專利名稱：一種磁性靶向緩釋型卡托普利及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種磁性靶向緩釋型卡托普利及其制備方法。
背景技術：
在臨床治療疾病的過程中往往需要提高藥物的靶向性，以期最大限度地增強藥物的療效，同時使藥物的不良反應降至最低，因此靶向給藥系統(tǒng)(targeteddrug delivery system)已成為現(xiàn)代藥劑學的重要內(nèi)容。靶向給藥體系指藥物與載體結合或被載體包裹能將藥物直接定位于靶區(qū)，或給藥后藥物集結于靶區(qū)，使靶區(qū)藥物濃度高于正常組織的給藥體系。靶向給藥可減少用藥劑量，提高藥物療效，降低藥物的毒副作用，增強藥物對靶組織的特異性。靶向給藥常見的類型有①被動靶向制劑，如脂質體、毫微囊等；②主動靶向制劑。如前體藥物靶向制劑、含單克隆抗體的藥物載體；③物理化學靶向制劑。如磁性制劑、pH敏感的靶向制劑、栓塞靶向制劑、熱敏靶向制劑。在各種靶向制劑中，磁性微球制劑屬第四代靶向給藥系統(tǒng)。該劑型的特點是把藥物和適當?shù)拇判猿煞?如Fe3O4)配制在藥物穩(wěn)定系統(tǒng)中，在足夠強的外磁場作用下，漸漸地把載體定向于靶位、使其所含藥物得以定位釋放，集中在病變部位發(fā)揮作用從而達到高效、速效、低毒的新型制劑。由于其所包裹的納米磁粉具有超順磁性，它可通過外磁場的作用進行快速富集，而當外磁場撤消后，又可完成消磁，被重新分散，從而避免了因剛性微球聚集后阻塞微血管而導致的嚴重后果。
卡托普利(Cpl)是第一代血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，它作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而調節(jié)血壓、電解質及體液的平衡，近年來在治療高血壓、改善心功能和腎功能方面的作用日益被臨床認識和肯定，已成為治療高血壓及心力衰竭的一線藥物。該藥物的臨床表現(xiàn)為普通制劑溶出快，體內(nèi)消除半衰期短，且峰谷濃度差值較大。因此關于卡托普利靶向緩釋劑型的研究一直是熱點之一，然而關于磁靶向卡托普利緩釋劑的研究尚屬空白。
文獻(Yoichi Ikeda，Kenya Kimura，F(xiàn)umitoshi Hirayama，Hidetoshi Arima，Kaneto Uekama，Journal of Controlled Release 66(2000)271-280)以2-hyroxypropyl-β-cyclodextrin(β-CyD)及hydrophobic perbutanoyl-β-cyclodextrin(TB-β-CyD)作為基質材料制備卡托普利緩釋劑，但所得的緩釋劑中卡托普利的釋放速度較快。
文獻(Abubakr O.Nur，Jun S.Zhang，Int.J.Pharm.194(2000)139-146)對卡托普利控制釋放的進展進行了綜合論述，文中并未提及借助外加磁性物質來提高藥物治療效果；同時以酸溶性的無機材料水滑石為載體制備卡托普利緩釋劑也未見說明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是制備一種具有磁性靶向效果的緩釋型卡托普利。另一個目的是提供一種磁性靶向緩釋型卡托普利的制備方法。
本發(fā)明的磁性卡托普利緩釋劑型Cpl-LDHs/MP(其中MP為磁性顆粒)，其化學式為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Cpl-)a(Cpl2-)b(Bn-)c·mH2O/(MP)y其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種，較優(yōu)的是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任何一種，較優(yōu)的是Al3+；Cpl-、Cpl2-分別代表層間一價、二價卡托普利陰離子；Bn-為荷電量為n的無機陰離子，Bn-可以不存在或為CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一種；0.1＜X＜0.8；a、b、c分別為Cpl-、Cpl2-、Bn-的數(shù)量，且a+2×b+n×c＝X；m為結晶水數(shù)量，0.01＜m＜4；y為MP的數(shù)量，0.001＜y＜1；MP為磁性物質MgFe2O4、NiFe2O4、CoFe2O4、ZnFe2O4、MnFe2O4及Fe3O4中的任何一種，優(yōu)選MgFe2O4、NiFe2O4及Fe3O4。
該磁性緩釋劑的化學結構為殼核型，即在磁性納米顆粒外包覆層狀材料Cpl-LDHs，其比飽和磁化強度為1.0-6.0emu/g，粒度分布在20-200nm。
該磁性緩釋劑中卡托普利質量百分含量為10-50％，較佳的為20-40％；緩釋持效期可達到0.4h-13h，較優(yōu)的可達到0.5h-4h。
本發(fā)明磁性卡托普利緩釋劑具體制備過程如下步驟1將可溶性二價金屬鹽M2+Y1和可溶性三價金屬鹽M3+Y2按M2+/M3+＝1-8∶1的摩爾比用脫二氧化碳去離子水配成混合鹽溶液A，其中[M2+]為0.01～1mol/l；另將NaOH與卡托普利原藥按2-9∶1的摩爾比用脫二氧化碳去離子水配成堿溶液B，其中[卡托普利]/[M2+]＝1-4/1；再將磁性物質MP按M2+/MP＝1-10∶1的質量比投入到溶液B中，劇烈攪拌使其均勻分散；其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種，較優(yōu)的是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任何一種，較優(yōu)的是Al3+；[M2+]/[M3+]較優(yōu)摩爾比為1-4∶1；Y1、Y2代表可溶性M2+、M3+鹽的陰離子NO3-、Cl-、Br-、I-、H2PO4-、CO32-中的任意一種，Y1、Y2可以相同也可以不同，較佳的為NO3、Cl、CO32-；MP為MgFe2O4、NiFe2O4、CoFe2O4、ZnFe2O4、MnFe2O4及Fe3O4中的任何一種，優(yōu)選MgFe2O4、NiFe2O4及Fe3O4；步驟2將溶液B置于帶攪拌的反應容器中，在滴定速率為0.001-1ml/s條件下將混合鹽溶液A緩慢加入，至反應體系的pH為6-10停止，轉入晶化釜中；步驟3在N2保護下的，使晶化釜內(nèi)反應漿液在25-70℃溫度下晶化12-64h，再經(jīng)抽濾、用脫二氧化碳去離子水洗至中性，在15-70℃干燥25-60h，得到Cpl-LDHs/MP。
將得到的Cpl-LDHs/MP進行X射線粉末衍射和IR表征，結果顯示Cpl已插入層間，并通過氫鍵與層板發(fā)生作用并具有水滑石類材料的晶體結構；通過XPS表征證實Cpl-LDHs同MP兩相之間以晶格氧形式連接；振動樣品磁強計顯示出Cpl-LDHs/MP具有明顯的磁性。
靶向性能表征將產(chǎn)物Cpl-LDHs/MP均勻分散到乙醇溶液中，取一滴懸濁液置于玻璃片上，在液滴的一側放置磁鐵，立即可以在顯微鏡下觀察到固體不溶顆粒迅速地向磁鐵方向移動，并在靠近磁鐵的一側聚集。幾分鐘后，幾乎全部固體顆粒都聚集在磁鐵的一側，說明固體顆粒具有良好的磁性。若將含固體顆粒的液滴與磁鐵的距離加大，由于固體顆粒所受的磁力減小，運動速度明顯減慢，但仍可見固體顆粒沿磁力線方向呈串珠狀排列。這是由于在磁場的作用下，固體顆粒自身被磁化而成為小磁鐵，因相互吸引前后連接而形成串珠狀聚集。
Cpl-LDHs釋放實驗取兩份0.5g的Cpl-LDHs/MP，分別置于兩個盛有pH緩沖溶液(4.6和7.4)的錐形瓶中，然后將錐形瓶放入水浴恒溫振蕩器中連續(xù)振蕩，按一定時間間隔取少量懸浮液，所取懸浮液經(jīng)離心分離后，根據(jù)中國藥典，用分光光度法測量其中卡托普利的濃度。由圖3看出Cpl-LDHs/MP的緩釋效果受pH影響顯著，且在不同pH值環(huán)境中均具有一定的緩釋能力。
本發(fā)明的優(yōu)點是使藥物承載磁性，在外磁性的引導下可靶向藥物至病灶部位，減少用藥劑量，提高藥物療效，降低藥物的毒副作用，增強藥物對靶組織的特異性。由于水滑石類層狀材料能同腸道內(nèi)磷酸根陰離子發(fā)生離子交換作用，進而釋放出層間Cpl達到控制釋放的效果，因此可作為緩釋骨架材料。


圖1為實施例1條件下Cpl-LDHs/MP的X射線粉末衍射圖。
圖2為實施例1條件下Cpl-LDHs/MP的IR譜圖。
圖3為實施例1條件下Cpl-LDHs/MP在磷酸根緩沖溶液(pH4.6和pH7.4)中卡托普利的釋放曲線。
圖4為實施例1條件下Cpl-LDHs/MP的電鏡照片。
具體實施例方式實施例11.將3.0795g的Mg(NO3)2·6H2O和2.2507g的Al(NO3)3·9H2O用50ml水配成Mg/Al摩爾比等于2的混合鹽溶液A；另將1.5g的NaOH與2.6097g的卡托普利原藥用150ml水配成混合堿溶液B，再將0.0576g的MgFe2O4投入到其中；2.在N2保護下將混合鹽溶液A緩慢滴入到劇烈攪拌的混合堿溶液B中，當pH值為1O左右時停止加入；3.所得漿液于25℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到磁性卡托普利緩釋劑。過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
圖1為Cpl-LDHs/MgFe2O4的X射線粉末衍射表征結果，具有水滑石類材料的晶體結構。
圖2為Cpl-LDHs/MgFe2O4的IR表征結果，證實Cpl已插入層間，并通過氫鍵與層板發(fā)生作用，并能觀察到MgFe2O4的特征吸收峰。
圖3為Cpl-LDHs/MgFe2O4在磷酸根緩沖溶液(pH4.6和pH7.4)中卡托普利的釋放曲線。
采用TG/DTA、ICP及元素分析方法對產(chǎn)品進行分析、表征，確定其經(jīng)驗化學式為[Mg0.636Al0.364(OH)2](C9H14NO3S2-)0.0618(CO32-)0.1202·0.7H2O/(MgFe2O4)0.0186，卡托普利含量為19.65％，比飽和磁化強度為1.04emu/g。
實施例2將實施例1步驟1中MgFe2O4用NiFe2O4替代，其它部分同實施例1。
將得到的樣品采用與實施例1相同的方法進行分析，其經(jīng)驗化學式為[Mg0.632Al0.368(OH)2](C9H14NO3S2-)0.0736(CO32-)0.1104·0.6H2O/(NiFe2O4)0.0152，卡托普利含量為20.40％，比飽和磁化強度為1.30emu/g。
實施例3將實施例1步驟1中MgFe2O4用Fe3O4替代，其它部分同實施例1。
將得到的樣品采用與實施例1相同的方法進行分析，其經(jīng)驗化學式為[Mg0.642Al0.358(OH)2](C9H14NO3S2-)0.0667(CO32-)0.1123·0.8H2O/(Fe3O4)0.0194，卡托普利含量為21.72％，比飽和磁化強度為3.64emu/g。
實施例41.將4.2241g的Zn(NO3)2·6H2O和1.3317g的Al(NO3)3·9H2O用30ml水配成Zn/Al摩爾比等于4的混合鹽溶液A，另將1.988g的NaOH和3.0854g的卡托普利原藥用30ml水配成混合堿溶液B；2.在N2保護下將混合鹽溶液A及混合堿溶液B同時滴加到含有100ml去離子水及0.073g的MgFe2O4中，強力攪拌，使反應體系的pH值維持在9左右。
3.漿液于25℃晶化48h，抽濾、洗滌，室溫真空干燥72h，得到磁性卡托普利緩釋劑。
過程中所用水均為脫二氧化碳去離子水。
將得到的樣品采用與實施例1相同的方法進行分析，得到其經(jīng)驗化學式為[Zn0.608Al0.392(OH)2](C9H13NO3S2-)0.196·0.9H2O/(MgFe2O4)0.0165，卡托普利含量為28.61％，比飽和磁化強度為1.23emu/g。
實施例5將實施例4步驟1中MgFe2O4用NiFe2O4替代，其它部分同實施例4。
將得到的樣品采用與實施例1相同的方法進行分析，其經(jīng)驗化學式為[Zn0.606Al0.394(OH)2](C9H13NO3S2-)0.303·0.7H2O/(NiFe2O4)0.0174，卡托普利含量為28.60％，比飽和磁化強度為1.42emu/g。
實施例6將實施例4步驟1中MgFe2O4用Fe3O4替代，其它部分同實施例4。
將得到的樣品采用與實施例1相同的方法進行分析，其經(jīng)驗化學式為[Zn0.618Al0.382(OH)2](C9H13NO3S2-)0196·0.9H2O/(Fe3O4)0.0194，其中的卡托普利含量為30.23％，比飽和磁化強度為4.68emu/g。
權利要求
1.一種磁性靶向緩釋型卡托普利，其化學式為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Cpl-)a(Cpl2-)b(Bn-)c·mH2O/(MP)y其中M2+是二價金屬離子Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種；M3+是三價金屬離子Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任何一種；Cpl-、Cpl2-分別代表層間一價、二價卡托普利陰離子；Bn-為荷電量為n的無機陰離子，Bn-可以不存在或為CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一種；0.1＜X＜0.8；a、b、c分別為Cpl-、Cpl2-、Bn-的數(shù)量，且a+2×b+n×c＝X；m為結晶水數(shù)量，0.01＜m＜4；MP代表磁性物質MgFe2O4、NiFe2O4、CoFe2O4、ZnFe2O4、MnFe2O4或Fe3O4中的任何一種；y為MP的數(shù)量，0.001＜y＜1；該磁性緩釋劑的比飽和磁化強度為1.0-6.0emu/g，粒度分布在20-200nm，磁性緩釋劑中卡托普利質量百分含量為10-50％；緩釋持效期是0.4-13h。
2.根據(jù)權利要求1所述的磁性靶向緩釋型卡托普利，其特征在于M2+是Zn2+或Mg2+，M3+是Al3+；MP是MgFe2O4、NiFe2O4或Fe3O4；磁性緩釋劑中卡托普利質量百分含量為20-40％，緩釋持效期是0.5h-4h。
3.一種磁性靶向緩釋型卡托普利的制備方法，制備步驟如下步驟1將可溶性二價金屬鹽M2+Y1和可溶性三價金屬鹽M3+Y2按M2+/M3+＝1-8∶1的摩爾比用脫二氧化碳去離子水配成混合鹽溶液A，其中[M2+]為0.01～1mol/l；另將NaOH與卡托普利原藥按2-9∶1的摩爾比用脫二氧化碳去離子水配成堿溶液B，其中[卡托普利]/[M2+]＝1-4/1；再將磁性物質MP按M2+/MP＝1-10∶1的質量比投入到溶液B中，劇烈攪拌使其均勻分散；步驟2將上述堿溶液B置于帶攪拌的反應容器中，在滴定速率為0.001-1ml/s條件下將混合鹽溶液A緩慢加入，至反應體系的pH為6-10時停止，轉入晶化釜中；步驟3在N2保護下的，使晶化釜內(nèi)反應漿液在25-70℃溫度下晶化12-64h，再經(jīng)抽濾、用脫二氧化碳去離子水洗至中性，在15-70℃干燥25-60h，得到Cpl-LDHs/MP。步驟1中M2+代表二價金屬離子Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一種；M3+代表三價金屬離子Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任何一種；Y1、Y2代表可溶性M2+、M3+鹽的陰離子NO3-、Cl-、Br-、I-、H2PO4-、CO32-中的任意一種，Y1、Y2可以相同也可以不同；MP代表磁性物質MgFe2O4、NiFe2O4、CoFe2O4、ZnFe2O4、MnFe2O4或Fe3O4中的任何一種。
4.根據(jù)權利要求3所述的磁性靶向緩釋型卡托普利的制備方法，其特征在于步驟1中M2+是Zn2+或Mg2+，M3+是Al3+，Y1、Y2為NO3、Cl或CO32；MP是MgFe2O4、NiFe2O4或Fe3O4；[M2+]/[M3+]摩爾比為1-4∶1；步驟2中至反應體系的pH為8-10時停止反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磁性靶向緩釋型卡托普利及其制備方法。本發(fā)明以尖晶石型鐵氧體及四氧化三鐵為磁性物種，陰離子層狀材料LDHs為主體，卡托普利為插層客體，通過自組裝實現(xiàn)了Cpl－LDHs/MP的結構設計。該磁性卡托普利緩釋劑為殼核型結構，即在磁性納米顆粒外包覆層狀材料Cpl－LDHs，比飽和磁化強度為1.0－6.0emu/g，其顆粒粒度分布在20－200nm。該磁性緩釋劑中卡托普利質量百分含量為10－50％；緩釋持效期可達到0.4h－13h。
文檔編號A61P9/12GK1775209SQ20041009081
公開日2006年5月24日 申請日期2004年11月15日 優(yōu)先權日2004年11月15日
發(fā)明者段雪, 張慧, 孫輝 申請人:北京化工大學