專利名稱：格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其藥物釋放度的測定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，特別是格列吡嗪鹽酸二甲雙胍降糖腸溶制劑及其中的格列吡嗪的釋放度的測定方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見病和多發(fā)病，同時(shí)也是一種世界性的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，1985年全世界約有3000萬糖尿病人，至1997年增至1.35億，1999年增加到1.43億，據(jù)估計(jì)2010年將達(dá)到2.4億。我國的官方報(bào)告，2002年糖尿病人約4000萬，到2010年，將增加6000萬。這是一個(gè)巨大的疾病群體，其嚴(yán)重的并發(fā)癥，對人民健康造成巨大影響，對政府、社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，以及控制并發(fā)癥的發(fā)生，最主要的是控制住血糖。格列吡嗪鹽酸二甲雙胍胃溶片及胃溶膠囊降糖作用迅速，確切，可以有效控制血糖，減少并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，格列吡嗪鹽酸二甲雙胍胃溶片及胃溶膠囊具有一定的酸性，長期服用，臨床上發(fā)現(xiàn)服用此藥的糖尿病患者30～60％患有“胃輕癱”的并發(fā)癥，主要癥狀是燒心、厭食、惡心、嘔吐、腹賬、便泌等。
基于以上因素，我們開發(fā)了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑。按藥典附錄的要求，格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑應(yīng)進(jìn)行藥物釋放度的檢查，由于該處方制劑中兩種主藥成分的比例相差較大，應(yīng)用紫外分光光度法測定釋放溶液中格列吡嗪干擾較大，無法測定。目前國內(nèi)外未見有關(guān)格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑中藥物釋放度測定方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明的目的是研制開發(fā)療效確切，安全性高，不良反應(yīng)少的格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其中的藥物釋放度的測定方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種降糖腸溶制劑，由格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍以及藥物可接受的載體組成。
本發(fā)明所述的降糖腸溶制劑，是格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片或腸溶膠囊。腸溶膠囊的囊殼為腸溶囊殼。腸溶片為薄膜衣片，薄膜衣料為a.聚合物醋酸纖維酞酸酯(CAP)、甲基丙稀酸共聚物、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、蟲膠、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)；b.增塑劑(1)多醇類甘油、丙二醇、聚乙二醇(200-6000)；(2)有機(jī)酯類酞酸酯，二丁基癸二酸酯，枸櫞酸酯，甘油工酯酸酯，檸檬酸三乙酯；(3)油類/甘油酯蓖麻油，甘油單醋酸酯，精制椰子油。
本發(fā)明所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的重量比為1.0-5.0∶100-500，優(yōu)選的比值為1∶100或1∶200；具體的含量分別為2.5毫克∶250毫克、2.5毫克∶500毫克和5.0毫克∶250毫克。
本發(fā)明所述的降糖腸溶制劑的工藝流程為格列吡嗪粉碎后過篩，與預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉配料混合均勻，將鹽酸二甲雙胍粉碎過篩后，與上述混合物混勻，5％PVP乙醇溶液制軟材，制顆粒，干燥，整粒，加硬酯酸鎂總混，制成半成品，進(jìn)行含量檢測，合格后壓片，片芯檢測合格，包簿膜衣，檢測合格，內(nèi)包裝，外包裝，檢驗(yàn)合格后，入庫。
格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑藥理作用機(jī)制及主要藥效學(xué)格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑包含兩種抗高血糖的經(jīng)典藥物格列吡嗪及鹽酸二甲雙胍，上述二者聯(lián)合用藥，可更好控制2型糖尿病患者的血糖水平，其作用機(jī)制如下(1)格列吡嗪可刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)刺激α細(xì)胞使高血糖素受到抑制從而降低血糖；二甲雙胍可促進(jìn)肌肉對葡萄糖的利用，降低肝葡萄糖量，同時(shí)增加周圍組織對糖的無氧酵解，雙重功效降低血糖。
(2)格列吡嗪對體重影響不明顯，但可以降低血小板聚集和黏附，調(diào)節(jié)血脂；二甲雙胍可降低肥胖病人的體重，曾用作減肥藥，二者聯(lián)合應(yīng)用，可更好的控制病人體重。
格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合用藥的主要藥效學(xué)研究表明，磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)用有明顯的相加作用，聯(lián)用較單獨(dú)用副作用少。在一組隨機(jī)、雙盲對照研究中，632例患者，治療前平均空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平13.9mmol/L，糖化血紅蛋白Alc(glyoosylated hemoglobin，HbAlc)水平8.8％，一組服用全劑量格列吡嗪(5mg/d)轉(zhuǎn)換成全劑量的二甲雙(＜2500mg/d)，另一組繼續(xù)接受單用格列吡嗪，或兩藥繼續(xù)聯(lián)用。單用格列吡嗪連續(xù)治療者，血糖控制不理想，把格列吡嗪轉(zhuǎn)換成二甲雙胍治療效果也不理想。而聯(lián)合治療者，療效增加。觀察6個(gè)月，聯(lián)合使用者能降低HbAlc達(dá)1.5％～2.0％，接近7％水平，低于兩者中任一單獨(dú)應(yīng)用。用二甲雙胍治療的主要副作用是惡心和腹瀉，但輕微和短暫。
在糖尿病確診以后，血糖明顯升高之前，磺脲類藥物加二甲雙胍的療效優(yōu)于單一療法。觀察了144例最近診斷2型糖尿病患者，把他們分成三組格列吡嗪治療組、二甲雙胍治療及小劑量的兩者聯(lián)合治療組，最大劑量使用如下格列吡嗪5mg/d，二甲雙胍500mg/d，小劑量聯(lián)合為格列吡嗪2.5mg/d，二甲雙胍250mg/d，當(dāng)血糖控制不理想時(shí)可大劑量聯(lián)合治療。單用二甲雙胍、單用格列吡嗪及小劑量聯(lián)合滴定劑量治療6個(gè)月，大約2/3患者得到良好的控制，平均HbAlc為5.3％～6.2％。聯(lián)合治療與單一治療(格列吡嗪或二甲雙胍)同樣有效，但很少出現(xiàn)低血糖癥狀，體重增加較單用格列吡嗪少。胃腸道反應(yīng)較單用二甲雙胍少。血糖得到良好控制的3組患者，治療前FPG大約為8.9mmol/L。單一治療及小劑量聯(lián)合治療組均有1/3患者未能達(dá)到良好控制。全劑量治療組患者的療效是好的，這組患者開始治療前FPG水12.8mmol/L，經(jīng)6個(gè)月治療后HbAlc降至6％。
本發(fā)明所述的降糖腸溶制劑療效確切，安全性高，不良反應(yīng)少生產(chǎn)過程可控性強(qiáng)。本發(fā)明的問世將給糖尿病患者帶來福音。
下面是格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片及膠囊與單劑的療效和不良反應(yīng)的比較單用鹽酸二甲雙胍或格列吡嗪治療糖尿病藥量比腸溶片多，24周后一線治療的結(jié)果是腸溶片比單用鹽酸二甲雙胍或格列吡嗪所能控制HbAlc正常的比例高，未能控制HbAlc正常的比例低。18周后一線治療的結(jié)果是腸溶片比單用鹽酸二甲雙胍或格列吡嗪對HbAlc的影響明顯，對患者的體重?zé)o明顯的影響。單用鹽酸二甲雙胍或格列吡嗪，約有20％的患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，0.5％的患者出現(xiàn)低血糖，而腸溶片所能引起的胃腸道不良反應(yīng)和低血糖明顯降低。
注葡萄糖與血紅蛋白(Hb)長時(shí)間接觸后，經(jīng)緩慢的非酶縮合反應(yīng)，生成糖化血紅蛋白(HbAlc)，其糖化的程度與平均血糖水平呈正相關(guān)。HbAlc水平穩(wěn)定，不受一過性血糖升高的影響，測定HbAlc可以反映出人體8～12周內(nèi)的平均血糖水平，是目前國內(nèi)外公認(rèn)的評價(jià)糖尿病人總體血糖控制水平及判斷血糖控制狀態(tài)的重要指標(biāo)。
格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑的格列吡嗪釋放度的測定方法下采用高效液相色譜法使鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪分離后，然后進(jìn)行測定。本法簡便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，可用于腸溶片及腸溶膠囊中的格列吡嗪釋放度的測定。但在試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)格列吡嗪在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，色譜峰分裂，影響測定，為此我們進(jìn)行了有關(guān)研究，具體方法為儀器與試藥儀器ZRS-6智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)高效液相色譜儀(日本島津公司)(LC-10AT VP泵，SPD-10AVP檢測器)
色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠C18柱Kromasil(5μm，4.6×150mm)(北京超能自控實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究所)N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)UV-2401PC紫外可見光分光光度計(jì)(島津公司)試藥乙腈(色譜純)、冰醋酸、磷酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉(均為A.R.)、三蒸水。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.06％冰醋酸溶液(50∶50)為流動(dòng)相；流速為0.8ml/min；檢測波長為275nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量20μl；理論板數(shù)按格列吡嗪峰計(jì)算應(yīng)不低1500。
釋放度方法取本品，照釋放度測定法(中國藥典2000版附錄XD第二(2)法)，采用溶出度測定法中國藥典2000版附錄XC)第三法的裝置。先以鹽酸溶液(9→1000)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)，檢查供試品均不得有裂縫或崩解等現(xiàn)象，繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取格列吡嗪對照品約20mg，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相約75ml，超聲約2分鐘，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品的溶出度。
具體實(shí)施方式實(shí)施方式一格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片處方格列吡嗪2.5g，鹽酸二甲雙胍250.0g，預(yù)膠化淀粉40.0g，羧甲淀粉鈉2.5g，聚維酮K30乙醇溶液(5％)適量，硬脂酸鎂3.0g，歐巴代(腸溶型)適量，制成1000片。
處方中格列吡嗪、鹽酸二甲雙胍為主藥，預(yù)膠化淀粉為填充劑，5％聚維酮K30(PVP)乙醇溶液為粘合劑，羧甲淀粉鈉崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，歐巴代為薄膜包衣材料，其組成為a.聚合物(1)醋酸纖維酞酸酯(CAP)；(2)甲基丙稀酸共聚物；(3)聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)；(4)蟲膠；(5)醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)；(6)羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)。b.增塑劑(1)多醇類甘油、丙二醇、聚乙二醇(200-6000)；(2)有機(jī)酯類酞酸酯，二丁基癸二酸酯，枸櫞酸酯，甘油工酯酸酯，檸檬酸三乙酯；(3)油類/甘油酯蓖麻油，甘油單醋酸酯，精制椰子油。
制劑工藝稱取處方量的格列吡嗪(粉碎過120目篩)與預(yù)膠化淀粉混勻，按處方量等量遞加加入羧甲淀粉鈉混合均勻，然后按處方量等量遞加加入粉碎過80目篩的鹽酸二甲雙胍粉末混合均勻，加入適量5％聚維酮K30(PVP)乙醇溶液制軟材，過20目篩制顆粒，于60℃干燥4h，過16目篩整粒，加處方量的硬酯酸鎂與顆?？偦炀鶆颍瑱z測含量，算出片重，選擇相應(yīng)沖模壓片，檢驗(yàn)合格后，將壓出的片進(jìn)行簿膜包衣，然后鋁塑內(nèi)包，裝盒、裝箱、打包，檢驗(yàn)合格后入庫。
實(shí)施方式二高效液相法測定腸溶制劑中格列吡嗪的釋放度取規(guī)格為2.5毫克和250毫克的腸溶片6粒，照釋放度測定法(中國藥典2000版附錄XD第二(2)法)，采用溶出度測定法中國藥典2000版附錄XC)第三法的裝置。先以鹽酸溶液(9→1000)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)，檢查供試品均不得有裂縫或崩解等現(xiàn)象，繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取格列吡嗪對照品約20mg，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相約75ml，超聲約2分鐘，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品的溶出度。結(jié)果如下A(對照)＝553849、A(樣品1)＝474186、A(樣品2)＝475026、A(樣品3)＝474635、A(樣品4)＝476362、A(樣品5)＝471263、A(樣品6)＝475219、W(對照)＝0.0201g、F(樣品)＝10000、F(樣品)＝1250計(jì)算公式％＝W(對照)×A(樣品)×F(樣品)×0.998×0.9992×100％/A(對照)×F(對照)×0.0025片(樣品1)％＝0.0201×474186×1250×0.998×0.9992×100％/553849×10000×0.0025＝85.8％片(樣品2)％＝86.0％、片(樣品3)％＝85.9％、片(樣品4)％＝86.2％、片(樣品5)％＝85.3％、片(樣品6)％＝86.0％從上述的結(jié)果可知，本品的釋放度符合規(guī)定(不低于70％)。
權(quán)利要求
1.一種降糖腸溶制劑，含有格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖腸溶制劑，是格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片或腸溶膠囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的重量比為1.0-5.0∶100-500。(指比值范圍)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的重量比為1∶100。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的重量比為1∶200。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的含量分別為2.5毫克和250毫克。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的含量分別為2.5毫克和500毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降糖腸溶制劑，所述的格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的含量分別為5.0毫克和500毫克。
9.根據(jù)權(quán)利要求2、4或5所述的降糖腸溶制劑，所述的腸溶片為薄膜衣片，薄膜衣料為a.聚合物醋酸纖維酞酸酯(CAP)、甲基丙稀酸共聚物、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、蟲膠、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)；b.增塑劑多醇類、有機(jī)酯類、油類/甘油酯。腸溶膠囊，囊殼為腸溶囊殼。
10.一種格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑中格列吡嗪釋放度的測定方法，步驟如下色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.06％冰醋酸溶液(50∶50)為流動(dòng)相；流速為0.8ml/min；檢測波長為275nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量20μl；理論板數(shù)按格列吡嗪峰計(jì)算應(yīng)不低1500；對照品溶液的制備取格列吡嗪對照品約20mg，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相約75ml，超聲約2分鐘，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。供試品溶液先以鹽酸溶液(9→1000)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)，檢查供試品均不得有裂縫或崩解等現(xiàn)象，繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；測定法取上述兩種溶液各20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品的釋出度。
全文摘要
本發(fā)明涉及格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片及腸溶膠囊處方選擇，制劑工藝以及片或膠囊中格列吡嗪釋放度的測定，將兩種降血糖的經(jīng)典藥物格列吡嗪及鹽酸二甲雙胍按處方量組合，制成腸溶片及腸溶膠囊，增加兩種藥物的協(xié)同作用，減少機(jī)體的胰島素抵抗，降低了藥物的不良反應(yīng)，可更好控制2型糖尿病患者的血糖水平。同時(shí)本發(fā)明也建立了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶片及腸溶膠囊中格列吡嗪釋放度的測定方法，為藥物的質(zhì)量提供了保證。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1562034SQ20041003201
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者梁國棟, 張忠慶, 劉全國, 殷三福, 陳治錦 申請人:海南國棟藥物研究所有限公司