專利名稱：治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，具體說(shuō)是以中藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床常見(jiàn)的獲得性自身免疫性血液病，主要特點(diǎn)是血小板減少和皮膚粘膜出血。其年發(fā)病率約為每十萬(wàn)人有4.8人發(fā)病，兒童的發(fā)病率較成人高，近年來(lái)老年發(fā)病者有增加的趨勢(shì)。ITP的臨床特征在兒童和成人有所不同，前者發(fā)病較急，癥狀較重，一般對(duì)治療反應(yīng)較好，而后者病情發(fā)作較慢，但對(duì)治療的反應(yīng)較差，部分難治。
目前國(guó)內(nèi)外對(duì)本病藥物治療，遇到以下問(wèn)題(1)、雖能促進(jìn)骨髓主動(dòng)生成血小板；適用于骨髓低增生疾病所致的血小板減少；但對(duì)ITP患者無(wú)免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗體生成無(wú)作用；(2)、注射用藥，患者使用不方便；(3)、價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受經(jīng)濟(jì)原因限制；(4)、生物制劑，常發(fā)生過(guò)敏現(xiàn)象，有水腫、頭痛、發(fā)熱、心悸、心動(dòng)過(guò)速、房顫、惡心、嘔吐、眩暈、失眠、呼吸困難、皮疹等副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供既能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能減少血小板相關(guān)抗體的生成，延長(zhǎng)血小板壽命，又能縮小脾臟，減少血小板的破壞和阻留的一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其由下述重量配比的原料的藥劑青黛20-300份 牡丹皮300-1200份 連翹200-800份仙鶴草200-800份 甘草50-600份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選原料的重量配比是青黛50-260份 牡丹皮500-1000份 連翹300-800份仙鶴草300-800份 甘草100-400份制備本發(fā)明藥物的配方較佳原料的重量配比是青黛167份牡丹皮833份連翹500份仙鶴草500份 甘草250份上述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說(shuō)的劑型；可為膠囊、顆?；蚱瑒┧巹?。
上述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，每粒膠囊裝0.45克藥物。
上述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過(guò)篩，中間目數(shù)的顆?；旌虾?，分裝，即得。
上述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；
(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)如下本發(fā)明藥物由是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草組成；實(shí)驗(yàn)證明該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時(shí)間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
經(jīng)對(duì)本發(fā)明藥物治療ITP的初步結(jié)果證實(shí)，90例患者治療后顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明藥物主要成分是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草。按照中藥理論，青黛具有瀉肝膽、散瘀火、涼血消斑；牡丹皮具有清熱解毒、活血散瘀；連翹具有清熱解毒、疏風(fēng)散結(jié)；仙鶴草具有收斂止血等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時(shí)間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
為了更進(jìn)一步表明本發(fā)明藥物對(duì)治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床療效，下面詳細(xì)列舉一些臨床觀察，數(shù)據(jù)及病例。
本發(fā)明藥物對(duì)249例原發(fā)性血小板減少性紫癜進(jìn)行治療，病效觀察治療報(bào)告如下本報(bào)告由陜西省血液病防治研究所和上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院出具；原發(fā)性血小板減少性紫癜是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重病例常發(fā)生腦出血和內(nèi)臟大出血致患者死亡。西醫(yī)尚無(wú)治療良方，多用激素類藥物，由于該類藥物有嚴(yán)重的副作用，甚至造成病人嚴(yán)重感染，多發(fā)性骨折等而引起死亡。絕大多數(shù)患者久治不愈，造成精神和經(jīng)濟(jì)極大的負(fù)擔(dān)，成為世界矚目的難治性血液病。ITP被認(rèn)為是與免疫有關(guān)的疾病，臨床表現(xiàn)血管、血小板型出血、血小板計(jì)數(shù)減少，形態(tài)異常，骨髓中產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞減少。我們采用純中藥制劑進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告如下資料及方法本組病例系陜西省血液病防治研究所、校附屬醫(yī)院住院或門診患者，全部病例均經(jīng)臨床、外周血液學(xué)檢查及骨髓涂片檢查確診，選擇巨核細(xì)胞增多型ITP患者做為觀察病例。249例中，男性156例，女性93例；年齡最小者2歲，最大者61歲；平均病程2.9年，急性型21列，余均屬慢性型。100％病例來(lái)所前均經(jīng)外院診斷及治療，絕大多數(shù)病例均經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素、中藥等較長(zhǎng)時(shí)間治療無(wú)明顯效果或復(fù)發(fā)，或嚴(yán)重出血或血小板計(jì)數(shù)無(wú)改善。來(lái)時(shí)90％病例均有程度不等的出血(如皮膚粘膜出血點(diǎn))或月經(jīng)不止，消化道出血者7例，尿血1例。
治療前均有程度不等的血小板減少，血小板＜20×109/L者78例，＜40×109/L者86例，＜60×109/L者76例，＜80×109/L者7例，＜100×109/L者2例，治療前極重度貧血14例，重度貧血11例，輕、中度貧血70例，共計(jì)91例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)基本正常。
本發(fā)明藥物為中藥制劑，經(jīng)查閱古代文獻(xiàn)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，反復(fù)篩選，按照中醫(yī)君、臣、佐、史原則組成方劑，并運(yùn)用高科技的方法制成。
本組病例均采用本發(fā)明藥物進(jìn)行治療，療程必須堅(jiān)持在八周以上，且停用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，不得加用其它有礙觀察療效的西藥。對(duì)極重貧血病例進(jìn)行輸血，但無(wú)一例輸入血小板。服藥方法為本發(fā)明藥物膠囊，每日三次，每次服三粒，且定期作外周血小板計(jì)數(shù)，每次做三次計(jì)數(shù)，取其平均數(shù)值為紀(jì)錄值。
結(jié)果分析對(duì)單用本發(fā)明膠囊，并堅(jiān)持治療8周以上的249例患者觀察臨床癥狀明顯改善、出血癥狀減輕或消失。其中148例血小板值≥100萬(wàn)×109/L，隨防兩年無(wú)復(fù)發(fā)；41例無(wú)出血癥狀，血小板值較治療前≥40×109/L，持續(xù)3個(gè)月以上；32例無(wú)出血癥狀，血小板較治療前增加值≥30×109/L；10例血小板值較治療前均有所增加，但不足≥30×109/L，但出血癥狀顯著改善；18例經(jīng)治療，病性無(wú)改善。249例中治愈148例，占病例總數(shù)62.6％，總有效231例，占92.8％。治療前有程度不等貧血者91例，經(jīng)治療血紅蛋白均達(dá)到正常值。
本組治療效果與病程無(wú)顯著相關(guān)，與療程關(guān)系表明患者年齡在24歲以下較24歲以上，在治療后血小板平均上升數(shù)顯著。
本組有效治療時(shí)間，必須連續(xù)用藥8周以上，在一定的時(shí)間內(nèi)，療效與療程呈正相關(guān)。
結(jié)論原發(fā)性血小板減少性紫癜，已被證實(shí)是一種自身免疫性疾病，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)有一種抗自身血小板抗體。有人測(cè)定ITP患者入脾動(dòng)脈血與出脾靜脈血中IgG含量顯著不同，后者明顯高于前者。將患者手術(shù)切除之脾細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)液中IgG濃度顯著升高，從而確定了碑是ITP患者產(chǎn)生抗自身血小板抗體的場(chǎng)所。且發(fā)現(xiàn)該類患者脾臟破壞血小板的能力顯著增加，體內(nèi)血小板總數(shù)1/3儲(chǔ)留在脾臟之中。多數(shù)急性病例，病前1-3周均有上呼吸道病毒感染的病史，兒童中以急性病例多見(jiàn)。且有自限性。多數(shù)病例治療后均恢復(fù)正常，而成人以慢性型多見(jiàn)，且治療困難。應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療只適應(yīng)于急性型，對(duì)慢性病例可進(jìn)行脾臟切除術(shù)及用免疫抑制進(jìn)行治療，但療效并不滿意。為了加強(qiáng)治療，提高療效，有人將ITP分為四型急性型，多數(shù)病例治愈；反復(fù)發(fā)作型，一次治愈還可反復(fù)發(fā)作，每次均呈急性ITP的臨床表現(xiàn)；慢性型，血小板數(shù)維持在40-609/L，無(wú)嚴(yán)重的出血表現(xiàn)，但久治不愈；難治型，即經(jīng)大量腎上腺皮質(zhì)激素，脾切除治療不能奏效，免疫抑制劑可使少數(shù)病例好轉(zhuǎn)，有人將VLB摻在血小板中給病人輸入，亦無(wú)較滿意的療效，如上治療副作用較大，需時(shí)較長(zhǎng)。本組249例中228例為慢性ITP，占病例總數(shù)91.5％，而治療總有效率高達(dá)92.8％。
本發(fā)明藥物中含有調(diào)節(jié)免疫的藥物，活血、止血藥物及培本扶正藥。249例中91例有繼發(fā)性失血性貧血，占36.5％而治療后血紅蛋白均達(dá)正常水平。嚴(yán)重出血者之79例，經(jīng)治療后僅5例仍有輕向出血。治療后血小板計(jì)數(shù)顯著改善，總有效率92.8％，特別是治愈高達(dá)62.6％，隨著隨訪病例增多，治愈率還會(huì)不斷提高，這為慢性ITP開辟了一條新的治療途徑。與療效有關(guān)的因素看，年齡＜24歲者療效較好，與文獻(xiàn)報(bào)告符合，本組治療與病程無(wú)顯著相關(guān)，這是一大特征，慢性病例療效較差已被公認(rèn)，而本組病例無(wú)論病程多長(zhǎng)經(jīng)治療后均取得滿意的療效，從統(tǒng)計(jì)學(xué)資料看，本組治療用藥必須堅(jiān)持在8周以上，有效病例必須維持治療4個(gè)月，才能取得最佳的療效，長(zhǎng)期服用無(wú)任何副作用。
本發(fā)明藥物膠囊制劑治療ITP的臨床觀察報(bào)告如下1 臨床資料與方法
1.1 一般資料90例均皆為住院和門診的ITP患者。所有病例均經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)檢查，符合第二屆全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。外周血血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L為重癥患者，血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L并低于正常者為中輕證患者?；颊叩囊话闩R床資料見(jiàn)表1。男33例，女57例，中位年齡29(范圍1.6-67)歲。其中成人輕中癥ITP患者38例，男12例，女26例，中位年齡33.5例(范圍18-67)歲，初診15例，復(fù)發(fā)或難治者23例；成人重癥ITP23例，男7例，女16例，中位年齡26(范圍17-46)歲，初診10例，復(fù)發(fā)或由輕重癥轉(zhuǎn)為重癥者13例；兒童急性重癥組22例，男11例，女11例，中位年齡5(范圍1.6-12)歲；兒童輕中癥組7例，男3例，女4例，中位年齡8(范圍2-12)歲。治療期間所有患者定期檢查血象、骨髓象，部分患者還檢測(cè)了治療前后的血清血小板相關(guān)抗體(PAIgG)。
表1患者的一般資料分組 例數(shù) 男/女 中位 初診/復(fù) 治療前血象 曾用藥* 臨床癥狀△年齡 發(fā)病例HbWBCPlt成人重癥 23 7/162610/13 103 6.710.4Pred(13)，VCR(2)， 出血(18)±21 ±1.8 ±5.7 CTX(1)，達(dá)那唑(1)成人輕中 38 12/26 3315/23 122 6.636.4Pred(17)，VCR(6)， 出血(21)±16 ±2.4 ±126TG(1)，達(dá)那唑(17)兒童急重 22 11/11 5 12/10 135 10.1 11.9IVIG(18)，Pred(11) 出血(20)±15 ±2.4 ±4.2兒童輕中 7 3/4 8 4/3 123 7.642 Pred(5)出血(3)±21 ±1.2 ±9.2合計(jì) 90 33/67 3041/49以均數(shù)±SD表示，Hb的單位g/L，WBC和Plt的單位×109/L；*Pred，強(qiáng)的松；CTX，環(huán)磷酰胺；6TG，6巰基嘌呤；IVIG，靜脈用丙種球蛋白；VCR，長(zhǎng)春新堿；括號(hào)內(nèi)數(shù)字為例數(shù)。△出血主要為皮膚、粘膜及月經(jīng)過(guò)多等，括號(hào)內(nèi)數(shù)字為例數(shù)。
1.2 治療方法對(duì)于輕中癥者，外周血血小板在4×109/L以上者單用本發(fā)明藥物膠囊制劑，4粒，每日3次，用藥至少3月；血小板在(2-4)×109/L或有明顯出血傾向者，可適量加用短程強(qiáng)的松或其他對(duì)癥治療；對(duì)于重癥患者除了服用本發(fā)明藥物膠囊制劑(方法同上)外，皆同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松40-60mg/d，或地塞米松2-5mg/d，或甲基強(qiáng)的松龍80-160mg/d，一般用2-4周，或大劑量靜脈用丙種球蛋白(IVIG，0.4mg/kg.d×5)及相應(yīng)對(duì)癥和支持治療。
1.3 療效評(píng)估所有患者至少接受16周治療后評(píng)估療效，療效按第二屆全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估(張之南主編血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn))即血小板恢復(fù)正常，無(wú)出血癥狀持續(xù)3個(gè)月以上為顯效；血小板升至5×109/L或較原水平上升3×109/L以上，無(wú)或基本無(wú)出血癥狀持續(xù)2個(gè)月以上為良效；血小板有所上升，出血癥狀改善持續(xù)2周以上為進(jìn)步；無(wú)效者則為血小板計(jì)數(shù)及出血癥狀無(wú)改善或惡化。
2 結(jié)果2.1 本發(fā)明藥物膠囊制劑治療90例ITP患者的療效(見(jiàn)表2)所有患者的總體顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。比較重癥和輕中癥組間的總有效率沒(méi)有明顯差別，但顯效率無(wú)論在成人和兒童重癥組皆在63％以上，而輕中癥組(成人和兒童組)則不足37％(P＜0.05＝。這可能與前者都同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或IVIG有關(guān)。
表2發(fā)明藥物膠囊治療90例ITP患者的療效分組 例數(shù) 顯效例數(shù)良效例數(shù)進(jìn)步例數(shù)無(wú)效例數(shù)總有效率(％)(％)(％)(％)(％)成人重癥 23 16(69.6)3(13) 1(4)3(13.4) 87.8成人輕中 38 14(36.8)15(39.5)5(13.2) 4(10.5) 89.5兒童急重 22 14(63.6)5(22.7) 2(9.1) 1(4.5) 95.4兒童輕中 72(28.6) 5(71.4) - - 100合計(jì) 90 46(51.0)28(31.1)8(8.9) 8(8.9) 91.12.2 治療后血小板恢復(fù)時(shí)間由表3結(jié)果可見(jiàn)，對(duì)于輕中癥成年患者，治療后4周約半數(shù)患者的血小板可恢復(fù)到≥30×109/L，6周后68.4％患者上升至≥50×109/L，8周后約三分之一上升到正常水平。重癥患者是，無(wú)論是成人或兒童，治療后半月80％以上患者血小板達(dá)30×109/L以上，三周時(shí)即可達(dá)≥50×109/L，一月時(shí)約70％以上恢復(fù)正常，且能維持療效。
表3各組血小板恢復(fù)的時(shí)間與例數(shù)分組血小板≥30×09/L 血小板≥50×109/L 血小板≥100×109/L例數(shù)(％)治療后天數(shù) 例數(shù)(％)治療后天數(shù) 例數(shù)(％)治療后天數(shù)成人重癥19(82.6) 17.2±13 20(87)22.6±14 16(69.6) 30.4±17.9成人輕中18(47.4) 24.9±13 26(68.4) 36.7±17 14(36.8) 57.4±22.9兒童急重21(95.4) 10.2±7.921(95.4) 13.6±14 18(81.8) 20.3±22.2兒童輕中1(14.3)76(85.7) - - -合計(jì)59(65.5) 16.5±11.3 73(81.1) 34.5±15 48(53.5) 47.5±192.3治療前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)的比較表4例示了用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)比較，90例患者治療前骨髓均增生活躍，巨核細(xì)胞顯著增生，且伴隨著明顯成熟障礙，治療三月后52例復(fù)查骨髓，平均巨核細(xì)胞數(shù)顯著減少(P＜0.05)，除少數(shù)有輕度的成熟障礙外，半數(shù)已恢復(fù)正常。
表4部分病例用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)的比較組別 例數(shù)骨髓巨核細(xì)胞數(shù)/2×2cm2P值*形態(tài)特征治療前 90 289141 明顯成熟障礙治療后 52 13966＜0.5 半數(shù)正常，少數(shù)輕度成熟障礙*與治療前比較2.4患者治療前后血清PAIgG的變化觀察部分患者血清PAIgG的變化如表5所示。治療前37例患者測(cè)定了PAIgG，其中92％患者升高，治療后27例復(fù)查結(jié)果顯示85％已恢復(fù)正常。
表5部分患者治療前后血清PAIgG的變化組別例數(shù) 血清PAIgG(例數(shù))P值*升高正常治療前 3734 3治療后 274 23 ＜0.5*與治療前比較2.5 毒副作用口服本發(fā)明藥物膠囊制劑后，定期觀察心、肝、肺、腎功能以及消化道反應(yīng)等，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
3 結(jié)論ITP的主要特點(diǎn)是免疫機(jī)制機(jī)制引起的血小板破壞、壽命縮短、骨髓巨核細(xì)胞代償增生以及相應(yīng)的臨床癥狀。通常首選腎上腺皮質(zhì)激素治療，多數(shù)患者近期療效良好。然而對(duì)于兒童急性或成人重癥患者，其療效不甚理想，特別在減量或停藥后，療效常不穩(wěn)定甚至復(fù)發(fā)。尤其對(duì)成人中輕癥患者的治療，應(yīng)用皮質(zhì)激素治療后雖然近期有一定反應(yīng)，但需要長(zhǎng)期應(yīng)用，即使如此，病情仍然易反復(fù)，常遷延不愈，加用其他免疫抑制劑(如長(zhǎng)春新堿、6-TG等)亦難以治愈。長(zhǎng)期用以上藥物會(huì)引起許多毒副作用，給患者帶來(lái)不適與痛苦，因此有必要進(jìn)一步探討新的更加有效的藥物與方法，中藥的挖掘開發(fā)有著廣闊的前景。
本文總結(jié)了應(yīng)用本發(fā)明藥物膠囊制劑治療ITP的初步結(jié)果。初步結(jié)果證實(shí)，90例患者治療后顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。比較重癥和輕中癥組間的總有效率沒(méi)有明顯差別，但顯效率無(wú)論在成人和兒童重癥組皆顯著，較輕中癥組(成人和兒童組)高(P＜0.05)。重癥患者治療后半月80％以上患者血小板達(dá)30×109/L以上，三周時(shí)即可達(dá)≥50×109/L，一月時(shí)約70％以上恢復(fù)正常，且能維持療效，這可能與重癥組都同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或IVIG，因此其療效不僅發(fā)生較快，且顯效率也較高，同時(shí)停用激素和IVIG后血小板水平仍然沒(méi)有明顯下降，這種持續(xù)穩(wěn)定的療效可能與服用本發(fā)明藥物膠囊制劑有關(guān)。輕中癥成年患者治療后4周內(nèi)約半數(shù)的血小板恢復(fù)到≥30×109/L，6周后68％患者上升至≥50×109/L，8周后僅三分之一上升到正常水平，總有效率約90％。值得提及的是對(duì)這類患者，不僅有效且療效較穩(wěn)定。觀察部分患者用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)治療前骨髓皆增生活躍，巨核細(xì)胞顯著增生，且伴有明顯成熟障礙，治療三個(gè)月后52例復(fù)查骨髓，平均巨核細(xì)胞數(shù)顯著減少(P＜0.05)，除少數(shù)有輕度成熟障礙外，半數(shù)已恢復(fù)正常。觀察部分患者血清PAIgG的變化與提示治療前PAIgG升高者，治療有效后多數(shù)恢復(fù)正常。提示該藥對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)在治療中起主要作用?？诜l(fā)明藥物膠囊后，定期觀察心肝、、肺、腎功能以及消化道反應(yīng)等，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
目前研究的進(jìn)展認(rèn)為，在ITP治療中去除病因?qū)徑獠∏?、維持療效十分必要。其中內(nèi)源性感染原和病灶的清除尤為重要。本發(fā)明藥物除了具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能外，有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性等作用，所以其對(duì)重、中輕癥的長(zhǎng)期穩(wěn)定療效與其綜合作用有關(guān)，明確的治療機(jī)理和更多病例的臨床對(duì)照治療觀察，尚需進(jìn)一步的深入研究。
具體實(shí)施例1按下述配比稱取原料青黛167g 牡丹皮833g連翹500g仙鶴草500g甘草250g所述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。
仙鶴草600g甘草300g所述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過(guò)篩，中間目數(shù)的顆?；旌虾?，分裝，即得。
具體實(shí)施例3按下述配比稱取原料青黛200g 牡丹皮700g連翹450g仙鶴草450g甘草350g所述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料的藥劑青黛20-300份 牡丹皮 300-1200份連翹200-800份仙鶴草200-800份 甘草 50-600份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是青黛50-260份 牡丹皮500-1000份 連翹300-800份仙鶴草300-800份 甘草100-400份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是青黛167份牡丹皮833份連翹500份仙鶴草500份 甘草250份
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說(shuō)的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊、顆粒或片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過(guò)篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過(guò)篩，中間目數(shù)的顆?；旌虾螅盅b，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時(shí)，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時(shí)，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過(guò)，濃縮成在60℃，其相對(duì)密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物及其制備方法。原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床常見(jiàn)的獲得性自身免疫性血液病，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)本病藥物治療，雖能促進(jìn)骨髓主動(dòng)生成血小板；適用于骨髓低增生疾病所致的血小板減少；但對(duì)ITP患者無(wú)免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗體生成無(wú)作用。本發(fā)明主要成分是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草組成，按照中藥理論，青黛具有瀉肝膽、散瘀火、涼血消斑；牡丹皮具有清熱解毒、活血散瘀；連翹具有清熱解毒、疏風(fēng)散結(jié)；仙鶴草具有收斂止血等作用。該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時(shí)間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1562271SQ20041002601
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者郝其軍 申請(qǐng)人:陜西郝其軍制藥有限責(zé)任公司