專利名稱：利美索龍治療干眼病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療干眼病癥狀的組合物和方法。更具體地講，本發(fā)明涉及具有有限的眼睛生物可利用性的眼表面選擇性糖皮質(zhì)激素用于治療干眼病的用途。
背景技術(shù)：
干眼病癥狀可能由多種因素引起。例如，淚腺發(fā)炎和角膜的去神經(jīng)化，可能抑制眼淚產(chǎn)生，并且，瞼板腺機能不良和眼瞼閉合不全，通常會造成眼淚迅速蒸發(fā)。以上癥狀還可能歸因于全身性健康因素(例如，Sjgren’s綜合癥，其他膠原性血管疾病或過敏)，藥物治療(例如，抗組胺)或環(huán)境因素(例如，粉塵或煙霧)。以下文獻提供了有關(guān)干眼病癥狀的診斷和治療這些癥狀的現(xiàn)有方法的進一步的背景″曾經(jīng)的和未來的干眼病治療″，Review of Optometry Online，(February 15，2000)；″處理眼表面疾病的根本原因″，Review of Optometry Online，(June，1998)；和″干眼病綜合癥″，The Eve Site，(August，1999)。
干眼病，或干燥性角膜結(jié)膜炎，是影響世界上大量人群的常見眼科疾病。某些患有干眼病的人體還患有Sjgren’s病。絕經(jīng)后年齡的女性構(gòu)成了干眼病群體的另一部分。干眼病能夠以不同的嚴重性影響個體。在輕度癥狀情況下，患者可能經(jīng)歷燒灼，干燥感，以及眼睛不適的其他癥狀。在嚴重情況下，視力可能受到明顯損傷。
盡管干眼病可能具有多種不相關(guān)的病理學(xué)原因，但是所有患者都具有眼睛淚液膜破壞的共同后果，使暴露的眼睛外表面脫水，并因此受到損傷。有越來越多的證據(jù)表明，炎癥可能是干燥性角膜結(jié)膜炎的病理學(xué)的重要因素，如在Sjgren’s患者的結(jié)膜上皮中鑒定到較高含量的包括IL-1在內(nèi)的促炎介體。
被稱為Sjgren’s綜合癥的系統(tǒng)性自身免疫病的個體，通?；加袊乐馗裳鄄?。在這種疾病中，淚腺的炎癥損傷了正常的分泌過程，造成淚液膜的異常。眼睛表面的變化包括多種炎性介體的產(chǎn)生和積累。所述促炎產(chǎn)物可能來自受到損傷的角膜和結(jié)膜上皮細胞以及發(fā)炎的淚腺。
干眼病的現(xiàn)有治療方法包括姑息劑，如人工眼淚制劑，和藥物，如局部用類固醇，局部用類維生素A(例如，維生素A)，口服毛果蕓香堿，和局部用環(huán)孢菌素。一般，姑息性治療可以對干眼病的某些癥狀提供短期緩解，不過，需要在眼睛上頻繁使用姑息產(chǎn)品，以便保持這種緩解作用，因為這種產(chǎn)品通常不能消除干眼病癥狀的生理學(xué)根源?，F(xiàn)有技術(shù)中所提供的藥物治療方法，在治療干眼病癥狀方面取得了有限的成功?，F(xiàn)有治療的有限的效力通常是由于所述藥物不能夠消除或減輕干眼病癥狀的根本原因，來自所述藥物的副作用，威脅著患者的整體眼睛健康或?qū)е禄颊卟辉敢馀浜?，或以上因素的組合。
在現(xiàn)有的科技文獻和專利文獻中業(yè)已對將性激素和糖皮質(zhì)激素用于治療干眼病的用途進行了充分的討論。有關(guān)這方面技術(shù)的進一步背景可以參見以下文獻Marsh和Pflugfelder，″將局部用非防腐性甲基強的松龍治療用于治療Sjgren’s綜合癥的干燥性角膜結(jié)膜炎″，Ophthalmology，Volume 106，number 4，pages 881-816(April，1999)；美國專利號Re.34,578(Lubkin)；美國專利號5,620,921(Sullivan)；和美國專利號6,153,607(Pflugfelder等)。
眾所周知的是，與這種類型的其他化合物相比，某些糖皮質(zhì)激素具有提高眼壓(″IOP″)的更大的可能性。例如，已知與氟氫縮松相比，強的松龍——它是非常有效的眼睛抗炎制劑——具有提高IOP的更大的傾向，而氟氫縮松具有中等的眼睛抗炎活性。
同樣已知的是，IOP升高與局部用眼用糖皮質(zhì)激素的長時間使用相關(guān)。換句話說，慢性(即，長期)使用這種制劑，增加了顯著IOP升高的風(fēng)險。
與細菌感染或與機械創(chuàng)傷相關(guān)的急性眼睛發(fā)炎不同，上述癥狀需要幾周時間的短期治療，而干眼病癥狀需要長時間治療，通常為幾個月或更長時間。皮質(zhì)激素類的慢性使用，顯著增加了IOP升高的風(fēng)險。另外，已知長時間使用皮質(zhì)激素類能增加白內(nèi)障形成的風(fēng)險。
業(yè)已證實，與慢性皮質(zhì)激素類治療相關(guān)的上述問題，可以通過“脈沖”治療方案解決，其中，只用有效的皮質(zhì)激素類(例如，強的松龍)治療患者較短的，斷斷續(xù)續(xù)的時間(參見Marsh和Pflugfelder于1999年發(fā)表的文章，參見上文)。不過，考慮到患者，特別是老年患者對這種方案的依從性的實際限制，需要能解決上述問題的更可行的方案。本發(fā)明涉及通過使用極低濃度的眼表面選擇性糖皮質(zhì)激素利美索龍，滿足了這一需求。
在美國專利號4,686,214(Boltralik)中披露了用利美索龍治療眼睛炎癥。含有1％利美索龍的商業(yè)產(chǎn)品業(yè)已由Alcon Laboratories，Inc.推向市場若干年時間，該產(chǎn)品的商品名稱為″VEXOL1％(利美索龍Ophthalmic Suspension″。
發(fā)明概述本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素利美索龍?zhí)貏e適用于治療干眼病癥狀，特別是用于慢性治療(即每天使用，持續(xù)較長時間，如幾個月或更長)。
包括利美索龍在內(nèi)的大部分糖皮質(zhì)激素是相對不溶于水的。不過，在所述藥物的水溶性和穿透角膜并且分散在眼睛流體和組織中的能力方面沒有直接的相關(guān)性。兩種通常被認為是有效的眼科抗炎制劑的糖皮質(zhì)激素——強的松龍和地塞米松，能夠比利美索龍更大程度地穿透角膜，因此，具有更高水平的眼內(nèi)生物可利用性，不過，同樣是相對不溶于水的。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)利美索龍的有限的眼內(nèi)生物可利用性，在治療干眼病癥狀方面是一個重大優(yōu)點，特別是相對慢性治療而言。這種優(yōu)點是雙重的。首先，利美索龍有限的角膜穿透能力的結(jié)果是，升高IOP、促進白內(nèi)障形成、或?qū)е缕渌麌乐匮劬Ω弊饔玫娘L(fēng)險被顯著減輕。如上文所述，這種風(fēng)險的降低在慢性治療場合下是特別重要的。其次，事實上，利美索龍只能以有限程度穿透角膜，意味著大部分藥物留在角膜和鞏膜的表面上。利美索龍的這種特征，在本文中被稱作″眼表面選擇性″。
利美索龍留在眼表面上，而不是分散到眼睛中的這種選擇性對干眼病患者是一個獨特優(yōu)點，因為這些患者的目標(biāo)組織(即，主要受影響的組織)存在于眼表面上。對眼表面的這種選擇性的結(jié)果是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)利美索龍能有效治療干眼病癥狀，即使在極低濃度下也是如此。利美索龍在這種低濃度下的效果，進一步降低了IOP升高，白內(nèi)障形成以及其他潛在的眼睛副作用的風(fēng)險。
本發(fā)明還基于以下發(fā)現(xiàn)，含有極低濃度的利美索龍的眼用懸浮液能夠作為防腐的，多劑量制品，而不是無防腐劑的單位劑量制品形式制備。將防腐的，多劑量制品用于治療干眼病癥狀，在現(xiàn)有技術(shù)中一直是不理想的(例如，參見Marsh和Pflugfelder1999年發(fā)表的文章，如上文所述)。
現(xiàn)有技術(shù)披露避免將抗微生物防腐劑用于眼用制品，通常，并且特別是用于治療干眼病的眼用糖皮質(zhì)激素制品是基于以下事實業(yè)已證實常用于對所述制品防腐的抗微生物劑苯扎氯銨會導(dǎo)致眼睛刺激并且加重眼睛炎癥，如干眼病。
因此，現(xiàn)有技術(shù)披露了應(yīng)當(dāng)完全取消使用這種抗微生物防腐劑。由于必須保持眼用制品的無菌狀態(tài)，取消所述抗微生物防腐劑之后，需要對所述制品以單位劑量形式包裝，即，將每一個劑量的無菌溶液包裝在小的，密封的塑料瓶中。這種方法具有完全取消抗微生物防腐劑的優(yōu)點，不過，還存在若干缺陷，如微生物污染產(chǎn)品的危險性，不方便性，包裝材料的浪費和價格昂貴。
本發(fā)明通過用相對常規(guī)防腐劑苯扎氯銨(“BAC”)而言非常溫和，但用仍然能有效防止微生物污染含有利美索龍的多劑量眼用組合物的防腐劑系統(tǒng)取代常規(guī)防腐劑苯扎氯銨克服了上述問題。所述防腐劑系統(tǒng)包括具有抗微生物活性的緩沖系統(tǒng)，并且優(yōu)選具有極低濃度的抗微生物劑，它不會對干眼病患者的眼睛造成刺激或其他不適。優(yōu)選的抗微生物劑是聚塞氯銨-1(polyquaterium-1)，濃度為5ppm(即，0.0005w/v％)。業(yè)已確定非親水性懸浮劑，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的使用是有利的，以便有效懸浮利美索龍，并且有利于這種低濃度的聚塞氯銨-1的使用。
附圖的簡要說明

圖1是在實施例2中討論的TBUT數(shù)據(jù)的圖解性概述；圖2是在實施例2中討論的角膜保護數(shù)據(jù)的圖解性概述；圖3是在實施例3中討論的TBUT數(shù)據(jù)的圖解性概述；和圖4是在實施例3中討論的角膜保護數(shù)據(jù)的圖解性概述。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)在顯著低于目前用于治療眼睛炎癥的濃度下，利美索龍在治療干眼病癥狀方面是有效的。用于本發(fā)明的利美索龍的濃度為0.1重量/體積百分比(″w/v％″)或更低，而常用于VEXOL中的濃度為1％。因此，存在至少10倍的濃度差。
本發(fā)明組合物的利美索龍的濃度范圍為0.001-0.1w/v％，優(yōu)選0.05-0.075w/v％。最優(yōu)選的濃度為0.075％。
本發(fā)明的組合物包括一種緩沖系統(tǒng)，它能將該組合物的pH保持在生理學(xué)相容的水平上或接近該水平，并且提供低水平的抗微生物活性。所述低水平的抗微生物活性有助于預(yù)防細菌，真菌或其他微生物對該組合物的污染。這種作用在本文中被稱作“抗微生物防腐”。
為了實現(xiàn)多劑量眼用藥用制品的抗微生物防腐所需要的抗微生物活性的水平披露于美國藥典(″USP″)，歐洲藥典(″EP″)和其他國家的相應(yīng)的防腐劑效力標(biāo)準(zhǔn)中。用于本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)提供了足夠的抗微生物活性，以便能夠滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，而又不用采用任何常規(guī)抗微生物劑，或者能夠使常規(guī)抗微生物劑的濃度顯著降低。實現(xiàn)上述目標(biāo)所需要的緩沖系統(tǒng)的用量，在本文中被稱作“抗微生物增強用量”。
本發(fā)明組合物的pH為6-8，最優(yōu)選大約7.4。所述組合物的pH可以在生產(chǎn)時通過添加少量氫氧化鈉和/或鹽酸進行調(diào)節(jié)。不過，為了在一至兩年或更長時間內(nèi)將該組合物的pH保持在上述特定范圍內(nèi)，需要一種緩沖系統(tǒng)。
優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)是一種或多種硼酸成分和一種或多種多元醇成分的組合，它們能相互作用，以便形成硼酸/多元醇復(fù)合物。將硼酸/多元醇復(fù)合物用于增強眼用組合物的抗微生物活性披露于美國專利號6,143,799(Chowhan，等)中，該專利的完整內(nèi)容被收作本說明書的參考文獻。
在本文中，術(shù)語″硼酸鹽″表示硼酸，硼酸鹽和其他可以藥用的硼酸鹽，或它們的組合，而術(shù)語″多元醇″表示在兩個相鄰的碳原子的每一個上具有至少一個羥基的任何化合物，它們彼此之間不是反式構(gòu)型的。最合適的硼酸鹽有硼酸，硼酸鈉，硼酸鉀，硼酸鈣，硼酸鎂，硼酸錳，以及其他這樣的硼酸鹽。所述多元醇可以是線性的或環(huán)狀的，取代過的或未取代過的，或它們的混合物，只要所得到的硼酸/多元醇復(fù)合物是水溶性的并且是可以藥用的就行。所述化合物包括糖，糖醇，糖酸和糖醛酸。優(yōu)選的多元醇是糖，糖醇和糖酸，包括，但不局限于甘露醇，甘油，丙二醇和山梨醇。特別優(yōu)選的多元醇是甘露醇和甘油；最優(yōu)選的是甘露醇。硼酸與多元醇的摩爾比通常為大約1∶0.1-大約1∶10，優(yōu)選大約1∶0.25-大約1∶2.5。
用于本發(fā)明組合物中的硼酸多元醇組合物的用量為大約0.5-大約6.0重量百分比(wt％)，優(yōu)選大約1.0-大約2.5wt％。不過，最佳用量取決于所述產(chǎn)品的復(fù)雜性，因為有可能發(fā)生與該組合物的其他成分的相互作用。所述最佳用量可以由配方設(shè)計領(lǐng)域的技術(shù)人員方便地確定。
在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方案中，所述緩沖系統(tǒng)包括氨基丁三醇和硼酸的組合。硼酸的濃度通常在0.1-1.5w/v％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.6w/v％。氨基丁三醇的濃度通常在0.05-0.6w/v％的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.25w/v％。
用于本發(fā)明組合物中的防腐劑系統(tǒng)還包括少量抗微生物劑，在將它長時間地反復(fù)用于眼睛上時，不會對干眼病患者的眼睛產(chǎn)生刺激。這種制劑在本文中被稱作″無刺激性的，眼睛可接受的抗微生物劑″。相對于單獨使用所述緩沖系統(tǒng)獲得的抗微生物活性水平而言，它是以能進一步增強該組合物的抗微生物防腐劑效力的用量使用的。所述優(yōu)選的抗微生物劑是聚塞氯銨-1。聚塞氯銨-1的濃度通常為大約0.0001-0.001w/v％，優(yōu)選大約0.0005w/v％。本發(fā)明的組合物不包含苯扎氯銨，因此可以被稱作″無BAC的″。
如上文所述，利美索龍是相對不溶于水的。因此，本發(fā)明的含水組合物優(yōu)選是以懸浮液形式制備的。
利美索龍是高度疏水的分子，因此，難于將它保持在懸浮狀態(tài)。如果利美索龍不保留在懸浮液中，它會形成團塊，這種團塊在搖晃容器時不能重新懸浮。這種結(jié)塊問題通常會在將諸如HPMC或HEC的纖維素制劑用于懸浮利美索龍時出現(xiàn)。不過，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過將聚乙烯吡咯烷酮(″PVP″)用作懸浮劑可以避免結(jié)塊問題。據(jù)信，PVP能與利美索龍顆粒的表面相互作用，以便形成保護層。這種相互作用導(dǎo)致了所述顆粒在懸浮液中的空間穩(wěn)定性。
業(yè)已確定，PVP不會對聚塞氯銨-1的抗微生物活性產(chǎn)生負面影響，它是一種聚合季銨化合物。PVP和聚塞氯銨-1之間的這種相容性，使得能夠?qū)O低濃度的聚塞氯銨-1(例如，優(yōu)選0.0005w/v％)用于本發(fā)明的多劑量，防腐組合物中。
根據(jù)上述優(yōu)點，優(yōu)選將PVP用作懸浮劑。
所需要的懸浮劑的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地確定，不過通常在大約0.1-2.0w/v％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的該組合物優(yōu)選還包括用量為0.01-0.2w/v％的非離子表面活性劑。已知多種非離子表面活性劑可用于局部用眼用制劑。所述表面活性劑包括泰洛沙泊；聚氧乙烯山梨聚糖酯，如聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯60，和聚山梨醇酯20；聚乙氧基化蓖麻油，如Cremophore EL；聚乙氧基化氫化蓖麻油，如HCO-40；和泊洛沙姆。優(yōu)選的表面活性劑是泰洛沙泊，濃度在0.01-0.1％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.008％。
本發(fā)明的組合物被配制成相對天然眼淚液體而言是等滲的。因此，將所述組合物配制成摩爾滲透壓濃度為大約280-320毫滲透壓克分子/kg水(″mOsm/kg″)。如果必要的話，所述組合物可以包括眼睛可接受的張力調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉，氯化鉀，甘油，山梨醇或甘露醇。優(yōu)選的張力調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，濃度在0.4-0.6％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.6％。
本發(fā)明還涉及提供治療干眼病癥狀的方法。所述方法包括將上述類型的眼用組合物局部用于治療患病的眼睛。使用的次數(shù)可以根據(jù)要治療的干眼病癥狀的嚴重性而有某些變化，不過，通常為每天(即，24小時)2-4次。
不同的患者之間的治療時間也可以有某些變化，不過，所述治療通常持續(xù)4周(例如，6或6周以上)至數(shù)月(例如，6或6個月以上)時間。由于利美索龍有限的角膜滲透，以及用于本發(fā)明組合物的極低的利美索龍濃度，可以將本發(fā)明的組合物用于干眼病癥狀的慢性治療，具有極小的升高眼壓的風(fēng)險，抑制眼睛免疫反應(yīng)，或通常與現(xiàn)有技術(shù)將皮質(zhì)激素類用于眼睛治療相關(guān)的其他副作用。
通過以下實施例對本發(fā)明的組合物和方法作進一步說明。
實施例1以下配方是本發(fā)明的優(yōu)選局部眼用組合物的典范
可以按以下方法制備上述配方用特定量的泰洛沙泊的一部分作為濕潤劑并且將純化水用作載體，在合適的球磨或微粉化設(shè)備中將特定量的利美索龍微粉化。
將聚乙烯吡咯烷酮添加到裝有純化水(60-80℃)的獨立容器中并且溶解。添加硼酸，甘露醇，氯化鈉，氨基丁三醇和剩余的泰洛沙泊溶液，并且溶解到該溶液中。讓得到的溶液冷卻到室溫，并且用HCl和/或NaOH將pH調(diào)整到7.4。然后將含有藥物，泰洛沙泊和純化水的微粉化的利美索龍糊劑添加到該溶液中。將所得到的懸浮液調(diào)整到最終重量，然后用合適的消毒循環(huán)進行蒸汽消毒。讓該懸浮液冷卻到室溫，然后在無菌條件下添加計算數(shù)量的預(yù)先消毒的聚氯噻胺-1溶液。通過添加純化水將該懸浮液最終調(diào)節(jié)到規(guī)定的重量。
業(yè)已相對該制劑滿足美國藥典(″USP″)和歐洲藥典(″EP″)以及類似標(biāo)準(zhǔn)的防腐劑效力標(biāo)準(zhǔn)的能力，評估了上述防腐的，多劑量制劑。業(yè)已確定，所述制劑能滿足USP和EP的防腐劑效力要求。
實施例2評估了低劑量利美索龍緩解干眼病癥狀的能力。測試過的組合物與上面實施例1所述配方相同，利美索龍的濃度分別為0.005％，0.01％，0.05和0.1％。實驗方法如下文所述。
通過誘導(dǎo)雙側(cè)淚腺發(fā)炎，在新西蘭白兔(大約2kg)內(nèi)誘導(dǎo)干眼病。通過以下方法測定眼淚流干時間(tear breakup time)每天測定眼淚流干時間(″TBUT″)，持續(xù)三天，然后誘導(dǎo)干眼病。通過以下方法測定TBUT將5μl熒光素鈉慢慢地灌輸?shù)矫つ抑?，并且人工活動眼瞼，以便使所述熒光素分配到淚液膜中。在裂隙燈觀察下，所述眼睛保持睜開，并且記錄淚液膜完結(jié)時間。通過在藥物和載體治療動物體內(nèi)比較TBUT相對促炎基線值確定效力。
在一組獨立的動物中，在誘導(dǎo)淚腺發(fā)炎之后，評估了干燥誘導(dǎo)的角膜損傷的易感性。干燥是通過將所述兔子放在低濕度環(huán)境下持續(xù)長達三天時間誘導(dǎo)的。通過確定活體染料亞甲藍的吸收，評估角膜損傷。在普通麻醉條件下，將眼表面浸泡在1％亞甲藍溶液中五分鐘時間，然后洗滌。對所述動物實施安樂死，切片眼睛，并且分離8mm直徑的角膜切片，并且萃取過夜。通過分光光度法(A660)測定萃取過的染料的濃度。對角膜的保護作用表現(xiàn)為相對載體處理的兔子而言，在藥物處理的動物中染料吸收較少。對于TBUT和角膜損傷測定來說，用藥(QID)是在誘導(dǎo)發(fā)炎之前24小時開始的，并且在本研究期間一直持續(xù)。
上述結(jié)果分別歸納在圖1和圖2中。在每一種測試的濃度下，本發(fā)明的低劑量利美索龍制劑明顯更有效?；謴?fù)TBUT，以及防止干燥-誘導(dǎo)的角膜染色的最大有效濃度為0.1％。圖2表示利美索龍在對淚腺發(fā)炎之后干燥誘導(dǎo)的角膜損傷的易感性的影響。出現(xiàn)了鈴形劑量響應(yīng)曲線，在0.1％的濃度下的峰值效力為74％抑制。當(dāng)TBUT數(shù)據(jù)表達為第三天的基線百分比時(圖1)，利美索龍表現(xiàn)出鈴形劑量響應(yīng)，在0.1％的濃度下最大(66％的基線)。以上結(jié)果證實，0.1％的濃度是最有效的濃度。
實施例3用上述實施例2所述方法進行了第二種劑量響應(yīng)研究。該研究的結(jié)果歸納在圖3和4中。
實施例1的利美索龍組合物在試驗過的每一種濃度下都明顯有效?；謴?fù)TBUT，以及防止干燥誘導(dǎo)的角膜染色的最有效的濃度為0.1％。在0.1％的濃度下，利美索龍能抑制角膜染色77％(圖4)，并且在第三天將TBUT恢復(fù)到基線的71％(圖3)。
實施例4業(yè)已在人類患者上進行了臨床研究，以便評估利美索龍在緩解患有自身免疫性結(jié)締組織疾病的患者的干眼病的眼睛癥候和癥狀方面的效力和安全性。將上面實施例1所述制劑用于本研究。將分別含有濃度為0.005％，0.05％和0.1％的利美索龍的三種不同的懸浮液用于本研究。第四種配方與這三種利美索龍懸浮液相同，所不同的是取消了利美索龍，將它用作對照(即，安慰劑)。用每一種配方治療的患者的數(shù)量如下
配方 患者0.005％利美索龍300.05％利美索龍 260.1％利美索龍 27載體/安慰劑23每一組的患者在每一只眼睛上使用一滴相應(yīng)的制劑，每天四次，使用六周。在六周用藥時間結(jié)束之后，評估患者的癥狀。
本研究的結(jié)果表明，與用載體/安慰劑治療的患者相比，用含有利美索龍的懸浮液治療的患者具有較輕的干眼病癥狀(即，不舒服)。另外，用利美索龍懸浮液治療的患者沒有表現(xiàn)出眼壓的任何臨床相關(guān)的升高。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性干眼病癥狀的方法，包括每天給患病的角膜施用治療有效量的局部眼用組合物，施用時間從若干周到若干個月或更長時間，所述組合物包括有效量的眼表面選擇性糖皮質(zhì)激素。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中，所述眼表面選擇性糖皮質(zhì)激素包括利美索龍。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中，所述組合物包括濃度為0.001-0.1w/v％的利美索龍。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中，所述組合物包括濃度低于0.1w/v％的利美索龍。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中，所述組合物包括濃度為0.05-0.075w/v％的利美索龍。
6.如權(quán)利要求2的方法，其中，所述組合物是防腐的，多劑量組合物。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中，所述組合物是含水懸浮液，并且還包括足以使利美索龍懸浮在該組合物中的量的聚乙烯吡咯烷酮。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中，所述組合物還包括防腐有效量的聚塞氯銨-1。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中，所述組合物包括濃度為0.0001-0.001w/v％的聚塞氯銨-1。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中，所述組合物包括濃度為0.0005w/v％的聚塞氯銨-1。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中，所述組合物還包括具有抗微生物活性的抗微生物增強用量的緩沖系統(tǒng)。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中，所述緩沖系統(tǒng)包括硼酸/多元醇復(fù)合物。
13.治療干眼病的局部眼用組合物，包括0.005-0.1w/v％的利美索龍，和它的眼睛可接受的載體。
14.如權(quán)利要求13的局部眼用組合物，其中，所述組合物是多劑量懸浮液，并且還包括有效量的抗微生物防腐劑，和足以使利美索龍懸浮在該組合物中的劑量的聚乙烯吡咯烷酮。
15.如權(quán)利要求13的局部眼用組合物，其中，所述組合物包括濃度為0.05-0.075w/v％的利美索龍。
16.如權(quán)利要求15的局部眼用組合物，其中，所述組合物包括濃度為0.075w/v％的利美索龍。
17.如權(quán)利要求13的局部眼用組合物，其中，所述組合物包括濃度為0.1w/v％的利美索龍。
18.如權(quán)利要求14的局部眼用組合物，其中，所述抗微生物防腐劑包括聚塞氯銨-1。
19.如權(quán)利要求18的局部眼用組合物，其中，在所述組合物中所述聚塞氯銨-1的濃度低于0.001w/v％。
20.如權(quán)利要求19的局部眼用組合物，其中，所述聚塞氯銨-1的濃度為0.0005w/v％。
21.如權(quán)利要求20的局部眼用組合物，其中，所述組合物還包括具有抗微生物活性的抗微生物增強用量的緩沖系統(tǒng)。
全文摘要
披露了用于治療干眼病的局部眼用組合物和方法。本發(fā)明的組合物和方法是基于以下發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素利美索龍的眼表面選擇性特性，使得這種抗炎制劑特別適用于治療干眼病。由于利美索龍具有有限的穿透角膜的能力，大部分藥物會留在與干眼病相關(guān)的炎性癥狀的主要部位——眼睛表面上。這使得可以使用很低濃度的藥物，從而又降低了增加眼壓和白內(nèi)障形成的可能性。
文檔編號A61K47/26GK1732008SQ200380107558
公開日2006年2月8日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者J·M·雅尼, D·A·加米奇, S·T·米勒, E·J·卡斯蒂略 申請人:愛爾康公司