專利名稱：硝酸甘油軟膏及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硝酸甘油外用藥物軟膏，尤其是涉及一種用于治療性功能障礙，促進(jìn)微血管擴(kuò)張，特別是治療勃起功能障礙的硝酸甘油外用藥物軟膏及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
硝酸甘油是抗心絞痛的老藥，臨床應(yīng)用已有100多年歷史，它起效快、作用維持短，硝酸酯類在平滑肌細(xì)胞能與硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO(亞硝巰基)。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。
隨著對(duì)NO在循環(huán)、免疫以及神經(jīng)系統(tǒng)中作用機(jī)理越來(lái)越深入的了解，NO及NO相關(guān)藥物治療的應(yīng)用已越來(lái)越廣泛。一氧化氮和性功能之間的關(guān)系表現(xiàn)在，當(dāng)一個(gè)人受到性刺激時(shí)，性器官的局部會(huì)生成大量的一氧化氮，可以使細(xì)胞內(nèi)的cGMP升高，由此引起勃起。
國(guó)內(nèi)外有關(guān)硝酸甘油治療勃起功能障礙的研究進(jìn)展及臨床使用情況如下國(guó)外研究情況1.1989年Claes用硝酸甘油或安慰劑的貼劑在26例陽(yáng)痿患者的陰莖體上，證明硝酸甘油對(duì)中度勃起功能障礙的患者有效。(Clacs H.Transcutaneous nitroglycerin therapy in the treatment of impotence.Urol Int.1989；44(5)309-12)2.1989年Owen等采用安慰劑雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，用2％硝酸甘油軟膏治療26例陽(yáng)痿患者通過(guò)張力傳感器紀(jì)錄陰莖張力變化和用超聲圖記錄陰莖海綿體血流量，結(jié)果證明硝酸甘油軟膏可增加海綿體動(dòng)脈血流和使陰莖增粗.(Owen JA et al.Topical nitroglycerina potential treatment for impotence.J Urol。1989；143(3)546-8)3.1992年國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)報(bào)道10例陽(yáng)痿患者，其中一例治療前陽(yáng)痿嚴(yán)重。用硝酸甘油霜?jiǎng)?0mg涂抹于陰莖上，結(jié)果均獲得勃起效應(yīng)，其中4例病人完成性交，這些病人以往通常使用罌粟堿注射.
(Meyhoff HH.經(jīng)皮硝酸甘油治療陽(yáng)萎[英]國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè).1992；6280)4.英國(guó)Futura公司已在90年代研制該藥霜?jiǎng)?，代?hào)Med-900，含硝酸甘油2％，每管2克。該藥分別在美國(guó)和韓國(guó)進(jìn)行臨床研究，經(jīng)韓國(guó)40例臨床研究表明58％的病人陰莖充分勃起，安慰劑僅對(duì)10％病人起作用。充分勃起和部分勃起的有效率為73％，安慰劑18％。在美國(guó)對(duì)60例病人在缺少性刺激的條件下進(jìn)行該品勃起功能研究，結(jié)果63％有效，13％顯效；通常5-20分鐘起效，持續(xù)時(shí)間45分鐘。在這兩次試驗(yàn)中產(chǎn)生輕微短暫頭痛是唯一副反應(yīng)(1/4)，但無(wú)一例因此而停藥，對(duì)陰莖也沒(méi)有灼熱感和異常勃起。另有100例在伯明翰依麗莎白皇后醫(yī)院進(jìn)行。Kemp認(rèn)為Futura的硝酸甘油霜?jiǎng)┮延凶銐驍?shù)據(jù)申報(bào)OTC許可證，但該藥到目前尚未上市，原因尚不明確。(PJB Publications Ltd Potential.new impotence drugcould be sold OTC SCRIP NO2306 4 1998 P25)美國(guó)國(guó)際醫(yī)療創(chuàng)新股份有限公司在中國(guó)申請(qǐng)的發(fā)明專利“含硝酸甘油的水基外用乳膏及其制備方法和應(yīng)用”(ZL專利號(hào)96192273.7)，該外用乳膏由0.1-3重量％的硝酸甘油，5-24重量％的滲透促進(jìn)劑，60-90重量％的水，0.5-3重量％的增稠劑和0.4-2重量％的乳化劑所組成.經(jīng)我們?cè)囼?yàn)結(jié)果表明，其中60％-90％的含水量足以使硝酸甘油水解，因?yàn)橄跛岣视鸵话闶潜４嬖跓o(wú)水乙醇中的，所以該外用乳膏是不穩(wěn)定的，此外，乳膏制備方法較為復(fù)雜，而且加的輔料較多，生產(chǎn)成本較高，同時(shí)，在現(xiàn)有技術(shù)類似的藥品也存在著穩(wěn)定性不夠和安全性不強(qiáng)等問(wèn)題。
國(guó)內(nèi)研究情況1.1993年泉州市人民醫(yī)院應(yīng)用硝酸甘油貼膜敷(硝酸甘油25mg)于陰莖治療陽(yáng)痿48例，其中顯效22例，好轉(zhuǎn)10例，總有效率為66％。心理性陽(yáng)痿的有效率為83％。副作用4例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛，除去藥膜后頭痛即消失，5例患者在貼敷藥膜處皮膚發(fā)紅瘙癢，未經(jīng)處理，1-2小時(shí)后自行消失.(福建醫(yī)藥雜志 1997；19(6)85-6)2.1994年上海市黃浦中心醫(yī)院男性科報(bào)道用硝酸甘油貼敷治療3例陽(yáng)痿患者，結(jié)果有堅(jiān)硬勃起者13例.不堅(jiān)勃起者10例.，脹大或反應(yīng)微弱者7例.(男性學(xué)雜志1994；8(3)171-173)3.1995年韓見(jiàn)知報(bào)道36例陽(yáng)痿患者年齡22-86歲，陽(yáng)痿時(shí)間隔6月至1年，其中30例應(yīng)用硝酸甘油軟膏15mg，均勻涂于陰莖背側(cè)皮膚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰莖長(zhǎng)度平均增加1.65cm，周徑平均增加2.81cm(P＜0.01).24例勃起或部分勃起，有效率達(dá)80％.另外8例病人涂藥前后作彩色多普勒超聲檢查，發(fā)現(xiàn)涂藥后陰莖背動(dòng)脈擴(kuò)張35.72％左右，海棉體擴(kuò)張50％以上，并顯著增加其血流速度和血流量，其機(jī)理可能硝酸甘油外涂于皮膚后，可加速透皮吸收，并停滯于海棉體組織內(nèi)，使鳥(niǎo)苷循環(huán)增加，N0水平提高，導(dǎo)致海棉體平滑肌松弛，動(dòng)脈血流量增加，充滿竇狀隙，從而誘發(fā)勃起.(臨床泌尿外科雜志1995；10(4)239；241廣東藥學(xué)1999；9(1)12-12)4.1999年中山醫(yī)科大學(xué)及華西醫(yī)科大學(xué)用硝酸甘油霜?jiǎng)┲委?0例陽(yáng)痿患者，其7例維持勃起時(shí)間10-30分鐘，2例充分勃起，6例反應(yīng)勃起時(shí)間5-10分鐘.(1999年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)論文集上冊(cè)P.158)三、發(fā)明內(nèi)容1.發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、安全性強(qiáng)、工藝簡(jiǎn)便、成本低廉的制備治療勃起功能障礙的外用硝酸甘油軟膏及其制備方法。
2.技術(shù)方案(1)一種硝酸甘油軟膏，其組分和重量百分?jǐn)?shù)含量為硝酸甘油0.5-3.0％、乳化劑5.0-20％、稀釋劑40-79％、水15-50％。
上述的硝酸甘油的優(yōu)選含量為2.0％。
上述的乳化劑為聚乙二醇-7硬脂酸酯及其類似物如聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-8蜂蠟酯、聚甘油-3二硬脂酸酯等(HLB值4-12)；吐溫(包括吐溫-80、20、40、65、85等HLB值10-20)；司盤(pán)(包括司盤(pán)-20、40、60、85等HLB值4-12)。
上述的稀釋劑為硬脂酸(十八烷酸)及其衍生物(含C18-54)、硬脂醇(十八醇)及其脂肪醇的衍生物(含C18-36)、凡士林(白凡士林、黃凡士林)、羊毛脂、液狀石蠟(輕質(zhì)、重質(zhì))、甘油(丙三醇)、丙二醇等。
一種硝酸甘油軟膏的制備方法，其制備工藝步驟如下(1)首先將油相物質(zhì)，即硬脂酸6-12g、硬脂醇4-10g、凡士林3-6g、液狀石蠟2-15g混合后，加熱40-80℃溶化；(2)其次將水相物質(zhì)，即甘油30-40g、聚乙二醇-7硬脂酸酯4-7g、吐溫-80 4.4-6g、水24-33 g混合后，加熱40-80℃溶化。
(3)然后將油、水兩相物質(zhì)在50-80℃下混合均勻，冷卻至室溫后，加硝酸甘油0.5-3g混合均勻即得軟膏。
除上述制備工藝步驟外，還包括藥劑學(xué)上常用的其他制備方法。
硝酸甘油軟膏在制備治療男性勃起功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
硝酸甘油軟膏在制備治療女性性功能低下的藥物中的應(yīng)用。
硝酸甘油軟膏在制備促進(jìn)微血管擴(kuò)張的藥物中的應(yīng)用。
3.有益效果本發(fā)明的硝酸甘油軟膏與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特點(diǎn)(1)穩(wěn)定性更好。硝酸甘油遇水易水解，因此制備軟膏的組分中水的含量太多，容易引起硝酸甘油的水解，使藥物不穩(wěn)定，為此我們首先選擇適量的含水量，從而使軟膏藥物的穩(wěn)定性更好，同時(shí)，我們用本發(fā)明的硝酸甘油軟膏與仿專利ZL96192273.7硝酸甘油乳膏進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，2。試驗(yàn)結(jié)果可以看出，我們的研制品在長(zhǎng)期留樣考察中，2年仍然穩(wěn)定，外觀性狀均勻，含量無(wú)明顯變化，也無(wú)分層現(xiàn)象，有關(guān)物質(zhì)雖然有所增加，但仍在合格范圍，加速試驗(yàn)亦同樣顯示穩(wěn)定；而仿制專利品的長(zhǎng)期留樣考察和加速試驗(yàn)均不合格，見(jiàn)表3、4，尤其性狀變化較為突出，從白色膏狀變成棕色膏狀并分層，含量下降明顯，有關(guān)物質(zhì)明顯增加。由此可見(jiàn)，本發(fā)明的硝酸甘油軟膏的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于仿專利品硝酸甘油乳膏。
(2)安全有效。從藥理毒理試驗(yàn)的結(jié)果證明本硝酸甘油軟膏具有明顯增強(qiáng)勃起功能的效果，而且經(jīng)動(dòng)物刺激性和過(guò)敏性反應(yīng)的試驗(yàn)證明2％硝酸甘油軟膏局部涂抹大鼠的完整和破損皮膚或豚鼠的陰莖后有充血現(xiàn)象，但未見(jiàn)局部有紅斑或水腫形成，表明無(wú)明顯局部刺激性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。
(3)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，降低了生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)上規(guī)?；a(chǎn)。
硝酸甘油軟膏長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(研制品)取本品三批，按市售包裝，置于25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％、加速試驗(yàn)結(jié)果(40℃，相對(duì)濕度75％)條件下放置，并于12、24個(gè)月取樣分析，結(jié)果見(jiàn)表1、2。
表1 長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果(25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％)批號(hào)時(shí)間(月)性狀 均勻性含量(％) 有關(guān)物質(zhì) 有無(wú)分層0 白色軟膏均勻細(xì)膩 98.01未檢出未分層020206 12 白色軟膏均勻細(xì)膩 98.26未檢出未分層24 白色軟膏均勻細(xì)膩 97.34小于5％ 未分層0 白色軟膏均勻細(xì)膩 98.81未檢出未分層020207 12 白色軟膏均勻細(xì)膩 96.75小于5％ 未分層24 白色軟膏均勻細(xì)膩 97.56未檢出未分層0 白色軟膏均勻細(xì)膩 99.70未檢出未分層020208 12 白色軟膏均勻細(xì)膩 99.17未檢出未分層24 白色軟膏均勻細(xì)膩 95.24小于5％ 未分層表2 加速試驗(yàn)結(jié)果(40℃，相對(duì)濕度75％)批號(hào) 時(shí)間(月)性狀 均勻性含量(％) 有關(guān)物質(zhì)有無(wú)分層0白色軟膏均勻細(xì)膩98.01未檢出未分層1白色軟膏均勻細(xì)膩98.99未檢出未分層020206 2白色軟膏均勻細(xì)膩98.33未檢出未分層3白色軟膏均勻細(xì)膩101.2＜1％ 未分層6淡黃色軟膏 均勻細(xì)膩104.5＜2％ 未分層0白色軟膏均勻細(xì)膩98.81未檢出未分層1白色軟膏均勻細(xì)膩98.72未檢出未分層020207 2白色軟膏均勻細(xì)膩98.32未檢出未分層3白色軟膏均勻細(xì)膩101.2＜1％ 未分層6淡黃色軟膏 均勻細(xì)膩103.2＜2％ 未分層0白色軟膏均勻細(xì)膩99.70未檢出未分層1白色軟膏均勻細(xì)膩99.40未檢出未分層020208 2白色軟膏均勻細(xì)膩98.46未檢出未分層3白色軟膏均勻細(xì)膩100.1＜1％ 未分層6淡黃色軟膏 均勻細(xì)膩104.4＜2％ 未分層硝酸甘油乳膏長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(仿專利品ZL 96192273.7)表3 長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果批號(hào) 時(shí)間(月)性狀 均勻性含量(％) 有關(guān)物質(zhì) 有無(wú)分層0 白色膏狀 均勻細(xì)膩102.34未檢出未分層020206 6 淺黃色膏狀不均勻 93.54 ＞7％ 未分層12棕色膏狀 不均勻 57.4 ＞10％分層0 白色膏狀 均勻細(xì)膩101.3 未檢出未分層020207 6 淺黃色膏狀不均勻 88.97 ＞7％ 未分層12棕色膏狀 不均勻 55.26 ＞10％分層0 白色膏狀 均勻細(xì)膩98.45 未檢出未分層020208 6 淺黃色膏狀不均勻 89.76 ＞7％ 未分層12棕色膏狀 不均勻 56.67 ＞10％分層表4、加速試驗(yàn)結(jié)果(40℃，相對(duì)濕度75％)批號(hào) 時(shí)間(月) 性狀 均勻性 含量(％) 有關(guān)物質(zhì) 有無(wú)分層0白色膏狀均勻細(xì)膩 102.34未檢出未分層1淺黃色膏狀 不均勻70.87 ＞10％分層020206 2棕色膏狀不均勻50.89 ＞10％分層3棕色膏狀不均勻20.67 ＞10％分層6棕色膏狀不均勻21.8 ＞10％分層0白色膏狀均勻細(xì)膩 101.3 未檢出未分層1淺黃色膏狀 不均勻80.45 ＞10％分層020207 2棕色膏狀不均勻54.55 ＞10％分層3棕色膏狀不均勻23.87 ＞10％分層6棕色膏狀不均勻24.32 ＞10％分層0白色軟膏均勻細(xì)膩 98.45 未檢出未分層1淺黃色膏狀 不均勻73.46 ＞10％分層020208 2棕色膏狀不均勻56.67 ＞10％分層3棕色膏狀不均勻23.34 ＞10％分層6棕色膏狀不均勻22.28 ＞10％分層
具體實(shí)施例方式(一)硝酸甘油軟膏的組分及重量配比的實(shí)施例例1、硝酸甘油2g硬脂酸 6g硬脂醇 6g白凡士林6g液狀石蠟 8.4g聚乙二醇-7硬脂酸酯 4g吐溫-80 4.4g甘油 30g水加至100g例2、硝酸甘油 0.5g硬脂酸 8g硬脂醇 4g黃凡士林 4g液狀石蠟15g聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯 4g吐溫-80 6g甘油40g水 加至100g例3、硝酸甘油 1g硬脂酸 10g硬脂醇 10g羊毛脂 3g液狀石蠟 5g聚乙二醇-8蜂蠟酯 5g吐溫-65 10g甘油33g水 加至100g
例4、硝酸甘油3g硬脂酸 7g十六醇 8g白凡士林4g液狀石蠟 15g聚乙二醇-32硬脂酸酯 7g吐溫-85 6g丙二醇 25g水加至100g例5、硝酸甘油2g硬脂酸 12g硬脂醇 10g白凡士林3g(重質(zhì))液狀石蠟 2g聚甘油-3二硬脂酸酯 14g司盤(pán)-60 6g甘油 40g水 加至 100g例6、硝酸甘油2g硬脂酸鈣6g硬脂醇 6g白凡士林6g輕質(zhì)液狀石蠟8g聚乙二醇-7硬脂酸酯 4g吐溫-80 5g甘油 30g水加至100g
(二)硝酸甘油軟膏制備方法的實(shí)施例一種穩(wěn)定的硝酸甘油軟膏的制備方法，其制備工藝步驟如下(1)、油相(硬脂酸8g、硬脂醇4g、凡士林6g、液狀石蠟8g)混合后，加熱40-80℃溶化；(2)、水相(甘油30g、聚乙二醇-7硬脂酸酯6g、吐溫-80 6g、水30g)混合后，加熱40-80℃溶化；(3)、將上述油、水兩相在50-80℃混合均勻，冷卻至室溫后，加硝酸甘油2g，混合均勻制成。
(三)硝酸甘油軟膏藥理，毒理，透皮吸收試驗(yàn)的實(shí)施例例1硝酸甘油軟膏局部使用增強(qiáng)性功能作用的藥效學(xué)本實(shí)驗(yàn)通過(guò)三方面觀察硝酸甘油軟膏局部使用對(duì)大鼠性功能的影響1. 1％、2％硝酸甘油軟膏能明顯縮短去勢(shì)雄性大鼠陰莖勃起潛伏期；并能使正常雄性大鼠撲捉雌鼠的潛伏期縮短，撲捉次數(shù)增加。提示該藥局部應(yīng)用能改善大鼠對(duì)勃起的興奮性，有增強(qiáng)性功能的作用。
2.用MCIP微循環(huán)圖像處理系統(tǒng)觀察并實(shí)時(shí)測(cè)量并統(tǒng)計(jì)陰莖背面主要微血管管徑在給藥前后所測(cè)定的的變化率。結(jié)果0.5％硝酸甘油軟膏，雖15min可使陰莖微血管擴(kuò)張，但作用迅速消失。1％及2％硝酸甘油軟膏涂抹15min后即可使陰莖微血管明顯擴(kuò)張，作用高峰期可維持至30min，以后作用逐漸減弱，但給藥后60min仍然具有明顯的擴(kuò)張作用。硝酸甘油軟膏具有較好地?cái)U(kuò)張大鼠陰莖微血管作用。
3.用微型多普勒激光探頭置于大鼠陰莖根部，與多導(dǎo)藥理信號(hào)處理系統(tǒng)相連接，運(yùn)行電腦專用程序進(jìn)行采樣及圖形記錄，觀察給藥前后血流量曲線。結(jié)果0.5％硝酸甘油軟膏涂抹后可見(jiàn)大鼠陰莖動(dòng)脈血流增加，但尚未達(dá)到顯著性變化；1％和2％濃度硝酸甘油軟膏在給藥后5分鐘可引起陰莖動(dòng)脈血流增加，給藥后30分鐘作用開(kāi)始消退。2％的濃度作用最強(qiáng)，相對(duì)持久。以上結(jié)果說(shuō)明陰莖局部使用本制劑具有明顯擴(kuò)張陰莖動(dòng)脈、改善局部血流作用。
4. 8條比格犬(10kg)在戊巴比妥麻醉下，1％或2％濃度硝酸甘油軟膏局部涂抹5mg或10mg能使犬陰莖增長(zhǎng)，周徑增粗.
例2硝酸甘油軟膏局部使用的毒理學(xué)1. 20％硝酸甘油軟膏(1g)經(jīng)大鼠一次或多次對(duì)完整皮膚或破損皮膚毒性試驗(yàn)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)果最大耐受量＞200mg/200g。20％硝酸甘油軟膏經(jīng)大鼠破損皮膚試驗(yàn)，大鼠于給藥后外觀較萎糜，有堅(jiān)毛現(xiàn)象，第3～4天起開(kāi)始恢復(fù)正常，破損皮膚愈合良好，動(dòng)物無(wú)死亡。結(jié)果最大耐受量＞200mg/200g。2％硝酸甘油軟膏(1g)不論在豚鼠陰莖及其周?chē)蜿幍兰捌渲車(chē)淮位蚨啻瓮糠蠛?，可?jiàn)陰莖充血勃起，陰道口壁充血增厚，隨著豚鼠自由活動(dòng)后消失.多次涂敷后的病理檢查結(jié)果無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。
2. 2％硝酸甘油軟膏豚鼠背部一次或多次在完整或破損皮膚涂抹后，可見(jiàn)皮膚有充血現(xiàn)象，去硝酸甘油的軟膏基質(zhì)反應(yīng)不明顯。破損皮膚在2-3天內(nèi)自行愈合。破損皮膚組織切片檢查，無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。多次涂敷破損皮膚后的病理檢查結(jié)果無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。
3. 2％硝酸甘油軟膏每天局部涂抹后的皮膚有充血現(xiàn)象，未見(jiàn)局部有紅斑或水腫形成。陽(yáng)性致敏物豚鼠組末次致敏去掉受試物后24h，致敏率100％，反應(yīng)平均值為2.5；48h后反應(yīng)平均值為1.2；72h后為1.0.2％硝酸甘油軟膏組及基質(zhì)組末次致敏去掉受試物后24h各有二例皮膚充血和紅斑相似，48h后即消失.
從上述提供的多種動(dòng)物模型上說(shuō)明硝酸甘油軟膏局部用藥有增強(qiáng)勃起功能的療效。其治療劑量和中毒性劑量相差很大，刺激性和過(guò)敏性也較低，因此局部用硝酸甘油軟膏具有使用價(jià)值.
例3硝酸甘油軟膏對(duì)比格犬的陰莖透皮吸收試驗(yàn)8條比格犬交叉陰莖涂抹含不同量硝酸甘油(5mg，10mg/35h)的硝酸甘油軟膏，和靜脈滴注硝酸甘油(0.125mg/kg/10min)為自身參比，用氣相電子捕獲法法測(cè)定藥-時(shí)曲線。試驗(yàn)結(jié)果局部陰莖涂敷1％和2％0.5g硝酸甘油軟膏，其主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(μg·L-1)0.97±0.33和1.67±0.61；Tmax(h)6.4±3.5和8.1±4.4；AUC0-35(μg·h·L-1)14.90±4.78和22.97±5.14。5mg和10mg/35h釋放的硝酸甘油相對(duì)于靜脈滴注1.25mg/10min的吸收度(F％)為178±114％和172±75％.說(shuō)明1.局部陰莖涂藥個(gè)體吸收差異較大；2.局部涂敷5mg，10mg硝酸甘油在35小時(shí)內(nèi)的吸收約相當(dāng)于4或8倍靜脈滴注1.25mg/10min的吸收量.
3.硝酸甘油靜脈滴注，局部涂敷5mg，10mg的Cmax分別為11.94±7.30，0.97±0.33和1.67±0.61，
表明局部陰莖涂抹硝酸甘油軟膏中的硝酸甘油5mg，10mg后能被迅速吸收，其Cmax(ng/ml)在0.63-3.05之間。
權(quán)利要求
1.一種硝酸甘油軟膏，其組分和重量百分?jǐn)?shù)含量為(1)硝酸甘油0.5-3％。(2)乳化劑5-20％。(3)稀釋劑40-79％。(4)水15-50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硝酸甘油軟膏，其特征是所述的乳化劑為聚乙二醇-7硬脂酸酯及其類似物，吐溫，司盤(pán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硝酸甘油軟膏，其特征是所述的類似物為聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-8蜂蠟酯、聚甘油-3二硬脂酸酯，其HLB值4-12；所述的吐溫包括吐溫-80、20、40、65、85，其HLB值10-20；所述的司盤(pán)包括司盤(pán)-20、40、60、85，其HLB值4-12。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硝酸甘油軟膏，其特征是所述的稀釋劑為硬脂酸及其衍生物、硬脂醇及其脂肪醇的衍生物、凡士林、羊毛脂、液狀石蠟、甘油、丙二醇
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的硝酸甘油軟膏，其特征是所述的硬脂酸衍生物為含C18-54；所述的脂肪醇的衍生物為含C18-36。
6.一種制備權(quán)利要求1硝酸甘油軟膏的方法，其制備工藝步驟為(1)首先將油相物質(zhì)即硬脂酸6-12g、硬脂醇4-10g、凡士林3-6g、液狀石蠟2-15g混合后，加熱40-80℃溶化；(2)其次將水相物質(zhì)即甘油30-40g、聚乙二醇-7硬脂酸酯4-7g、吐溫-80 4.4-6g、水24-33g混合后，加熱40-80℃溶化；(3)然后將將上述油、水兩相物質(zhì)在50-80℃下混合均勻，冷卻至室溫后，加硝酸甘油0.5-3g混合均勻制成。
7.硝酸甘油軟膏在制備治療男性勃起功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
8.硝酸甘油軟膏在制備治療女性性功能低下的藥物中的應(yīng)用。
9.硝酸甘油軟膏在制備促進(jìn)微血管擴(kuò)張藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種硝酸甘油軟膏及其制備方法，該軟膏由硝酸甘油、乳化劑、稀釋劑和水組成，其制法是將乳化劑和稀釋劑中的油相成分和水相成分分別混合后加熱熔化，然后把油、水兩相加熱混合均勻，冷卻后加硝酸甘油混合均勻制成。硝酸甘油軟膏用于治療男性勃起功能障礙、女性性功能低下和促進(jìn)微血管擴(kuò)張等，該軟膏具有藥物穩(wěn)定性好，安全性強(qiáng)，制備工藝簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/06GK1568943SQ200410014738
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月26日
發(fā)明者唐建華, 張銀娣, 任寶華, 陸步實(shí), 沈建平, 周立新, 邱俊, 吳建偉, 李麗敏, 潘國(guó)光 申請(qǐng)人:江蘇省藥物研究所, 南京醫(yī)科大學(xué), 浙江平湖莎普愛(ài)思制藥有限公司