專利名稱：固體口服藥物制劑不良味覺的掩蓋技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種將藥物粉末首先用適當(dāng)?shù)妮o料粘合固定，然后再與水不溶性輔料和具有酸溶性輔料一起粘合成小顆粒，使得藥物顆?；旧媳凰蝗苄暂o料或和在酸性條件下能夠溶解的輔料所包埋，所形成的顆粒在水或口腔中不會(huì)溶出釋放，到達(dá)具有酸性胃液中，則能夠及時(shí)釋放出藥物，從而能夠掩蓋藥物的不良味覺，方便患者服用。其技術(shù)領(lǐng)域當(dāng)屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)類。
背景技術(shù)：
藥物采用口服途徑給藥，由于其簡便性，一直是藥品使用的最主要給藥方式，且藥物在服用時(shí)“良藥苦口”概念似乎已經(jīng)是墨守成規(guī)。原因可能是藥品這個(gè)商品事關(guān)生命安危，是否具有治病防病的醫(yī)療價(jià)值最為重要，而在不改變臨床療效發(fā)揮的前提下如何使得藥物變得更適合醫(yī)患者的個(gè)性化和人性化需求，卻很少得到重視。但隨著人們生活水平的逐漸提高，市場經(jīng)濟(jì)的價(jià)值規(guī)律在醫(yī)藥行業(yè)中將會(huì)得到體現(xiàn)人們?cè)讷@得高質(zhì)量的物質(zhì)生活條件的同時(shí)，對(duì)于這種特殊商品也將逐漸提出更高的要求。
口服制劑一般有片劑、顆粒劑、膠囊、混懸、口服液等，但在這些劑型中，藥物在劑型中的表現(xiàn)形式始終還是以“藥”的概念和外觀性狀存在與藥品的生產(chǎn)、流通和使用過程之中，且大多數(shù)藥物還是具有令人難以忍受的苦味或異味。對(duì)于兒童，由于其認(rèn)知能力、心理承受能力、自制能力的有限，在使用這些藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員或家長往往需要一定的強(qiáng)制行為，從而造成多數(shù)兒童“恐懼打針、害怕吃藥”的不良心理反應(yīng)，給兒童的幸福健康成長留下了遺憾。
因此，若有一種辦法能夠?qū)⑺幬锏牟涣細(xì)馕稌簳r(shí)掩蓋起來，在服用時(shí)感覺不到“藥味”，則這樣的制劑和給藥形式，無疑會(huì)提高病患者在疾病診治過程中的順應(yīng)性。
國內(nèi)針對(duì)藥物固體制劑的包埋掩味技術(shù)研究，國內(nèi)尚未見報(bào)道，更未見有產(chǎn)品上市銷售。到目前為止，針對(duì)藥物的苦味，無論是液體制劑還是固體制劑，能夠采用的一般都是矯味法，也就是說，在制劑處方中添加一些甜味劑、香精等來擾亂味蕾對(duì)苦味的感覺，從而達(dá)到減弱苦味對(duì)服用者的不良影響。
國外針對(duì)這方面的研究和生產(chǎn)應(yīng)用已見有專利報(bào)道
經(jīng)檢索美國申請(qǐng)、歐洲專利和日本專利等，與本專利有關(guān)的專利有Roche；Edward J.(Hawthorne Place，PA)1991年申請(qǐng)的“Taste masking and sustained release coatings forpharmaceuticals”(專利號(hào)United States Patent 5,075,114)，采用的是醋酸纖維素等復(fù)合高分子材料對(duì)藥物顆粒進(jìn)行包衣(采用了有機(jī)溶劑、具有緩釋效果)的方法來掩蓋藥物本身的苦味，然后再進(jìn)一步壓制為咀嚼片；Hoy，et al.等人于1996年也采用了其他類似的高分子材料，制備了具有緩釋效果的咀嚼片(專利號(hào)United States Patent 5,489,436)，不同的只是所用的高分子材料種類和配方的不同；Alkire，等人(專利號(hào)United States Patent5,607,697)則將乳糖等和藥物采用乙基纖維素等高分子材料包成小丸，所制備的固體制劑，其實(shí)也是采用矯味的辦法；Holt等人(專利號(hào)United States Patent 6,740,341)在上述基礎(chǔ)上有所改進(jìn)，將該包衣小顆?？梢宰鞯皆谖改c道內(nèi)快速崩解釋放，而以前的方法對(duì)藥物的都具有一定的緩釋作用；Morella用Eudragit RS，Eudragit RL，等(專利號(hào)United StatesPatent 6,197,348)具有pH敏感的樹脂將具有苦味的藥物包裹成能夠混懸在水溶液中的混懸劑。
在檢索到的以上這些專利以及其他相關(guān)專利中，基本原理都是采用不同的高分子材料對(duì)藥物顆粒，或者再含有甜味劑的藥物顆粒包衣，然后在進(jìn)一步制備成為固體咀嚼、分散、胃溶等固體制劑，或者液體混懸制劑服用。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明專利中，與上述所有專利最大的不同點(diǎn)，也就是本項(xiàng)發(fā)明的主要內(nèi)容和創(chuàng)新點(diǎn)在于以下幾個(gè)方面其一，采用的不是對(duì)藥物細(xì)小顆粒進(jìn)行包衣的方法來掩蓋藥物的異味，而是采用輔料的細(xì)小顆粒與藥物顆粒一起粘合的辦法，使得藥物顆粒被這些輔料夾在其中，大大地減小藥物顆粒與水接觸的表面積，甚至將藥物顆粒全部覆蓋起來。因此，在本發(fā)明中，對(duì)藥物苦味掩蓋效果的好壞，很大程度需要取決于輔料顆粒的大小與藥物顆粒大小的比例，一般地，輔料顆粒比藥物顆粒越小越好，所以，在本發(fā)明專利中，輔料的粒徑，或者其中某一種輔料的粒徑采用了目前能夠做到最小的納米級(jí)藥用輔料。
其二，在所有的制備或生產(chǎn)過程中，始終不會(huì)采用有機(jī)溶媒，甚至連酒精這樣對(duì)人體最為安全的有機(jī)溶劑也不需要采用。
其三，采用本專利所制備的無味顆粒，不會(huì)影響藥物進(jìn)入胃腸道后的釋放和吸收。所采用的方法是將具有對(duì)胃酸敏感的藥用樹脂(如Eudragit系列，國產(chǎn)IV丙烯酸樹脂等)與適當(dāng)?shù)目焖俦澜鈩┡湮椋沟帽粯渲乃幬镱w粒進(jìn)胃液環(huán)境后，由于樹脂的快速溶解，其中的崩解劑也就能夠迅速發(fā)揮作用，使得藥物暴露在胃腸道的粘液之中，從而使得藥物能夠快速溶出、吸收。
具體實(shí)施例方式
為了切實(shí)實(shí)施該項(xiàng)發(fā)明，針對(duì)兒童的發(fā)病情況，選擇了兒童各種感染都經(jīng)常需要使用的頭孢類抗生素(鹽酸頭孢他美酯)為模型藥物，采用本項(xiàng)專利技術(shù)，將其制備成為在口中暫時(shí)沒有苦味釋放出來的含藥顆粒，即使將該顆粒放在溫水中保持10分鐘，藥物也不會(huì)從顆粒中滲漏出來，但進(jìn)入胃液或人工胃液之中，則能夠快速釋放其中的藥物，使之能夠被胃腸道所吸收。因此該無味顆粒劑的制備和生產(chǎn)實(shí)施，將可進(jìn)一步說明本項(xiàng)發(fā)明在生產(chǎn)實(shí)踐和臨床治療過程中所具有的實(shí)用價(jià)值，以及該制劑技術(shù)所體現(xiàn)的優(yōu)越性。
該實(shí)施例基本配方如下鹽酸頭孢他美酯 2.20納米級(jí)材料 適量羧甲基淀粉鈉 0.50硬脂酸酯適量海藻酸鈉1.20羥丙基甲基纖維素0.50微晶纖維素 2.40IV樹脂 適量在該實(shí)施例制備工藝過程中，首先要用納米級(jí)材料將藥物與黏合劑一起制備成為含藥的小顆粒，然后再與其他輔料進(jìn)行第二次制粒，最后形成在水中不釋放藥物，沒有藥味出現(xiàn)，而在人工胃液中后，能快速釋放藥物的鹽酸頭孢他美酯的掩味顆粒。
用該技術(shù)所制備的鹽酸頭孢他美酯的掩味顆粒，由于沒有了藥味，極大地滿足了兒童吃藥怕苦的心理，發(fā)揮了該技術(shù)應(yīng)有的社會(huì)價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種將藥物粉末首先用適當(dāng)?shù)妮o料粘合固定，然后再與水不溶性輔料和具有酸溶性輔料一起粘合成小顆粒，使得藥物細(xì)小顆粒基本上被水不溶性輔料和或在酸性條件下才能夠溶解的輔料所包埋，所形成的顆粒在水或口腔中不會(huì)溶出釋放，到達(dá)酸性的胃液中，則能夠及時(shí)釋放出藥物，從而能夠掩蓋藥物的不良味覺，方便患者服用；
2.權(quán)利1所述的適當(dāng)輔料，是指用適當(dāng)?shù)姆椒軐⑺幬锇饋淼哪骋环N輔料或幾種輔料，由這些輔料粘合而成的含藥顆粒，其特征在有水的情況下能夠迅速與藥物分離，使得藥物細(xì)小粉末充分與水接觸而溶解釋放；
3.權(quán)利1所述的水不溶性輔料，包括但不限于可食用或藥用的纖維素類、無機(jī)鹽類、礦物質(zhì)等，其典型組成有羧甲基淀粉鈉(0.1％～20％)、硬脂酸酯(0.1％～50％)、海藻酸鈉(0.1％～50％)、羥丙基甲基纖維素(0.1％～50％)、微晶纖維素(1％～90％)IV樹脂(0.1％～50％)；
4.權(quán)利1所述的酸溶性輔料，包括但不限于如藥用丙烯酸樹脂類、其他帶有堿性基團(tuán)的高分子等在酸性水溶液中能夠溶解的高分子藥用材料；
5.權(quán)利1所述及的所有輔料，其粒徑范圍分布在0.85毫米(過20目標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng))至1.0納米之間；
6.權(quán)利1所述及的粘合方法，包括但不限于用濕法制粒、剪切攪拌制粒、沸騰(流化床)制粒等能夠?qū)⑤o料細(xì)粉粘合成為顆粒的制備工藝；
7.在權(quán)利6中所述及的顆粒制備工藝過程中，所采用的溶媒介質(zhì)主要為水，但不排除使用乙醇、乙酸等對(duì)人體無很大毒性的有機(jī)溶媒；
8.權(quán)利6中所述及的顆粒制備工藝過程中，所采用的干燥方法，包括但不限于普通常壓加熱干燥、減壓加熱干燥、流動(dòng)熱空氣干燥、沸騰干燥、低溫冷凍干燥等干燥方法。
全文摘要
本項(xiàng)發(fā)明是創(chuàng)新性地將藥物粉末首先用適當(dāng)?shù)妮o料粘合固定，然后再與水不溶性輔料和具有酸溶性輔料一起粘合成小顆粒，使得藥物細(xì)小顆?；旧媳凰蝗苄暂o料或和在酸性條件下能夠溶解的輔料所包埋，所形成的顆粒在水或口腔中不會(huì)溶出釋放，到達(dá)酸性胃液中之后，則能夠及時(shí)釋放出藥物，從而能夠掩蓋藥物的不良味覺，方便患者服用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1628639SQ200410053018
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月21日
發(fā)明者朱芳海 申請(qǐng)人:朱芳海