專利名稱：含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含五環(huán)三萜類組合物的藥物制劑。
背景技術：
肝臟疾病發(fā)病率極高，是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病之一。對其治療主要有外科治療和化學治療兩大療法，其中以化學療法發(fā)展較為迅速。目前國內外用于肝病治療的藥物眾多，主要有以下幾類酯類、羧酸類、金屬配合物保肝藥等。但一般保肝類藥物常具有引起腹瀉，溶解性不好，半衰期較短等缺點，因此往往難以達到預期效果。
目前，在自然界中有一些分布廣泛，資源豐富的物質。如熊果酸，是眾多的治療肝病藥物中應用比較廣泛的藥物之一。它是一種五環(huán)三萜類化合物，在自然界中分布廣泛，資源豐富，具有抗腫瘤、抗肝損傷、抗菌消炎和抗病毒等多種藥理學活性，其藥用開發(fā)前景廣闊。
熊果酸在抗肝損傷方面，能明顯減低CCl4誘導的血清丙氨酸(ALT)和天冬氨酸(AST)的升高，同時也能逆轉過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活性，以及保持谷胱甘肽體內水平。但是，它的溶解性差，吸收較為困難，生物利用度較低，因而影響其臨床療效。
齊墩果酸；
齊墩果酸是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，具有保肝、抗炎、降血脂和降血糖等生理活性，是治療慢性肝炎和黃疸型肝炎的常用藥物。
齊墩果酸治療后的CCl4中毒大鼠血清中谷丙轉氨酶明顯下降，具有肝保護作用。目前應用于臨床上的制劑有齊墩果酸片等，但由于齊墩果酸的脂溶性極強，其藥物制劑的溶出度低，機體對齊墩果酸的吸收很有限，生物利用度較低，其療效不夠理想。
甘草酸為甘草中重要的有效成分之一，是一種五環(huán)三萜皂苷類化合物，由1分子甘草次酸和2分子葡萄糖醛酸組成。它具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增強免疫功能等作用。
近年來國內外應用甘草酸制劑治療慢性肝炎已取得良好的療效。其作用機制主要是由，于甘草酸在體內經β-葡萄糖醛酸酶作用，代謝掉2個分子的葡萄糖醛酸而成為甘草次酸，具有保護肝細胞膜的作用。日本學者研究表明，甘草酸的降酶作用在給藥6小時后即可出現，于12小時后使轉氨酶達到最低值，推測其作用機制是對肝細胞膜的直接保護作用。這一作用同時也經動物實驗和離體肝細胞培養(yǎng)等多種肝細胞損傷試驗得到確認。
另有文獻報道，應用于臨床的甘草酸類新品種甘草酸二銨，經隨機配對治療研究顯示，其降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰轉肽酶Y+IXZ效果顯著。靜脈給藥后，HCa以上的病人+IX效果顯著。靜脈給藥后，HCa以上的病人+IX可恢復正常。顯示甘草酸二銨藥物活性更強，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜和改善肝功能作用，對多種肝毒劑致肝臟損傷有防治作用。
另外，甘草酸可明顯減輕肝細胞脂肪變及壞死，減輕肝細胞間質炎癥反應，抑制肝細胞纖維增生以及促進死，減輕肝細胞間質炎癥反應，抑制肝細胞纖維增生以及促進肝細胞再生等，且該藥副作用少。


圖1為兩膠囊口服后的血漿藥物濃度經時曲線。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊。該軟膠囊能改善原藥物的溶解性能，改善其體內吸收，使口服生物利用度提高，進而提高其臨床療效。
本發(fā)明的技術方案概述如下一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，由下述方法制成將重量份數為1-10份的五環(huán)三萜類活性成分和重量份數為1-20份的磷脂，混勻，按常規(guī)方法制成軟膠囊。
在組方中，五環(huán)三萜類活性成分的份數為最好是2-5份，磷脂的份數最好是2-10份。
五環(huán)三萜類活性成分可以是熊果酸或齊墩果酸或甘草酸或甘草次酸或它們生理上可接受的鹽。
所述各種五環(huán)三萜類活性成分的鹽為鈉鹽或胺鹽。
所述磷脂為含重量百分比為20％～100％磷脂酰膽堿的豆磷脂或蛋黃卵磷脂。
組分中最好包括維生素、氨基酸。
所述維生素為維生素A、維生素B、維生素C、維生素E中至少一種。
所述氨基酸為甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸中至少一種。
本發(fā)明中的磷脂，它既是一種活性成分，又具有輔料的作用。臨床試驗表明磷脂能有效地改善受損肝臟主要的生化指標，加快肝組織功能和結構的復原，促進受損肝臟的全面康復，對肝臟疾病具有非常好的治療作用。另一方面，磷脂作為構成生物細胞膜的主要成分之一，與藥物作用后，可明顯的提高藥物的脂溶性，從而改善藥物的口服吸收，提高生物利用度。同時，磷脂能與具有刺激性和不良反應的基團作用或磷脂中的長碳鏈將這些基團包圍，可以使某些藥物的刺激性變小，不良反應降低。
本發(fā)明將藥物與磷脂的組合后，加入植物油制成軟膠囊，將進一步提高藥物的分散度、溶出度、溶出速度和生物利用度。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
本發(fā)明中所用的化合物或有市售，或可按照已知的方法及文獻中的描述來制備。
實施例1按常規(guī)方法，取齊墩果酸10g與蛋黃卵磷脂100g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例2按常規(guī)方法，取齊墩果酸55g與含重量百分比為20％磷脂酰膽堿的豆磷脂55g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例3按常規(guī)方法，取齊墩果酸鈉50g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的豆磷脂10g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于120g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素A2g、維生素B1g、半胱氨酸25g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例4按常規(guī)方法，取熊果酸20g與含重量百分比為80％磷脂酰膽堿的豆磷脂90g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素C2g、精氨酸20g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例5按常規(guī)方法，取熊果酸40g與含重量百分比為50％磷脂酰膽堿的蛋黃卵磷脂70g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E1g、蛋氨酸60g攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例6按常規(guī)方法，取甘草酸5g與含重量百分比為50％磷脂酰膽堿的蛋黃卵磷脂100g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素A0.1g、維生素B0.5g、維生素C0.3g、維生素E0.2g、蛋氨酸20g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例7按常規(guī)方法，取甘草次酸18g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的蛋黃卵磷脂90g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液再加入維生素A0.5g、維生素B0.6g、維生素C0.5g、維生素E0.3g、蛋氨酸15g、精氨酸10g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例8按常規(guī)方法，取熊果酸銨18g與含重量百分比為90％磷脂酰膽堿的豆磷脂90g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素C0.5g、維生素E0.2g、甘氨酸5g、蛋氨酸10g、精氨酸5g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例9按常規(guī)方法，取熊果酸鈉35g與含重量百分比為60％磷脂酰膽堿的豆磷脂70g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E0.5g、甘氨酸10g、蛋氨酸10g、精氨酸0.5g、半胱氨酸10g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例10
按常規(guī)方法，取甘草酸單胺鹽20g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的豆磷脂90g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E0.2g、精氨酸0.5g、半胱氨酸5g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例11按常規(guī)方法，取甘草酸鈉40g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的豆磷脂70g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E0.5g、精氨酸1g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例12按常規(guī)方法，取甘草酸鈉18g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的蛋黃卵磷脂90g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入精氨酸1g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸甲酯0.3g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例13按常規(guī)方法，取甘草次酸鈉100g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的豆磷脂10g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E0.5g、半胱氨酸0.2g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例14按常規(guī)方法，取甘草酸二胺鹽80g與含重量百分比為100％磷脂酰膽堿的豆磷脂32g溶于1000ml四氫呋喃中，磁力攪拌至溶液基本澄清，回收四氫呋喃，得干燥粉末；將粉末溶于90g熱植物油中，混勻制成藥液，再加入維生素E0.6g、半胱氨酸0.3g，攪拌，混勻，備用；取180g明膠，加入適量水使其溶脹，加入加熱的90g甘油及適量水中，加入羥基苯甲酸丙酯0.1g，加熱，攪拌使溶解，靜止去泡，濾去雜質，置壓丸機制丸，得1000丸。
實施例151.齊墩果酸定量方法HPLC測定色譜條件色譜柱phenomenexC 18，5μm(46mm×250mm)；流動相為甲醇∶水∶冰醋酸(95∶5∶02)；柱溫40℃；流速1.0ml/min；檢測波長210nm；進樣量20μl。
2.齊墩果酸體外溶出試驗取本發(fā)明實施例2制備的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊和齊墩果酸片，采用中國藥典規(guī)定的方法，以0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液做溶出介質，轉速100r/min，溫度37±05℃，分別在5、10、20、30、45、60min時，取溶液5ml，濾過，經0.45μm濾膜過濾，同時補加等量介質，精密吸取濾液20μl，注入液相色譜儀，按上述的色譜條件測定，計算出溶出介質中OLA含量，并推算溶出量百分比。

從上表可以看出本發(fā)明的軟膠囊溶出速率明顯高于齊墩果酸片。
實施例16甘草酸二銨1.HPLC分析條件色譜柱phenomenex C 18，5μm(46mm×250mm)；流動相為甲醇∶水∶冰醋酸(76∶20∶4)；流速1.2ml/min；檢測波長252nm；進樣量20μl。
2.體內試驗方法(1)藥液制備分別將實施例14的軟膠囊、甘草酸二銨膠囊內容物，以磷酸鹽緩沖液(PH6.8)配成含3.3％的甘草酸二銨溶液備用。
(2)動物體內生物利用度試驗取大鼠，實驗前禁食12h，劑量300mg/kgPO，然后用一定時間從頸動脈插管取血2.5ml，取血漿0.5ml，加乙腈5ml，微型混合器混合5min，離心10min，取上清液置50℃水浴上，蒸干，殘物溶于1ml甲醇中，離心5min，上清液用氮氣吹干，殘物溶于0.05ml流動相中，取20μl進樣，進行HPLC分析。
圖1為兩膠囊PO后的血漿藥物濃度經時曲線，可見在本發(fā)明的軟膠囊的血藥濃度明顯高于甘草酸二銨膠囊。

權利要求
1.一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是由下述方法制成將重量份數為1-10份的五環(huán)三萜類活性成分和重量份數為1-20份的磷脂，混勻，按常規(guī)方法制成軟膠囊。
2.根據權利要求1所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述五環(huán)三萜類活性成分的份數為2-5份，所述磷脂的份數2-10份。
3.根據權利要求1或2所述一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述五環(huán)三萜類活性成分為熊果酸或齊墩果酸或甘草酸或甘草次酸或它們生理上可接受的鹽。
4.根據權利要求3所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述各種五環(huán)三萜類活性成分的鹽為鈉鹽或胺鹽。
5.根據權利要求1或2所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述磷脂為含重量百分比為20％～100％磷脂酰膽堿的豆磷脂或蛋黃卵磷脂。
6.根據權利要求1或2所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是組分中包括維生素、氨基酸。
7.根據權利要求6所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述維生素為維生素A、維生素B、維生素C、維生素E中至少一種。
8.根據權利要求6所述的一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，其特征是所述氨基酸為甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸中至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含具有保肝活性的五環(huán)三萜類組合物的軟膠囊，由下述方法制成將重量份數為1－10份的五環(huán)三萜類活性成分和重量份數為1－20份的磷脂，混勻，按常規(guī)方法制成軟膠囊，本發(fā)明可明顯的提高藥物的脂溶性，從而改善藥物的口服吸收，提高生物利用度，同時，磷脂能與具有刺激性和不良反應的基團作用或磷脂中的長碳鏈將這些基團包圍，可以使某些藥物的刺激性變小，不良反應降低。
文檔編號A61K9/48GK1795865SQ200410094128
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權日2004年12月30日
發(fā)明者陳虹, 高穎, 白淑芳, 劉岱琳, 張靜澤, 雷志勇 申請人:中國人民武裝警察部隊醫(yī)學院