專利名稱：用于經(jīng)皮給藥d2促進(jìn)素堿的器具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素(Rotigotin)[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，該基質(zhì)不含有溶解介質(zhì)和分散介質(zhì)而含有至少一種基質(zhì)聚合物和其濃度高于D2促進(jìn)素在基質(zhì)聚合物中的臨界溶解度的D2促進(jìn)素堿。其中，不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒的形式分散于基質(zhì)聚合物中。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的平面形式的器具，且該器具含有如上所述的由D2促進(jìn)素過飽和的且優(yōu)選是基于硅酮的基質(zhì)和活性成分不可透過的背覆層。
現(xiàn)有技術(shù)中已公開有多種用于D2促進(jìn)素經(jīng)皮給藥的基于硅酮的系統(tǒng)。
WO94-07468中公開了一種在兩相基質(zhì)中含有活性成分的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。該兩相基質(zhì)由含有分散于其中的并用以吸收親水藥鹽的硅酸鹽的疏水基質(zhì)聚合物組成，同時其中還另使用疏水有機(jī)溶劑。通過在70℃下干燥分散體而制得基質(zhì)。基質(zhì)中D2促進(jìn)素的含量為2-5重量％。
但這種體系有著一系列的缺陷·制備過程是多步驟且昂貴的?；钚猿煞直仨毥?jīng)溶解，然后再與硅酸鹽混合，接著再混入乳化劑用以最后乳化含有溶于有機(jī)溶劑——通常為庚烷、乙酸乙酯或甲苯——中的基質(zhì)聚合物的溶液，比如在硅酮粘結(jié)劑中。
·所得乳液難以進(jìn)行操作。
·D2促進(jìn)素在各個溶劑體系中的溶解度限制了活性成分負(fù)含量。另外，生產(chǎn)中在分離溶劑時會產(chǎn)生濃縮作用，而在此過程中會出現(xiàn)不希望的結(jié)晶。也因此而限制了能混入基質(zhì)中的活性成分的最大量。而較低的活性成分含量又限制了單位時間的基質(zhì)釋放容量和/或其使用壽命。
·留在貼劑中的硅酸鹽或二氧化硅對活性成分構(gòu)成擴(kuò)散屏障，其能對活性成分的釋放起到不利影響。
·無機(jī)硅酸鹽會影響到貼劑的吸水能力。由于水溶性的基質(zhì)組分在皮膚界面上溶出而形成的多孔結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致活性成分的可控釋放性變差。
WO99/49852記載了一種包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘結(jié)系統(tǒng)的且其中D2促進(jìn)素以游離堿基形式存在的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)。所公開的TTS能以治療所需的通量率使D2促進(jìn)素透過人體皮膚。
D2促進(jìn)素在疏水聚合物，如硅酮中是難溶的。基于該理由，在WO99/49852中就推薦加入一些添加劑來改善D2促進(jìn)素的溶解性。其中特別涉及的是親水聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，聚乙二醇，聚丙二醇，乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物以及甘油及其酯。
WO02/089778和WO02/089777中同樣記載了一種基于溶劑的經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的系統(tǒng)。根據(jù)WO02/089778和WO02/089777，同樣還要添加表面活性物質(zhì)或親水親油性物質(zhì)作為結(jié)晶抑制劑。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)簡單并且盡可能少地含有助劑的基質(zhì)，但是該基質(zhì)仍然能透過皮膚以治療所需的通量率供給D2促進(jìn)素，并且其還能穩(wěn)定儲存，同時D2促進(jìn)素堿也能以較寬的濃度范圍混入基質(zhì)中。
附圖

圖1顯示了非晶態(tài)D2促進(jìn)素微粒在硅酮基質(zhì)中的顯微照片，該基質(zhì)根據(jù)實(shí)施例2b(比較例)以不使用分散劑的溶劑法制備。
圖2所示為D2促進(jìn)素微粒在本發(fā)明的硅酮基質(zhì)中的顯微照片，該基質(zhì)根據(jù)實(shí)施例1通過不使用分散劑的“熱處理法”制備。
圖3比較了體外D2促進(jìn)素的通量率，且這些通量率值是在將本發(fā)明的器具(Charge 20204071)、如實(shí)施例2b以不使用分散劑的溶劑法制備而得的比較料(Charge 20204074)和在WO99/49852中記載的器具(Charge 20107012)敷到小鼠皮膚上之后測得的。
圖4比較了體外D2促進(jìn)素的通量率，且這些通量率是在將本發(fā)明的器具(Charge 20204071)和在W099/49852中記載的器具(ChargeWE11682)敷到人體皮膚上之后測得的。
圖5示例性地表示了單片TTS的結(jié)構(gòu)，且該TTS具有含活性成分的基質(zhì)(1)、活性成分可透過的背覆層(2)和使用前需揭去的保護(hù)層(3)。
圖6比較了經(jīng)12個月的存放后，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥器具(Charge20204071，經(jīng)過熱處理的)以及比較例2a(20107012)和3(Charge20204071，未經(jīng)熱處理的)的透過小鼠皮膚的體外滲透率。
發(fā)明的詳述D2促進(jìn)素堿以晶體形式作為固體存在，且其在適于溶解基質(zhì)聚合物的溶劑，如己烷、乙酸乙酯和甲苯中幾乎是不溶的。
因此，為制備含D2促進(jìn)素的基質(zhì)，按照現(xiàn)有技術(shù)，首先要將D2促進(jìn)素晶體溶于溶劑中，例如乙醇，然后加入到例如在己烷中的聚合物相中。為在聚合物相中制得含活性成分的相的細(xì)分散體，就要使用到分散劑，如在WO99/49852中所述的親水聚合物。如果在該過程中沒有像所推薦的那樣添加分散劑，則可能形成較大尺寸的活性成分孤島(圖1)。而這種情況就會使皮膚有過敏的危險，會使得活性成分重結(jié)晶，粘結(jié)基質(zhì)的粘性下降以及使得活性成分的含量波動。
但現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，如果在混入基質(zhì)，比如混入到硅酮基質(zhì)中之前不使D2促進(jìn)素預(yù)溶于諸如乙醇一類的溶劑中，則可以棄用別的溶劑或分散劑或者是結(jié)晶抑制劑。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，邊攪拌邊將D2促進(jìn)素堿以晶體形式混入到硅酮聚合物，如抗胺硅酮粘著劑在庚烷、甲苯或乙酸乙酯的溶液中，然后將混合物涂于膜上，比如基于硅酮的聚酯膜上，最后通過50℃下的干燥去除溶劑。接著在高于D2促進(jìn)素熔點(diǎn)的溫度下，即高于約74℃的溫度下加熱(“熱處理”)基質(zhì)直至D2促進(jìn)素晶體熔融。最后冷卻到室溫。如此，D2促進(jìn)素會以非晶微粒或小液滴的形式細(xì)分散于基于硅酮的基質(zhì)中。
顯微鏡觀察顯示，非晶態(tài)的D2促進(jìn)素微粒出人意料地細(xì)分散于硅酮基質(zhì)中，且其粒徑最大為約30-40μm，但是大多數(shù)都小于20μm(圖2)。甚至在室溫下放置六個月后還是沒有觀察到非晶態(tài)的D2促進(jìn)素微粒在硅酮基質(zhì)中有重結(jié)晶的趨勢。
另外，小鼠皮膚和人體皮膚上所做的體外滲透率試驗(yàn)表明，含有硅酮基質(zhì)、且該硅酮基質(zhì)中還含有如本發(fā)明所制得的非晶態(tài)D2促進(jìn)素微粒的經(jīng)皮系統(tǒng)，在敷到皮膚上之后其所產(chǎn)生的D2促進(jìn)素滲透率，與根據(jù)WO99/49852的溶劑法所制得的且可用于經(jīng)皮治療的TTS的滲透率是幾乎一致的(圖3和4)。在室溫下存放五個月之后，本發(fā)明的TTS的釋放性能不會發(fā)生改變(圖4)。
這也就意味著，在本發(fā)明中不必添加溶解介質(zhì)/分散介質(zhì)，即能實(shí)現(xiàn)以治療所需的通量率使D2促進(jìn)素從聚合物基質(zhì)中滲出。
更確切地說，如果能將不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素以非晶微粒的形式細(xì)分布于基質(zhì)中而“保存起來”，則利用一種結(jié)構(gòu)非常簡單的基質(zhì)就能出人意料地獲得治療所需的通量率。
如果，比如通過加熱以D2促進(jìn)素過飽和的基質(zhì)，將結(jié)晶態(tài)的活性成分轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷B(tài)的形式，然后其細(xì)分散于基質(zhì)中，則就可完全沒有必要再添加例如極性的內(nèi)相聚合物形式的溶解介質(zhì)、結(jié)晶抑制劑和/或分散劑。
由于本發(fā)明的過飽和且優(yōu)選是基于硅酮的基質(zhì)不含有潛在的含過氧化物的親水聚合物，如PVP，因此也就可以不必添加用以清除過氧化物的助劑(“過氧化物捕捉劑”)。
此外，基質(zhì)還不包含無機(jī)硅酸鹽或皮膚滲透改善劑(“增效劑”)。
甚至在儲存12個月后，本發(fā)明的TTS依然沒有顯示出D2促進(jìn)素重結(jié)晶或是微粒大小變化的跡象。另外，在體外釋放試驗(yàn)中，本發(fā)明的TTS也表現(xiàn)出無變化的且可與根據(jù)實(shí)施例2a所制得的含聚乙烯吡咯烷酮的TTS相比的釋放性。與此相反，根據(jù)實(shí)施例3所制得的且含有結(jié)晶D2促進(jìn)素的TTS就具有明顯小的多的活性成分釋放量，其中的制備過程中沒有用到在高于D2促進(jìn)素熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行加熱的步驟。
最后，還可以棄用通常在加熱熔融過程中用于降低基質(zhì)聚合物動態(tài)粘度的軟化劑，因?yàn)樵摼酆衔锸且匀軇┓庸どa(chǎn)的。
因此，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，其包含以D2促進(jìn)素堿過飽和的基質(zhì)聚合物，其特征在于，不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于基質(zhì)聚合物中，并且基質(zhì)中不含溶解介質(zhì)、結(jié)晶抑制劑和分散劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種含D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，其由以下組成(a)基質(zhì)聚合物(b)其濃度高于在基質(zhì)聚合物中的臨界溶解度的D2促進(jìn)素堿，并且其中不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于基質(zhì)聚合物中，和(c)任選的一種或多種抗氧化劑。
本發(fā)明的基質(zhì)通常含有至少60重量％、優(yōu)選70-95重量％、特別優(yōu)選80-91重量％的基質(zhì)聚合物，均以基質(zhì)重量計。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該基質(zhì)聚合物為硅酮、優(yōu)選為一種抗胺的硅酮或硅酮混合物。
因此，本發(fā)明的再一目的在于提供一種含D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，其由以下組成(a)抗胺硅酮，(b)其濃度高于在硅酮中的臨界溶解度的D2促進(jìn)素堿，并且其中不溶于硅酮的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于硅酮中，和(c)任選的一種或多種抗氧化劑。
所謂的“基質(zhì)”，在本專利申請中應(yīng)理解為一種藥劑，且其含有至少一種基質(zhì)聚合物并且形成一種分散體系。
所謂的“D2促進(jìn)素堿”，在本專利申請中應(yīng)理解為，小于5重量％、優(yōu)選小于2重量％、特別優(yōu)選小于1重量％的D2促進(jìn)素以鹽的形式存在。
所謂的“微粒”，在本專利申請中應(yīng)理解為，顯微鏡下可見的位于基質(zhì)中的呈小滴狀的D2促進(jìn)素聚集體。
所謂“平均直徑”應(yīng)理解為，存在于所給基質(zhì)中的D2促進(jìn)素微粒的全部直徑(均是指在x，y，z三個維度上)的平均值。該值可以通過顯微鏡下對含D2促進(jìn)素的基質(zhì)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和利用Nikon LuciaDi軟件對圖象進(jìn)行評價而確定。
所謂“以D2促進(jìn)素過飽和的基質(zhì)”，在本專利申請中應(yīng)理解為至少一部分D2促進(jìn)素不能以可溶于聚合物中的形式存在，而只能以微粒形式分散于基質(zhì)中。
所謂“基質(zhì)聚合物”應(yīng)理解為一種為制藥工業(yè)的技術(shù)人員所熟悉的用于制備經(jīng)皮給藥形式的聚合物。其實(shí)例有，硅酮、乙基醋酸乙烯酯(Ethylvinylacetate)(EVA)、苯乙烯嵌段共聚物(SXS)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚氨酯、醋酸乙烯酯以及橡膠(Gummen)，特別是聚烯烴和多萜烯，例如聚異丁烯、聚丁二烯、氯丁橡膠和聚異戊二烯以及這些基質(zhì)聚合物的合適的混合物。
所謂的“基于硅酮的基質(zhì)”，在本專利申請中應(yīng)理解為一種含有至少60重量％、優(yōu)選70-95重量％、特別優(yōu)選80-91重量％硅酮的基質(zhì)，以基質(zhì)重量計。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，用作基質(zhì)聚合物的是其中D2促進(jìn)素的溶解度為小于5重量％，特別優(yōu)選小于3重量％，特別優(yōu)選小于1重量％的那些。
以D2促進(jìn)素過飽和的基質(zhì)可用于各種草藥劑中的加工處理。含D2促進(jìn)素的基質(zhì)可設(shè)計成粘性的(自粘性的)或非粘性的基質(zhì)。
優(yōu)選非晶態(tài)的D2促進(jìn)素微粒存在于自粘性的基質(zhì)中，特別優(yōu)選分散于自粘性的硅酮粘結(jié)基質(zhì)。
優(yōu)選用于本發(fā)明的自粘性硅酮粘結(jié)基質(zhì)中的硅酮粘著劑是抗胺的、壓敏的聚有機(jī)硅氧烷粘著劑。
在絕大多數(shù)情況下，硅酮粘著劑即為聚二甲基硅氧烷。但是原則上也能存在有其他一些有機(jī)基團(tuán)，如乙基基團(tuán)或苯基來代替甲基基團(tuán)。通常，抗胺硅酮粘著劑的特征在于，它們不含有或只含有微量的游離硅烷醇基團(tuán)，因?yàn)镾i-OH基團(tuán)會發(fā)生烷基化。這類粘著劑記載在專利文獻(xiàn)EP180377中。
特別優(yōu)選的粘著劑是硅酮樹脂和聚有機(jī)硅氧烷的縮合物或混合物，如記載在US RE35474中的那些。
合適的聚有機(jī)硅氧烷粘著劑是市購自Dow Corning公司的所謂BIO-PSA粘著劑。特別合適的是可由Dow Corning公司購得的商品名為Bio-PSA 7-4201和Bio-PSA 7-4301的粘著劑，以及這些粘著劑的合適的混合物。具有強(qiáng)粘結(jié)力和中等粘結(jié)力(“粘性力”)的硅酮粘著劑的混合物，特別是以40∶60至60∶40混合的Bio-PSA 7-4201與Bio-PSA7-4301的混合物，其特征是極其有利的粘附力/內(nèi)聚力平衡。
本發(fā)明基質(zhì)的活性成分的濃度不會像現(xiàn)有技術(shù)中以溶劑法制得的基質(zhì)那樣，受到加工條件的限制。
由于在現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)過程中結(jié)晶的D2促進(jìn)素堿要預(yù)溶于乙醇，所以，在所用溶劑中的D2促進(jìn)素的溶解度就會限制活性成分的含量。因此在已知的溶劑法中，很難使基質(zhì)具有大于約15重量％D2促進(jìn)素的含量。在根據(jù)本發(fā)明所制得的基質(zhì)中就沒有這些限制，因?yàn)镈2促進(jìn)素堿不必預(yù)溶于乙醇中。
正是基于該原因，D2促進(jìn)素堿就能以高于15重量％的濃度混入。如果需要D2促進(jìn)素從基質(zhì)中緩釋出，例如持續(xù)5、6或7天，則這一點(diǎn)是非常有益的。
基質(zhì)中的活性成分濃度以基質(zhì)的總重量計原則上可以在1至約40重量％之間。而其中D2促進(jìn)素濃度優(yōu)選為5至30重量％之間，特別優(yōu)選在7至25重量％之間。
為使D2促進(jìn)素從基質(zhì)中持續(xù)7天緩釋，則基質(zhì)中的D2促進(jìn)素濃度應(yīng)優(yōu)選至少為15重量％，特別優(yōu)選至少20重量％。
抗氧化劑優(yōu)選以不超過2重量％、更優(yōu)選以0.05-0.5重量％(以基質(zhì)重量計)的總濃度添加。優(yōu)選的例子是α-生育酚、棕櫚酸抗壞血酸酯及其混合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的基質(zhì)由如下組成(a)60-95重量％的至少一種基質(zhì)聚合物，優(yōu)選是硅酮或硅酮混合物，(b)1-40重量、優(yōu)選5-30重量％、特別優(yōu)選7-20重量％分散于基質(zhì)聚合物中的非晶態(tài)D2促進(jìn)素堿，并且其不溶于硅酮的D2促進(jìn)素部分以平均粒徑最大為30μm的非晶微粒的形式分散于硅酮中，和(c)0-2重量％、優(yōu)選0.05-0.5重量％的抗氧化劑。
D2促進(jìn)素微粒在以D2促進(jìn)素過飽和的、且優(yōu)選基于硅酮的基質(zhì)中的粒徑分布，應(yīng)該盡可能均勻，并且其中的平均直徑優(yōu)選低于25μm，特別優(yōu)選低于20μm。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的基質(zhì)是用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的器具，特別是平面形器具的組成部分，并且該器具中還可以包含其他一些組成部分，如保護(hù)層、背覆層、其他聚合物層和/或能控制活性成分釋放的膜。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明將器具設(shè)計為所謂的單片貼劑，即其由不可透過活性成分的背覆層(2)；自粘性且以D2促進(jìn)素過飽和的并優(yōu)選基于硅酮的基質(zhì)(1)，該基質(zhì)中分散有非晶態(tài)的D2促進(jìn)素游離堿并且不含有溶解介質(zhì)；以及在敷于患者皮膚之前須揭去的層(3)組成，如圖5中所示。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，D2促進(jìn)素也可以存在于非粘性、過飽和的且優(yōu)選基于硅酮的基質(zhì)中。該平面器具可以具有其他不含活性成分的粘貼層或是所謂的“膠條”。
因此，本發(fā)明的再一目的在于提供一種用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的平面器具，其包含有含D2促進(jìn)素的基質(zhì)層和不可透過活性成分的背覆層，其特征在于，其中的基質(zhì)層由以下組成(a)基質(zhì)聚合物，優(yōu)選為抗胺的硅酮或是硅酮混合物，(b)濃度高于基質(zhì)聚合物臨界溶解度的D2促進(jìn)素堿，且其中不溶于硅酮的D2促進(jìn)素部分以平均粒徑最大為30μm的非晶微粒的形式分散于基質(zhì)聚合物中，和(c)任選的一種或多種抗氧化劑。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，平面器具的結(jié)構(gòu)為單片體系，并且包含自粘性的含D2促進(jìn)素的基質(zhì)層，該層基于抗胺的硅酮粘著體。
器具的表面積可以為5至約80cm2，并且優(yōu)選為10至60cm2，特別優(yōu)選為20至40cm2。
本發(fā)明的器具中的基質(zhì)層的厚度通常在40-300μm的范圍內(nèi)，并且基質(zhì)厚度為50-200μm，特別優(yōu)選為70-150μm。此外，基質(zhì)重量優(yōu)選為約40-200g/m2。
在器具的基質(zhì)層中的D2促進(jìn)素濃度以基質(zhì)的總重計優(yōu)選為5至30重量％、特別優(yōu)選為7至25重量％。如果要使該器具能施用超過5天，則原則上需要D2促進(jìn)素的濃度大于15重量％，優(yōu)選大于20重量％。典型的適于7天-貼劑的濃度為20-30重量％。
本發(fā)明的器具中的基質(zhì)的負(fù)載度基本上在0.1至9mgD2促進(jìn)素/cm2基質(zhì)表面積之間。優(yōu)選負(fù)載量在0.3-6mgD2促進(jìn)素/cm2之間。而對于日給藥或二日內(nèi)給藥的器具，特別優(yōu)選D2促進(jìn)素含量在0.3至1.5mgD2促進(jìn)素/cm2之間，而對于七天給藥的體系則為2.5-6.0mg/cm2。
下表顯示了用于皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)(圖2，3)的單片貼劑的活性成分濃度和基質(zhì)重量。
1＝對應(yīng)于WO99/49852的比較例；參見實(shí)施例2an.b.＝未經(jīng)測定的本發(fā)明器具的硅酮基基質(zhì)中的D2促進(jìn)素微粒的粒徑分布應(yīng)該盡可能均勻，并且中值應(yīng)低于30μm，同時其中的平均直徑優(yōu)選低于25μm，特別優(yōu)選低于20μm。
另外，優(yōu)選在所述基質(zhì)層中不存在有那些直徑在最大維度(x，y，z)上大于各基質(zhì)層厚度90％的顆粒。
涂覆在本發(fā)明的器具的基質(zhì)材料上的背覆層對于基質(zhì)的內(nèi)含物來說應(yīng)該是惰性的，并且是D2促進(jìn)素不可透過的。適合的材料有，例如聚酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、PVC和這些材料的組合。薄膜可以是基于硅酮的和/或混合有鋁層的。厚度通常在10至100μm變化，并且優(yōu)選位于20至40μm。
該器具還優(yōu)選包含在器具的使用前，即在敷到皮膚上去之前要揭去的保護(hù)層或薄膜。該保護(hù)層可以例如由聚酯、聚乙烯或聚丙烯組成。該層也可另涂覆有鋁或氟聚合物。保護(hù)層的厚度通常在30至200μm之間。為改善保護(hù)層在使用前直接揭去的性能，該保護(hù)層優(yōu)選由兩個分離的且其端部可交疊的膜層構(gòu)成。相應(yīng)的改進(jìn)結(jié)構(gòu)已經(jīng)為傳統(tǒng)的貼劑所公開。
D2促進(jìn)素是一種多巴胺激動劑。因此，本發(fā)明的基質(zhì)和器具特別適于治療伴隨有多巴胺代謝紊亂出現(xiàn)的疾病。
因此本發(fā)明的還涉及于本發(fā)明的器具和本發(fā)明的基質(zhì)在治療帕金森氏疾病、顫抖腿疾或抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的以D2促進(jìn)素過飽和的且優(yōu)選基于硅酮的基質(zhì)可以較為簡便的方法制得，該方法是將結(jié)晶態(tài)的D2促進(jìn)素堿在攪拌的情況下加入相應(yīng)基質(zhì)聚合物的溶液中，在50℃下干燥去除溶劑并在高于D2促進(jìn)素熔點(diǎn)的溫度下，例如高于約74℃的溫度下加熱無溶劑的基質(zhì)(“熱處理”)，直至D2促進(jìn)素晶體熔融。接著冷卻到室溫，使D2促進(jìn)素最后以非晶顆?；蛐∫旱蔚男问酱嬖谟诒景l(fā)明的基質(zhì)中。冷卻步驟優(yōu)選是以“無源”(passiv)進(jìn)行，即將含D2促進(jìn)素的基質(zhì)置于室溫下；原則上不再需要額外的致冷卻作用。
因此，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于制備經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的基質(zhì)的方法，其特征在于以下連續(xù)的步驟(a)將基質(zhì)聚合物，如硅酮溶于一種溶劑如庚烷、醋酸乙酯和甲苯中，(b)以高于在該聚合物中的臨界溶解度的量添加入結(jié)晶態(tài)的D2促進(jìn)素堿，(c)去除溶劑并將所制得的基質(zhì)材料加熱到至少74℃，直至D2促進(jìn)素熔于基質(zhì)材料中，(d)冷卻，優(yōu)選使基質(zhì)材料無源(passive)冷卻。
其中，可以在步驟(c)中通過例如在干燥通道中進(jìn)行連續(xù)升溫，例如從50℃到90℃而實(shí)現(xiàn)將溶劑去除和熔融D2促進(jìn)素。
還可選擇的方案是，在步驟(c)中，首先在步驟(c1)中在40-60℃的溫度下去除溶劑，然后在步驟(c2)中將無溶劑的基質(zhì)加熱到至少74℃，直至D2促進(jìn)素熔融。
適于熔融D2促進(jìn)素的過程溫度是例如75-120℃，優(yōu)選在80-100℃，特別優(yōu)選在90℃。
如果要制備除了含D2促進(jìn)素的基質(zhì)還具有不可透過活性成分的背覆層的本發(fā)明器具，就要將在上述的基質(zhì)制備步驟(b)中所形成的含D2促進(jìn)素的聚合物材料在去除溶劑前涂布到合適的薄膜如聚酯膜上。
因此，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于制備經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素且包含有含D2促進(jìn)素的基質(zhì)的平面器具的方法，其特征在于以下連續(xù)的步驟(a)將基質(zhì)聚合物，如硅酮溶于一種溶劑如庚烷、醋酸乙酯和甲苯，(b)以高于在聚合物中的臨界溶解度的量添加入結(jié)晶態(tài)的D2促進(jìn)素堿，(c)將含D2促進(jìn)素的聚合物材料涂布在合適的膜上，(d)去除溶劑并將所制得的基質(zhì)材料加熱到至少74℃，直至D2促進(jìn)素熔于基質(zhì)材料中，(e)冷卻，優(yōu)選使基質(zhì)材料無源冷卻。
其中，可以如上所述地通過連續(xù)升溫，例如從50℃升至90℃，或是通過逐步地以兩個分開的步驟(d1)和(d2)來實(shí)現(xiàn)步驟(d)的去除溶劑和熔融D2促進(jìn)素的目的。
在添加結(jié)晶態(tài)的D2促進(jìn)素之前，必要時還可以通過適當(dāng)?shù)念A(yù)處理，比如通過研磨或搗碎以及接著的過篩成所需直徑如50μm長來減小通常呈針狀的D2促進(jìn)素晶體。
實(shí)驗(yàn)部分1.制備本發(fā)明的基于硅酮的器具研磨1.8g結(jié)晶D2促進(jìn)素(游離堿)，并以粒徑低于40μm的粉末形態(tài)加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(對應(yīng)于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301)中。為制得混合均勻的分散體，使用Ultraturrax在10000UpM的條件下攪拌混合物1分鐘。接著將含有D2促進(jìn)素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分鐘。最后覆上保護(hù)膜(MN19)。
然后加熱75分鐘到90℃。
2.比較例按照現(xiàn)有技術(shù)以溶劑法制備基于硅酮的基質(zhì)，并且添加(實(shí)施例2a)或不添加(實(shí)施例2b)PVP研磨1.8g結(jié)晶D2促進(jìn)素(游離堿)，并加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(對應(yīng)于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301的混合物)中，并且其中有的還含有溶于4g乙醇中的2.4g聚乙烯吡咯烷(PVP)酮(96％)而有的則不含。為制得混合均勻的分散體，使用Ultraturrax在10000UpM的條件下攪拌混合物1分鐘。接著將含有D2促進(jìn)素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分鐘。最后覆上保護(hù)膜(MN19)。
3.實(shí)施例無預(yù)溶和熱處理步驟而制備基于硅酮的基質(zhì)研磨1.8g結(jié)晶D2促進(jìn)素(游離堿)，并以粒徑低于40μm的粉末形態(tài)加入到硅酮聚合物于庚烷中的74％(g/g)的溶液(對應(yīng)于9gBio-PSA 7-4201和9gBIO-PSA 7-4301)中。為制得混合均勻的分散體，使用Ultraturrax在10000UpM的條件下攪拌混合物1分鐘。接著將含有D2促進(jìn)素的硅酮材料涂布于Scotch Pak 1109膜上(6mm/sec.)，并在50℃下干燥30分鐘。最后覆上保護(hù)膜(MN19)。
4.實(shí)施例在小鼠皮膚模型中測定活性成分通量為測定透過小鼠皮膚的通量，取用厚度為約120至150μm厚度的腹部和背部皮膚。將面積為2.55cm2的TTS固定在水平擴(kuò)散池中的無毛小鼠的腹部和背部皮膚的表皮側(cè)。然后立即用沒有空氣泡的、預(yù)先加熱至32℃的pH為6.2的磷酸鹽緩沖液(0.066摩爾)填充擴(kuò)散池的接受室，并將釋放溶媒恒溫在32±0.5℃。在取樣時，用恒溫在32±0.5℃的新鮮溶媒替換釋放溶媒。D2促進(jìn)素的釋放量由HPLC測定。
5.實(shí)施例在人體皮膚模型中測定活性成分通量透過人體皮膚的D2促進(jìn)素通量的測定，實(shí)質(zhì)上是根據(jù)H.Tanojo等，J.Control Rel.45(1997)41-47中所記述的內(nèi)容進(jìn)行的。
對此，從腹部取用一塊厚度為250μm的人體皮膚。將表面積為2.545cm2的TTS覆于相同面積的人體皮膚上，其中將該皮膚朝向接受體面放置于硅酮膜上。將pH為6.2且溫度為32±0.5℃的PBS(0.066摩爾)用作為接受相。實(shí)驗(yàn)在5mL/h的通量條件下進(jìn)行72小時。在取樣時，用恒溫在32±0.5℃的新鮮溶媒替換釋放溶媒，并且D2促進(jìn)素的釋放量由HPLC測定。按測量池的面積(0.552cm2)測定通量率Q(t)。
權(quán)利要求
1.用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，其包含以D2促進(jìn)素堿過飽和的基質(zhì)聚合物，其特征在于，不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于基質(zhì)聚合物中，并且基質(zhì)中不含溶解介質(zhì)、結(jié)晶抑制劑和分散劑。
2.用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的基質(zhì)，其由以下組成(a)基質(zhì)聚合物(b)濃度高于在基質(zhì)聚合物中臨界溶解度的D2促進(jìn)素堿，并且其中不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于基質(zhì)聚合物中，和(c)任選的一種或多種抗氧化劑。
3.如上述權(quán)利要求之一的基質(zhì)，其中的基質(zhì)聚合物為抗胺的硅酮或抗胺的硅酮混合物。
4.如上述權(quán)利要求之一的基質(zhì)，其特征在于，基質(zhì)是自粘性的。
5.如上述權(quán)利要求之一的基質(zhì)，其特征在于，其由如下組成(a)60-95重量％的抗胺硅酮或抗胺的硅酮混合物，(b)5-40重量％分散在硅酮中的非晶態(tài)D2促進(jìn)素堿和(c)0-2重量％的抗氧化劑。
6.用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的平面器具，其中包含如上述權(quán)利要求之一的基質(zhì)以及不可透過D2促進(jìn)素的背覆層。
7.如權(quán)利要求5的平面器具，其特征在于，D2促進(jìn)素的負(fù)載度為0.3至6mg/cm2。
8.如上述權(quán)利要求之一的器具或基質(zhì)的應(yīng)用，其用于生產(chǎn)治療帕金森氏病或顫抖腿疾綜合癥的藥劑。
9.如上述權(quán)利要求之一的器具或基質(zhì)的應(yīng)用，其用于生產(chǎn)治療抑郁癥的藥劑。
10.用于制備經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的可藥用基質(zhì)的方法，其特征在于以下連續(xù)的步驟(a)將基質(zhì)聚合物溶于溶劑中，(b)以高于在(a)中所用基質(zhì)聚合物中的臨界溶解度的量添加入結(jié)晶態(tài)的D2促進(jìn)素堿，(c)去除溶劑并將所制得的基質(zhì)材料加熱到至少74℃，直至D2促進(jìn)素熔于基質(zhì)材料中，(d)冷卻基質(zhì)材料。
11.如權(quán)利要求10的方法，其特征在于，將在步驟(b)中形成的以D2促進(jìn)素過飽和的聚合物材料涂布在不可透過D2促進(jìn)素的膜層上，并且如權(quán)利要求10中所述的步驟(c)和(d)進(jìn)行進(jìn)一步處理。
12.如上述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素溶解度為＜3重量％。
13.如上述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，基質(zhì)聚合物是抗胺的硅酮。
14.如上述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，基質(zhì)聚合物為抗胺的硅酮粘著劑或是多種抗胺的硅酮粘著劑混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(－)－5，6，7，8－四氫－6－[丙基[2－(2－噻吩基)乙基]氨基]－1－萘酚]的聚合物基質(zhì)，且其包含用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素[(－)－5，6，7，8－四氫－6－[丙基[2－(2－噻吩基)乙基]氨基]－1－萘酚]的基質(zhì)，該基質(zhì)包含以D2促進(jìn)素堿過飽和的基質(zhì)聚合物，其特征在于，不溶于基質(zhì)聚合物中的D2促進(jìn)素部分以平均直徑最大為30μm的非晶微粒形式分散于基質(zhì)聚合物中，并且基質(zhì)中不含溶解介質(zhì)、結(jié)晶抑制劑和分散劑。此外，本發(fā)明還涉及一種用于經(jīng)皮給藥D2促進(jìn)素的平面器具，如上所述，該器具包含以D2促進(jìn)素過飽和的且優(yōu)選基于硅酮的聚合物基質(zhì)以及不可透過活性成分的背覆層。
文檔編號A61K9/70GK1731995SQ200380108089
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者A·布賴滕巴赫 申請人:施瓦茨制藥有限公司