專利名稱：丹參川芎嗪凍干粉針劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種注射用藥物及制備方法，特別是治療心腦血管疾病的凍干粉針劑及制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
丹參是一種在臨床上廣泛使用的活血化瘀的藥物，它具有增加冠狀動脈血流量、降血脂、抑制血栓形成或抗血栓、改善微循環(huán)的作用。川芎嗪是一種典型的鈣離子通道阻斷劑，具有抑制自由基的產生、提高內源性SOD活性、清除氧自由基、改善血液流變學、抑制血小板聚集、抑制纖維化等藥理特點，并有擴張血管、增加冠脈血流量、改善微循環(huán)及增加腦血流量的作用。丹參、川芎嗪均為活血化瘀藥，在臨床上聯(lián)合應用具有協(xié)同效果，用于治療缺血性腦病、冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病，獲得滿意療效。目前已有丹參川芎嗪注射液、丹參川芎嗪葡萄糖注射液，作為抗血小板聚集、冠狀動脈擴張藥，廣泛用于臨床。從臨床應用情況看，注射劑在治療中療效明顯好于口服制劑。但由于液體穩(wěn)定性差，易隨時間的延長分解產生雜質，從而影響藥品質量及治療效果，給藥品生產企業(yè)、醫(yī)療單位，在生產、貯存、使用等諸多環(huán)節(jié)上造成一定的隱患。此外，液體注射劑的運輸、保管、攜帶都不方便。鑒于上述問題，亟待開發(fā)出更先進的劑型。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的缺陷而提供一種質量穩(wěn)定、有效期較長，方便運輸、攜帶、保管的丹參川芎嗪凍干粉針劑及制備方法。
本發(fā)明所稱問題是由以下技術方案解決的一種丹參川芎嗪凍干粉針劑，其特別之處是由主藥丹參經提取得到的丹參提取液、及鹽酸川芎嗪和適當?shù)奶畛鋭┙M成，各組份按重量單位計為丹參生藥材∶鹽酸川芎嗪∶填充劑為400-1100∶50-150∶0-200，將上述組份中的丹參制成提取液，再將鹽酸川芎嗪和填充劑用水溶解，混配后經冷凍干燥而成粉末狀針劑。
上述丹參川芎嗪凍干粉針劑，所述各組份按重量單位計，其優(yōu)選比為丹參生藥材∶鹽酸川芎嗪∶填充劑為500-1000∶90-110∶50-150。
上述丹參川芎嗪凍干粉針劑，所述填充劑為山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸鈉、檸檬酸鈉的一種或任兩種或兩種以上的組合。
上述丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，它按如下工序進行a.提取丹參液取上述配比量丹參生藥材，加水煎煮2～3次，合并煎煮液，濃縮至濃縮比為1∶2，進行一次醇沉，所述一次醇沉是將濃縮液用20％的石灰乳調節(jié)pH值至12，濾取沉淀物，濾液加95％的乙醇至含醇量達60％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成每1ml相當于4g藥材的澄明液體，用0.1M的鹽酸溶液調節(jié)pH值為3.5-5.5；b.配置藥液取上述制得的丹參提取液，加入約3000ml注射用水，進行過濾；取上述配比量鹽酸川芎嗪加入約1000ml注射用水中，使其完全溶解，加熱至58～63℃，加0.05％的針用活性炭，加熱約15分鐘，放冷后過濾脫炭；合并丹參提取物和鹽酸川芎嗪濾液，加注射用水至5000ml，分別用0.45μm和0.22μm的微孔濾膜過濾除菌；c.真空冷凍干燥例行抽樣測定丹參素及鹽酸川芎嗪的含量后，分裝于10ml的管制凍干玻璃瓶中，每瓶5ml，將分裝樣品放入凍干機中，先將樣品預凍至-45℃，保溫3-4小時，緩慢升溫至-20℃需18-24小時，緩慢升溫至0℃需18-24小時，至25℃需10-14小時，在25℃保溫3小時，至真空度無明顯變化，即可出樣品；d.包裝。
為進一步提高純度，上述丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，在所述提取丹參液工序中，進行二次醇沉，將一次醇沉濾液回收乙醇至濃縮比為1∶2，濃縮液再加95％的乙醇至含醇量達70％，冷藏24小時使之完全沉淀，濾過，濾液回收乙醇。
上述丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，在所述提取丹參液工序中丹參藥材加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小時，第2、3次煎煮1.0小時。
上述丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，在提取丹參液工序中，將pH值調至12時所濾取的沉淀物加2倍量乙醇混懸，用50％硫酸調pH值至3.0，攪拌，過濾，所得濾液進行醇沉處理。
本發(fā)明針劑療效可靠、質量穩(wěn)定、應用方便，與現(xiàn)有注射液相比具有如下特點1.丹參采用本發(fā)明的工藝提取，可較好的去除一般中藥中常見的蛋白質、鞣質、樹脂等物質，減少過敏反應，最大限度地保留了有效成分，使產品療效提高，副反應減少；2.本發(fā)明產品采用冷凍干燥工藝，產品含水量低，與注射劑相比可以延緩分解反應發(fā)生的速度，質量穩(wěn)定，有效期長；3.本發(fā)明產品經冷凍干燥制成，凍干時易于成形，且成形性良好，不出現(xiàn)粘瓶、噴瓶現(xiàn)象。成品為蜂窩狀無定型粉末，質地疏松，粉末具多孔結構，因而易溶于水，加水后可迅速溶解，恢復藥液原有特性。
具體實施例方式
本發(fā)明凍干粉針劑，由丹參、鹽酸川芎嗪和填充劑組成。其主料為丹參和鹽酸川芎嗪，二者協(xié)同，具有增加冠狀動脈血流量、降血脂、抑制血栓形成或抗血栓、改善微循環(huán)的作用。臨床上用于治療缺血性腦病、冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病，具有很好的療效。其輔料即填充劑為山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸鈉或檸檬酸鈉的一種或任意兩種以上的組合，亦可以選用其它可供注射用的填充劑，起到賦形、增溶等作用。
本發(fā)明產品為粉末狀，干粉質地疏松，加水后可迅速溶解恢復藥液原有特性。因采用冷凍干燥工藝，故產品含水量較常規(guī)制劑低，較注射液擁有更長的有效期，質量更穩(wěn)定，副作用更少，且方便貯存、運輸、保管。
本發(fā)明的制備方法，對丹參的提取工序，包括選料、煎煮、醇沉等環(huán)節(jié)經反復對比試驗，反復篩選，找出最佳條件，逐一制定了嚴格的操作工藝，使丹參提取液中的丹參素含量高，雜質少，從而有效提高產品質量。
其一，丹參產地的選擇取不同產地的丹參藥材各100g，精密稱定，置于圓底燒瓶中，分別加入12倍蒸餾水，回流提取2小時，趁熱過濾，取續(xù)濾液100ml，用10％鹽酸調節(jié)pH值至2.0，再用乙酸乙酯100ml萃取1次。萃取液濃縮至干，殘渣用100ml甲醇溶解，作為供試品溶液，用微孔濾膜過濾，取1ul注入液相色譜儀。記錄色譜圖，比較丹參素的峰面積得出如下結果產地河北 山東 陜西 四川丹參素峰面積6488291037013771169689145可見，山東產丹參藥材所含丹參素含量較高，且其他組分的含量也較高。
其二，丹參提取工藝加水量、提取時間的篩選稱取丹參100g，分別根據(jù)不同的試驗條件進行試驗，經測定丹參素吸收度值結果如下加水量提取時間(倍數(shù))0.5小時1.0小時1.5小時2.0小時8 0.345 0.530 0.567 0.470100.430 0.534 0.632 0.506120.488 0.598 0.654 0.538150.447 0.544 0.606 0.520可看出采用12倍水量、煎煮1.5小時，丹參素的含量高于其他條件的含量。
其三，醇沉除雜工藝的篩選現(xiàn)有技術中，丹參除雜質方法主要應用醇沉法，即合并丹參水提取液，濃縮至濃縮比為1∶2的濃縮液。加95％乙醇進行沉淀。在此過程中，丹參素的損失較大。本發(fā)明采用不同的方法進行除雜，與常規(guī)方法對比如下A(常規(guī)方法)濃縮液直接加95％的乙醇至含醇量達60％，冷藏24小時使之完全沉淀，濾過，濾液回收乙醇至濃縮比為1∶2。
B(本發(fā)明方法)濃縮液用20％的石灰乳(氧化鈣)調pH至12，濾取沉淀物，沉淀物加2倍量乙醇混懸，用50％硫酸調節(jié)pH值至3.0，攪拌，過濾，濾液加95％的乙醇至含醇量達60％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至濃縮比為1∶2。測定醇沉前后丹參素的總量。結果如下醇沉前后 A法B法丹參素總量 65.7838.35 56.47回收率(％) 58.31 85.85澄清度 明顯渾濁 渾濁 較澄清可見采用B法，丹參素的回收率明顯提高，液體較澄清，除雜效果好。推測這是因為丹參素鹽比丹參素穩(wěn)定，加人堿后生成丹參素的鹽沉淀析出，既除去雜質，提高了丹參素的純度，又使丹參素不易破壞，提高了丹參素的回收率。此外，為了進一步除去雜質，可進行第二次醇沉，含醇量達70％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇。
本發(fā)明產品參照(中國藥典2000年版二部附錄XIX C)藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，分別進行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，其穩(wěn)定性通過試驗得到了證實，參看附表1～4。
表1影響因素試驗結果時間含量(mg/支)試驗條件性狀 PH澄明度(天)丹參素 鹽酸川芎嗪0淡黃色疏松塊狀物2.7澄明2.01 100.2高溫 5淡黃色疏松塊狀物2.7澄明2.01 100.3(60℃) 10 棕黃色略熔化的小球 2.9澄明2.02 100.7高濕5淡黃色疏松塊狀物2.8澄明2.00 100.1(RH92.5％10 淡黃色疏松塊狀物2.8澄明2.02 101.325℃)強光照射 5淡黃色疏松塊狀物2.7澄明2.00 100.1(4800Lx) 10 淡黃色疏松塊狀物2.8澄明1.98 100.2
表2 加速試驗結果時間含量(mg/支)批號 性狀 pH 澄明度(月) 丹參素 鹽酸川芎嗪0淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.01 100.21淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.00 100.50307012淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定2.01 99.93淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定1.99 101.26淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.02 100.60淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定1.99 99.81淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定2.02 100.70307022淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定1.99 101.23淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定2.01 100.46淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定1.99 101.90淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.00 100.11淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.02 101.80307032淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定1.99 100.23淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定1.98 99.56淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.01 100.6表3 長期試驗結果時間含量(mg/支)批號 性狀 PH 澄明度(月) 丹參素 鹽酸川芎嗪0淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.01 100.21淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定2.00 100.73淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.02 100.50307016淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定1.98 101.29淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.02 99.712 淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.01 100.318 淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定1.98 99.824 淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定1.98 99.9
0淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定2.0199.81淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定2.02100.73淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定1.9899.60307026淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.02101.29淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定1.99100.912 淡棕黃色疏松塊狀物2.9符合規(guī)定2.00100.518 淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.0099.524 淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定1.9899.80淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定2.00100.11淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定2.02101.83淡棕黃色疏松塊狀物2.8符合規(guī)定1.9899.80307036淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定1.99101.29淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.0199.512 淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定2.01100.818 淡棕黃色疏松塊狀物2.6符合規(guī)定1.99100.224 淡棕黃色疏松塊狀物2.7符合規(guī)定2.0099.9表4 注射用丹參川芎嗪長期24個月試驗結果批號 030701 030702 030703性狀 淡黃色疏松塊狀 淡黃色疏松塊狀 淡黃色疏松塊狀物物 物pH值 2.7 2.6 2.7丹參有關物質 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定有關物質 0.290.300.30澄明度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無菌 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定熱原 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定指紋圖譜 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量 丹參素 1.981.982.00(mg/支) 鹽酸川芎嗪 99.999.899.9
下面提供幾個實施例實施例1.丹參(生藥)1000g，鹽酸川芎嗪110g，山梨醇100g實施例2.丹參(生藥)500g，鹽酸川芎嗪90g，山梨醇50g，檸檬酸鈉50g實施例3.丹參(生藥)800g，鹽酸川芎嗪100g，甘露醇150g，實施例4.丹參(生藥)400g，鹽酸川芎嗪50g，葡萄糖100g，實施例5.丹參(生藥)1100g，鹽酸川芎嗪150g，山梨醇100g，乳糖酸鈉100g制備工藝如下一.提取丹參液取處方量丹參藥材，加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小時，第2、3次煎煮1.0小時。合并煎煮液，濃縮至濃縮比為1∶2，濃縮液用20％的石灰乳(氧化鈣)調節(jié)pH值至12，濾取沉淀物，沉淀物加2倍量乙醇混懸，用50％硫酸調pH值至3.0，攪拌，過濾，濾液加95％的乙醇至含醇量達60％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至濃縮比為1∶2，濃縮液再加95％的乙醇至含醇量達70％，冷藏24小時使之完全沉淀，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成每1ml相當于4g藥材的澄明液體，用0.1M的鹽酸溶液調節(jié)pH值3.5-5.5，作為備用液備用。
二.藥液配置取上述制得的丹參提取液，加入約3000ml注射用水，進行超濾柱過濾；取鹽酸川芎嗪加入約1000ml注射用水中，使完全溶解，加熱至58～63℃，加0.05％的針用活性炭，加熱約15分鐘，放冷后過濾脫炭；合并丹參提取物和鹽酸川芎嗪濾液，加注射用水至5000ml，分別用0.45μm和0.22μm的微孔濾膜過濾除菌。
三.冷凍干燥測定丹參素及鹽酸川芎嗪的含量，合格后分裝于10ml的管制凍干玻璃瓶中，每瓶5ml，共1000瓶。將分裝樣品放入凍干機中，先將樣品預凍至-45℃，保溫3-4小時，緩慢升溫至-20℃需18-24小時，緩慢升溫至0℃需18-24小時，至25℃需10-14小時，在25℃保溫3小時，至真空度無明顯變化，即可出樣品。
四.包裝冷凍干燥完畢后加丁基膠塞，出箱，壓鋁蓋密封即得成品。
成品制劑應用于臨床靜脈點滴。臨用前先用適量注射用水、0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液充分溶解，再用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液250--500ml稀釋。一次1--2支，一日一次，或遵醫(yī)囑。
權利要求
1.一種丹參川芎嗪凍干粉針劑，其特征在于，它由主藥丹參經提取得到的丹參提取液、及鹽酸川芎嗪和適當?shù)奶畛鋭┙M成，各組份按重量單位計為丹參生藥材∶鹽酸川芎嗪∶填充劑為400-1100∶50-150∶0-200，將上述組份中的丹參制成提取液、再將鹽酸川芎嗪和填充劑用水溶解，混配后經冷凍干燥而成粉末狀針劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑，其特征在于所述各組份按重量單位計，其優(yōu)選比為丹參生藥材∶鹽酸川芎嗪∶填充劑為500-1000∶90-110∶50-150。
3.根據(jù)權利要求2所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑，其特征在于所述填充劑為山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖酸鈉、檸檬酸鈉的一種或任兩種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，其特征在于它按如下工序進行a.提取丹參液取上述配比量丹參生藥材，加水煎煮2～3次，合并煎煮液，濃縮至濃縮比為1∶2，進行一次醇沉，所述一次醇沉是將濃縮液用20％的石灰乳調節(jié)pH值至12，濾取沉淀物，濾液加95％的乙醇至含醇量達60％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成每1ml相當于4g藥材的澄明液體，用0.1M的鹽酸溶液調節(jié)pH值為3.5-5.5；b.配置藥液取上述制得的丹參提取液，加入約3000ml注射用水，進行過濾；取上述配比量鹽酸川芎嗪，加入約1000ml注射用水中，使其完全溶解，加熱至58～63℃，加0.05％的針用活性炭，加熱約15分鐘，放冷后過濾脫炭；合并丹參提取物和鹽酸川芎嗪濾液，加注射用水至5000ml，分別用0.45μm和0.22μm的微孔濾膜過濾除菌；c.真空冷凍干燥例行測定丹參素及鹽酸川芎嗪的含量后，分裝于10ml的管制凍干玻璃瓶中，每瓶5ml，將分裝樣品放入凍干機中，先將樣品預凍至-45℃，保溫3-4小時，緩慢升溫至-20℃需18-24小時，緩慢升溫至0℃需18-24小時，至25℃需10-14小時，在25℃保溫3小時，至真空度無明顯變化，即可出樣品；d.包裝。
5.根據(jù)權利要求4所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述提取丹參液工序中，進行二次醇沉，將一次醇沉濾液回收乙醇至濃縮比為1∶2，濃縮液再加95％的乙醇至含醇量達70％，冷藏24小時使之完全沉淀，濾過，濾液回收乙醇。
6.根據(jù)權利要求4所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述提取丹參液工序中丹參藥材加水煎煮3次，每次加12倍水量，第1次煎煮1.5小時，第2、3次煎煮1.0小時。
7.根據(jù)權利要求4所述的丹參川芎嗪凍干粉針劑的制備方法，其特征在于在提取丹參液工序中，將pH值調至12時所濾取的沉淀物加2倍量乙醇混懸，用50％硫酸調pH值至3.0，攪拌，過濾，所得濾液進行醇沉處理。
全文摘要
一種丹參川芎嗪凍干粉針劑及制備方法，屬醫(yī)藥技術領域，用于解決針劑質量穩(wěn)定、方便運輸、攜帶、保管的問題。其技術方案是所述針劑為粉末狀，由丹參提取液、鹽酸川芎嗪和適當填充劑組成，各組份按重量單位計為丹參生藥材鹽酸川芎嗪填充劑為400－1100∶50－150∶0－200。所述制備工藝包括提取丹參液、配置藥液、冷凍干燥、包裝等工序。本發(fā)明針劑療效可靠、質量穩(wěn)定、應用方便、有效期長。成品為蜂窩狀無定型粉末，質地疏松，粉末具多孔結構，因而易溶于水，加水后可迅速溶解，恢復藥液原有特性。本發(fā)明制備方法可以較好地去除雜質，減少過敏反應，最大限度地保留了有效成分，使產品療效提高、副反應減少。
文檔編號A61P7/02GK1634403SQ20041008610
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月27日 優(yōu)先權日2004年10月27日
發(fā)明者魏淑輝, 高志峰, 郭衛(wèi)芹, 韓衛(wèi)占, 孫鵬, 智彩輝 申請人:石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司