藥系統(tǒng)包括溶液，混懸液，凝膠，微球和聚合性可注射劑，它可能含有如溶解改良劑(例如，乙醇，聚乙二醇和蔗糖)和高分子化合物(例如，聚辛內(nèi)酯(polycaprylactone)和PLGA′s)等賦形劑。植入劑包括小柱形和圓盤(pán)形，可能含有如PLGA和聚辛內(nèi)酯賦形劑。
口服給藥系統(tǒng)包括片劑和膠囊。它們可含有如粘合劑(例如，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮以及其他纖維素類(lèi)材料和淀粉)，稀釋劑(例如，乳糖及其他糖類(lèi)，淀粉，磷酸二鈣和纖維素類(lèi)材料)，崩解劑(例如，淀粉聚合物和纖維素類(lèi)材料)，以及潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鹽和滑石粉)等賦形劑。
溶液劑，混懸液和粉劑等可重建型給藥系統(tǒng)含有如懸浮劑(例如，樹(shù)膠，zanthans，纖維素和糖類(lèi))，潤(rùn)濕劑(例如，山梨醇)，增溶劑(例如，乙醇，水，聚乙二醇和丙二醇)，表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉，司盤(pán)，吐溫和十六烷基吡啶)，防腐劑和抗氧化劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)，維生素E和C以及抗壞血酸)，防結(jié)塊劑，包衣劑和螯合劑(例如，EDTA)等載體。
確定本發(fā)明藥用組合物給予人類(lèi)的有效治療劑量的方法在本領(lǐng)域中是公知的。例如，該有效治療劑量可以通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并經(jīng)數(shù)學(xué)計(jì)算來(lái)確定。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，按照本發(fā)明給予接受體的葉酸的日劑量為約25μg-約1g/天?，F(xiàn)有技術(shù)中通行的每日葉酸的劑量(基于此，特殊適應(yīng)癥的劑量可被確定)，包括例如50μg/天(最小有效量，一般人群)；200μg/天(推薦的日允許量，一般人群)；400μg/天(處于生殖年齡的婦女)；800μg/天(懷孕婦女)；500μg/天(泌乳期的婦女)；4mg/天(早產(chǎn)兒有神經(jīng)管胚缺陷的婦女)；1-5mg/天(降低升高的同型半胱氨酸水平)；及200μg/天(降低同型半胱氨酸水平中度升高病人中的血漿同型半胱氨酸升高的水平)。
本發(fā)明藥用組合物可以采用能適當(dāng)連續(xù)給予日(或其他周期)劑量的藥盒或藥包形式包裝。另外，本發(fā)明還提供了一種可連續(xù)每日給藥的給藥系統(tǒng)，它包括含多個(gè)劑量單位的藥包，每一劑量單位包括至少一種本發(fā)明的藥用組合物。
這種給藥系統(tǒng)可用于促進(jìn)給予任一本發(fā)明藥用組合物的實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，這個(gè)系統(tǒng)可以含有適于每日口服的多個(gè)劑量(和本領(lǐng)域通行的口服避孕藥使用一致)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這個(gè)系統(tǒng)可以含有適于每周經(jīng)皮給藥的多個(gè)劑量(和本領(lǐng)域通行的激素替代使用一致)，用于葉酸的連續(xù)補(bǔ)給。
為了進(jìn)一步方便使用，這個(gè)系統(tǒng)還可以包括只含有葉酸而不含有其他活性成分的附加劑量單位。這個(gè)系統(tǒng)還可以提供總共有28個(gè)日口服劑量單位，這和本領(lǐng)域通常使用的口服避孕藥一致。更明確地說(shuō)，口服避孕藥給藥系統(tǒng)可提供21個(gè)均含有葉酸及口服避孕藥的日劑量單位，和7個(gè)只含有葉酸及適宜載體的劑量單位。這種給藥系統(tǒng)與廣泛采用的不間斷每日口服避孕藥的治療方式是一致的。
參考下列實(shí)施例將會(huì)更好地理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)容易地領(lǐng)會(huì)這些詳細(xì)信息對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)僅僅是說(shuō)明性的，而更完整的描述在下列的權(quán)利要求書(shū)中。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 雌激素類(lèi)化合物17-β雌二醇共軛雌激素(包括硫酸雌酮，馬烯雌酮，17-α-二氫馬烯雌酮)酯化的雌激素雌二醇戊酸雌二醇雌三醇雌酮硫酸雌酮Estropipate乙炔雌二醇乙炔雌二醇甲酯實(shí)施例2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)屈洛昔芬IdoxifeneLevormeloxifene雷洛昔芬實(shí)施例3 孕激素類(lèi)化合物世界范圍內(nèi)使用的17-去乙酰諾孕酯去氧孕烯雙醋炔諾醇左炔諾孕酮甲羥孕酮醋酸酯炔諾酮醋炔諾酮諾孕酮炔諾孕酮黃體酮美國(guó)以外使用的3-酮基去氧孕烯氯地孕酮環(huán)丙孕酮醋酸酯地諾孕素地屈孕酮孕二烯酮利奈孕酮甲地孕酮炔諾酮醋炔諾酮諾孕烯酮醋酸氫炔雌醚實(shí)施例4 雄性激素類(lèi)化合物氟羥甲睪酮甲睪酮睪酮庚酸睪酮藥理作用莪術(shù)屬姜科多年生草本植物，具有(1)抗菌作莪術(shù)渣粉水提液在試管內(nèi)抑制金黃色葡萄球菌，β-溶血性鏈球菌，大腸桿菌、霍亂弧菌，痢疾桿菌等，(2)抗病毒作用莪術(shù)渣粉能抑制禽流感高至病性疫病病毒。(3)對(duì)消化道的作用與生姜相似能直接興奮胃腸道，具有去瘀生新，破積下氣，疏肝利膽，利濕排石等功效。
下面是利用莪術(shù)渣、郁金渣、姜黃渣做基礎(chǔ)原料研制成禽畜飼料添加劑，為養(yǎng)豬場(chǎng)提供母豬產(chǎn)后給飼，預(yù)防產(chǎn)后感染和小豬黃白痢病，取得了良好的效果，以霉素渣粉為對(duì)照，如下表

莪術(shù)粉渣禽畜飼料添加劑給養(yǎng)雞場(chǎng)提供成年雞與雛雞預(yù)防雞霍亂和雛雞白痢病，以病毒靈片作對(duì)照，列表


**所有實(shí)施例中生產(chǎn)商的完整地址參見(jiàn)Physicians′ DeskReference，51stEd.(1997)Medical Economics.
實(shí)施例6 激素替代療法 雌激素陰道給藥制劑

實(shí)施例7 激素替代療法 雌激素經(jīng)皮給藥制劑

實(shí)施例8 激素替代療法 不定期療法

實(shí)施例9 激素替代療法 雌激素制劑

實(shí)施例10 連續(xù)的聯(lián)合激素替代治療

實(shí)施例11 激素替代療法 只含孕激素的制劑

實(shí)施例12 激素替代療法 含雄性激素的制劑

實(shí)施例13 含葉酸的口服避孕藥制劑炔雌醇(35μg)炔諾酮(1.0mg)葉酸(400μg)乳糖，美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)預(yù)凝膠化淀粉，美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)硬脂酸鎂，美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
1.下述藥用組合物在制備用于治療或防治選自子宮頸發(fā)育不良和子宮頸癌的藥物方面的用途，該藥用組合物包括(a)一種防治接受體懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)接受體受口服避孕藥影響而有高于正常發(fā)病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述藥物包括400微克的葉酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有葉酸的藥用組合物，它包括一種口服避孕藥或者一種激素替代組合物。本發(fā)明也提供了使用該藥用組合物將葉酸給予接受體的方法。最后，本發(fā)明提供了一種本發(fā)明藥用組合物的給藥系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1644201SQ20041009522
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月17日
發(fā)明者M·E·卡夫里森, G·P·奧爾克利 小 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司, 美國(guó)政府衛(wèi)生與公眾服務(wù)部