專利名稱：1－(4－羥苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲磺酸鹽三水合物 ...的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?1117171.5、申請日為2001年4月27日、發(fā)明名稱為“1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物的制備方法”的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種由其D-(-)-酒石酸鹽制備式(I)的化合物(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物的方法 式(I)化合物(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇表現(xiàn)出作為NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)受體拮抗劑的有效活性，并且適用于治療癲癇、焦慮、腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、創(chuàng)傷性腦損傷、疼痛、AIDS相關(guān)性癡呆、低血糖、偏頭痛、肌萎縮性側(cè)索硬化、藥物和酒精成癮、藥物和酒精戒斷綜合征、精神病癥、尿失禁和變性CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))紊亂如中風(fēng)、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物形式作為活性治療劑，是因為其特性優(yōu)于無水甲磺酸鹽。甲磺酸鹽三水合物具有比無水甲磺酸鹽更加穩(wěn)定的晶形，因此，實質(zhì)上保存期較長。另外該三水合物在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中不易被破壞，這歸因于該結(jié)晶中包合有水。美國專利號6008233公開了(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物、無水甲磺酸鹽和游離堿，以及它們的制備方法。
而且，游離堿、無機甲磺酸鹽及其制備方法還全面公開在美國專利號US5185343中，該專利在1993年2月9日授權(quán)。其在治療某些上述疾病中的應(yīng)用特別公開在美國專利號US5272160中，該專利于1993年12月21日授權(quán)；和國際專利申請PCT/IB 95/00380中，該申請指定美國，提交于1995年5月18日并且公開為WO 96/06081。其與能夠提高且由此復(fù)原由丘腦的腹側(cè)神經(jīng)核進入皮層的興奮性反饋的平衡來治療帕金森氏病的化合物的聯(lián)合應(yīng)用公開在國際專利申請PCT/IB 95/00398中，該申請指定美國，提交于1995年5月26日并且公開為WO 96/37226。上述美國專利和專利申請在此全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物的制備方法 該方法包括步驟(i)將(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽溶解在甲磺酸水溶液中；和(ii)由該溶液中分離出甲磺酸鹽三水合物。
在上述方法中，甲磺酸與(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸鹽的摩爾比例優(yōu)選為1.3至1.0。更優(yōu)選甲磺酸與(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽的摩爾比例為1.10至1.05；首選在1.10至1.08之間。
在本發(fā)明的方法中，步驟(i)的甲磺酸水溶液適宜采用無熱原水制成。
本發(fā)明還涉及制備(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物的任何上述方法，其中進一步包括步驟(i)將含有式(I)和(II)的化合物的外消旋混合物 在D-(-)-酒石酸的存在下溶解在含水甲醇中；和(ii)由溶液中分離出(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)酒石酸鹽。在這種方法中，含水甲醇適宜具有5-20％的含水量。更優(yōu)選的實施方案是其中含水甲醇具有7-10％的含水量。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的(D)-(-)-酒石酸鹽的對映體拆分和分離的處理步驟。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽 其中(1S，2S)-對映異構(gòu)體與(1R，2R)-對映體的比例大于97％。更優(yōu)選(1S，2S)-對映異構(gòu)體與(1R，2R)-對映體的比例大于98％。
發(fā)明詳述(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物為白色結(jié)晶固體，其具有單一晶形和在水中良好的溶解度(在pH 3和7的緩沖水溶液中溶解度分別為25和15mg/ml)。已知當(dāng)無水甲磺酸鹽在相對濕度為81％的環(huán)境中時，可平衡生成甲磺酸鹽三水合物。甲磺酸鹽三水合物的早期制備方法，如美國專利號US6003233所述，需要采用游離堿作為起始原料，這就在式(I)的游離堿化合物在對映體拆分后分離和干燥的總合成中要求另加該步驟。
然而，本發(fā)明能夠無需經(jīng)過游離堿就可直接由(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽制備甲磺酸鹽三水合物。上述方法中所用的D-(-)-酒石酸鹽是消旋(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)1-丙醇的對映體拆分的產(chǎn)物。所以，本發(fā)明提供一種更有效且步驟較少的甲磺酸鹽合成方法。
本發(fā)明的方法進一步包括(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽的改進的拆分方法。用于拆分(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇消旋體的早先方法如美國專利US6003233包括用旋光酒石酸鹽由無水甲醇進行選擇性結(jié)晶，并且?guī)缀蹼S后都需要重制(結(jié)晶)漿和/或重結(jié)晶，以獲得(1S，2S)達97％或更好的可接受的對映純度。因此，本發(fā)明提供一種省略重復(fù)純化步驟、且在總合成路線中更有效的方式。
下列反應(yīng)路線舉例說明本發(fā)明的方法。
路線1
參見路線1，消旋的式(III)芐基保護的酮化合物處于還原條件下，或是用NaBH4在乙醇中于40-50℃下6-7小時或是用selectide鉀(CalSelect K)在四氫呋喃中于10-20℃下1-2小時，或任何其它所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的濕度試劑和條件下，得到蘇型和赤型異構(gòu)體的混合物，其中蘇型異構(gòu)體以約80∶20或更好的比例在粗反應(yīng)混合物中占優(yōu)勢。乙醇或THF溶劑中應(yīng)不含有可感知量的水分，即不超過0.2-0.5％的水分。在由溶劑實際分離后，可以得到近90％蘇型定向的產(chǎn)物，即蘇型組分為式(IVA)化合物的外消旋混合物(即IVA-1和IVA-2)。采用美國專利號US6008233所述方法獲得式(III)的起始原料，該專利在上文中提及并且在此全文作為參考。
參見路線2，通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的任何已知方式，由式(IVA)的蘇型化合物脫除芐基，優(yōu)選通過暴露在氫解條件下，首選在氫氣的存在下于四氫呋喃中和45-50℃下在碳載鈀下暴露5-6小時。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解其它脫除芐基的有效方式。
路線2
上述還原反應(yīng)的產(chǎn)物，式(I)和(II)的對映體的外消旋混合物隨后經(jīng)過D-(-)-酒石酸鹽的生成和選擇性結(jié)晶而被拆分。由外消旋體(I和II)的無水甲醇溶液通過將該甲醇溶液加熱至約50-55℃、進而緩慢加入D-(-)-酒石酸在水中的溶液，可直接制得(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽(VA)。此后將混合物加熱至約60-65℃，可以選擇性地加入少量(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽來促進D-(-)-酒石酸鹽的生成。將該混合物在回流溫度(60-65℃)下保持約4小時，期間形成稠混懸液。緩慢冷卻該漿液，通過過濾收集固體并且用甲醇洗滌。該過程得到(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽，其具有等于或小于2％的對映體或非對映體雜質(zhì)。水和甲醇的比例應(yīng)調(diào)至在終溶液中為5-20％，優(yōu)選7-10％的水/甲醇。表1顯示采用含水甲醇而不是無水甲醇作為溶劑可顯著提高D-(-)-酒石酸鹽的對映體純度，如表1所示，可需要至多兩次重制漿或重結(jié)晶來獲得相似水平的(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽的對映體純度。
表1.對比在甲醇和含水甲醇中用D-(-)-酒石酸鹽拆分外消旋體(化合物I和II)D-酒石酸反應(yīng)溶劑摩爾當(dāng)量(mL/g粗時間 溫度收率需要的重％-(1R，2R)-對I/II) 制漿映體1.0 甲醇(20) 3小時 65℃78％1 1.8％1.0 甲醇(20) 3小時 65℃78％1 2.0％1.0 甲醇(20) 5小時 65℃76％2 1.2％1.0 甲醇(20) 5.5小時65℃73％2 1.7％1.03甲醇(18) 3.5小時65℃88％0 2.5％水(1.6)1.03甲醇(18)/ 3.5小時65℃80％0 1.1％水(1.6)
實施例1中舉例說明了在含水甲醇中拆分消旋1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇形成(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽，尤其是不含有相應(yīng)(1R，2R)和其它非對映異構(gòu)體。實施例2提供采用無水甲醇作為溶劑的參比方法。
路線3 參見路線3，通過將D-(-)-酒石酸鹽溶解在存在于1.00-1.15摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.05-1.10摩爾當(dāng)量甲磺酸的水中，將該混合物加熱至約60-65℃，隨后過濾該溶液除去任何外源性顆粒物，可由D-(-)-酒石酸鹽直接生成(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸鹽三水合物。所述熱溶液此后緩慢冷卻至15-20℃得到稠的白色混懸液，進一步冷卻至0-5℃，并且在0-5℃下成顆粒1小時。通過過濾分離該產(chǎn)物后，用冷水(0-5℃)洗滌，在惰性氣氛下干燥該甲磺酸鹽。表2顯示出在不同的甲磺酸與(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的摩爾當(dāng)量比例下進行的甲磺酸鹽三水合物的制備。
表2.由式VA的化合物制備式VI的化合物當(dāng)量 水收率 對映體 非對映體化合物(VA)CH3SO3H 體積 化合物(VI)起始 最終起始最終(mol) (Mol) (mL/g VA)1.0 1.03.5 89.0％(混濁) 1.7％0.19％ 0.4％ 0.131.0 1.05 3.5 90.4％(混濁) 1.7％0.05％ 0.4％ 0.081.0 1.10 3.5 93.8％1.7％0.05％ 0.4％ 0.081.0 1.15 3.25 92.4％2.5％0.07％ 0.2％ -1.0 1.10 4.0 84.8％3.2％0.18％ - ＜0.1％1.0 1.15 3.25 87.0％4.4％0.68％ 0.2％ 0.18VI的重結(jié)晶 1.5 91.9％0.68％ 0.1％ 0.18％ 0.02與無水甲磺酸鹽和游離堿相似，基于其抗局部缺血活性和阻斷興奮性氨基酸受體的能力，甲磺酸鹽三水合物具有選擇性神經(jīng)保護作用。評估該化合物神經(jīng)保護作用的優(yōu)選方法如Ismail A.Shalaby等人在《藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志》260，925(1992)中所述。該文獻在此全文引入作為參考并且如下文所述。
細胞培養(yǎng)17天胎鼠(CD，Charles River BreedingLaboratories，Inc.，Wilmington，Mass)海馬細胞在血清中于PRIMARIA培養(yǎng)平板(Falcon Co.，lincoln Park，N.J.)上培養(yǎng)2-3周，血清中含有培養(yǎng)基(含有非必需氨基酸的極限必需培養(yǎng)基，含有2mM谷酰胺、21mM葡萄糖、青霉素/鏈霉素(分別5000U)、10％胎牛血清(1-17天)和10％馬血清(1-21天))。將細胞或者以80,000細胞/孔的密度鋪在96孔微量滴定平板上，或以250,000細胞/孔的密度鋪板在24孔培養(yǎng)平板上。培養(yǎng)物在37℃下在含有5％CO2/95％空氣的加濕CO2組織培養(yǎng)恒溫箱中生長。通過在第6至8天向培養(yǎng)物中加入20μM尿苷和20μM5-氟-2-脫氧尿苷(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)來控制非神經(jīng)元細胞的增殖。用每2至2天用新鮮儲備液更換培養(yǎng)介質(zhì)。
谷氨酸鹽毒性由開始鋪板2-4周對培養(yǎng)物進行谷氨酸鹽的毒性。除去培養(yǎng)介質(zhì)并且用CSS(以毫摩爾計)將培養(yǎng)物漂洗2次NaCl12-；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸，25mM(pH 7.4)。隨后令培養(yǎng)物暴露在不同濃度的谷氨酸鹽下15分鐘(37℃)。溫育后，用無谷氨酸鹽CSS將培養(yǎng)物漂洗3次并且用無血清的新鮮培養(yǎng)基漂洗2次。隨后將該培養(yǎng)物在無血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)20至24小時。加入2分鐘后并且在暴露于谷氨酸鹽下15分鐘期間對化合物進行試驗。在一些實驗中，在暴露于谷氨酸鹽后和隨后20-24小時內(nèi)在不同時間加入化合物。
一般是在興奮毒素(excitotoxin)暴露后20-24小時內(nèi)通過測定胞質(zhì)酶LDH(乳酸脫氫酶)的活性來評估細胞的生存力。由96孔微量滴定平板的各孔的培養(yǎng)基來測定LDH活性。將50μl的培養(yǎng)基樣品加入等體積的磷酸鈉緩沖液(0.1M，pH 7.4)中，該緩沖液含有1.32mM丙酮酸鈉和2.9mM NADH。利用自動分光光度微量滴定平板讀數(shù)器(Molecular Devices；Menlo Park，Calif.)在2分鐘內(nèi)每5秒監(jiān)測96孔各孔中總反應(yīng)混合物在340nm下的吸光度。利用IBM SOFTmax程序(1.01版；Molecular Devices)自動計算吸光率并且用作LDH活性的指標(biāo)。
利用片段對比顯微法(phase contrast microscopy)測定神經(jīng)元生存力的形態(tài)學(xué)評估。96孔培養(yǎng)平板無法得到良好的片段對比成象，出于此目的在24孔平板上進行培養(yǎng)。數(shù)量上，兩種培養(yǎng)平板對于谷氨酸鹽毒性同樣敏感，并且在暴露于0.1至1.0mM谷氨酸鹽24小時后LDH的活性提高了2至3倍。
試劑DTG可購自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wis.)，并且氟哌啶醇得自Research Biochemicals In.(Natick，Mass.)。精胺可購自Sigma Chemical Co.(St.Louis Mo.)。馬和胎牛血清可購自Hyclone(Logan，Utah)。培養(yǎng)基、谷酰胺和青霉素/鏈霉素可購自Gibco Co.(Grand Island，N.Y.)。
數(shù)據(jù)分析通過測定在暴露到谷氨酸鹽20至24小時后培養(yǎng)基中存在的LDH的活性，可以定量測出神經(jīng)毒性。培養(yǎng)基中提高的LDH活性與神經(jīng)元的破壞和變性相關(guān)(Koh & Choi，1987)。由于LDH的實際水平因不同的培養(yǎng)而改變，所以通常相對于同一培養(yǎng)平板的緩沖液處理姐妹孔來表示數(shù)據(jù)。為了由谷氨酸鹽和藥物處理培養(yǎng)物獲得LDH活性的指標(biāo)，應(yīng)從處理組的LDH值減去對照培養(yǎng)物的LDH值。對于各試驗藥物，處理的數(shù)據(jù)表示為由1mM谷氨酸鹽(或NMDA)誘發(fā)的LDH增量的百分率。利用對數(shù)-概率單位分析，由三個獨立試驗的合并結(jié)果計算出逆轉(zhuǎn)半數(shù)興奮毒素誘發(fā)性LDH增量所需要的NMDA拮抗劑濃度。
本發(fā)明甲磺酸鹽三水合物的選擇性神經(jīng)保護性抗缺血和興奮氨基酸阻斷活性使其可有效治療選自下列的疾病變性CNS紊亂如中風(fēng)、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈??；癲癇、焦慮、腦局部缺血、肌肉痙攣、多梗塞性癡呆、創(chuàng)傷性腦損傷、疼痛、AIDS相關(guān)性癡呆、低血糖、偏頭痛、肌萎縮性側(cè)索硬化、藥物和酒精成癮、藥物和酒精戒斷綜合征、精神病癥和尿失禁。
在上述疾病的全身性治療中，劑量一般為約0.02至250mg/kg·天(在體重為50kg的典型人體中為0.001-12.5g/天)，劑量可以是一次或分次給藥，與給藥途徑無關(guān)。更優(yōu)選的劑量范圍是約0.15mg/kg·天至約250mg/kg·天。顯然，根據(jù)疾病的確切本質(zhì)和患者的狀況，主治醫(yī)生可以指定超出這個范圍的劑量。通常優(yōu)選口服給藥途徑，采取片劑、硬或軟明膠膠囊、混懸液、顆粒劑、散劑等的形式；或腸胃外給藥，以可注射溶液或混懸液等的形式；和局部給藥，以溶液、洗劑、軟膏、油膏等的形式。
下列實施例舉例說明本發(fā)明的方法和本發(fā)明化合物的制備。熔點未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以每百萬的份數(shù)(ppm)(δ)計并且參比于樣本溶劑(全氘代二甲基亞砜(d6-DMSO)，除非另外說明)的氚固定信號。所用市售試劑無需進一步純化。
實施例1用D-(-)-酒石酸在含水甲醇中拆分1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇消旋1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(78.0kg，207.7mol)和無水甲醇(1223L)加入保持在氮氣氛下的潔凈反應(yīng)釜中。攪拌該化合物且加熱至50-55℃。使該溶液在50-55℃下保持1小時后，在10分鐘內(nèi)加入D-(-)-酒石酸(32.1kg，214mol)在水(105L)中的溶液。將該反應(yīng)加熱至60-65℃且加入存在于甲醇(0.5L)中的(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽。令該溶液在回流(60-65℃)下保持4小時，期間生成稠的混懸液。在1.5小時內(nèi)使該漿液冷卻至30-35℃并且在30-35℃下過濾。用甲醇(204L)洗滌濾餅且隨后在40-45℃下真空干燥20-30小時。分離出(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽，收率為40％(重量)(理論值的80％)。[α]D25＝35.2(0.0185，水)。手性HPLC顯示，固體中含有1.2％的(1R，2R)-對映體和0.8％的(1R，2S)-和(1S，2R)-非對映異構(gòu)體。
實施例1用D-(-)-酒石酸在無水甲醇中拆分1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇向維持在氮氣氛下的適當(dāng)燒瓶中加入1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(189.5g，0.58mol)和甲醇(3.8L)。將該混合物加熱至50-55℃，隨后加熱D-(-)-酒石酸(87.0g，0.58mol)。該混合物在回流(～65℃)下加熱5小時。使?jié){液冷卻至30-35℃，隨后在30-35℃下成顆粒1小時。過濾出產(chǎn)物，濾餅用新鮮甲醇(135ml)洗滌。由濕濾餅取樣進行手性HPLC分析以測定對映體純度水平。將濕濾餅懸浮在甲醇(1.6L)中，所得漿液在回流(～65℃)和氮氣氛下加熱5小時。冷卻該漿液至30-35℃，在30-35℃成顆粒1小時，隨后過濾。用甲醇(136L)洗滌濾餅且隨后在40-45℃下真空干燥18-24小時。取樣進行手性HPLC分析。得到(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(118.0g)的D-(-)-酒石酸鹽。因此，如表1所示的結(jié)果，需要一個附加甲醇二次漿液將(1R，2R)-對映體雜質(zhì)的量減少至小于2.5％。
實施例3(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物的制備(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的D-(-)-酒石酸鹽(5.0g，10.5mmol)、水(17.5ml)和聚合物(1.05g，11.0mmol)混合在處于氮氣氛下的50ml三頸圓底燒瓶中。將漿液加熱至60-65℃得到一個溶液，過濾該溶液。濾液在1小時內(nèi)緩慢冷卻至15-20℃，得到稠的白色混懸液。該漿液進一步被冷卻至0-5℃并且在0-5℃下成顆粒1小時。過濾該產(chǎn)物，濾餅用2.5ml冷水(0-5℃)洗滌且隨后在氮氣流和20-25℃下干燥。分離出(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸鹽三水合物(4.53g)，總收率為90.4％，其為白色結(jié)晶固體。分離的三水合物的物理和化學(xué)性質(zhì)與真實樣品相同1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(s，1H)，8.91(S，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，7.21(m，3H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)6.35(s，1H)，5.52(s，1H)，4.58(d，J＝8.1Hz，1H)，3.40(m，11H)，2.63(m，1H)，2.3(s，3H)，1.78(m，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(d6-DMSO)δ158.13，148.61，132.27，129.27，128.80，127.51，125.26，115.89，72.12，68.89，66.30，47.40，42.91，35.71，35.37。計算值C20H25NO3·CH3SO3H·3H2OC，52.81；H，7.39；N，2.93；S，6.71。實測值C，52.77；H，7.50；N，2.94；S，6.96.αD＝+54.5。(無水基準(zhǔn))。
如果在上述過程中采用低熱原水和無熱原條件，(1S，2S)-1-(4-羥苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇適合用來制備腸胃外藥品。表2報導(dǎo)了利用不同當(dāng)量甲磺酸制備的三水合物。顯然，當(dāng)采用低當(dāng)量的甲磺酸(1.0-1.05)時，產(chǎn)物三水合物在溶于水中時具有殘余混濁(痕量不溶物)，這個特性是腸胃外制劑無法接受的。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的D-(-)-酒石酸鹽的方法 包括步驟(i)將含有式(I)和(II)化合物的外消旋混合物 在D-(-)-酒石酸的存在下溶解在含水甲醇中；和(ii)由該溶液中分離出式(I)化合物的D-(-)-酒石酸鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述含水甲醇具有5-20％的含水量。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述含水甲醇具有7-10％的含水量。
4.式(I)化合物的D-(-)-酒石酸鹽 其中(1S，2S)-對映異構(gòu)體與其(1R，2R)-對映體的比例大于97％。
5.按照權(quán)利要求4的鹽，其中(1S，2S)-對映異構(gòu)體與其(1R，2R)-對映體的比例大于98％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物(1S，2S)－1－(4－羥苯基)－2－(4－羥基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲磺酸鹽三水合物的方法本發(fā)明還進一步涉及式(I)化合物的D－(－)酒石酸鹽的對映體拆分和分離方法。
文檔編號A61P21/00GK1590373SQ20041005867
公開日2005年3月9日 申請日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日
發(fā)明者J·P·雷恩維勒, T·G·小希內(nèi), S·W·沃林斯基 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司