專利名稱：用于治療記憶和學(xué)習(xí)障礙的取代的烷基噠嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的烷基噠嗪酮衍生物治療記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的用途。
本發(fā)明還涉及制備治療上述疾病、失調(diào)以及病癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在專利申請(qǐng)EP372305中要求保護(hù)的哌嗪-烷基-3(2H)-噠嗪酮衍生物具有抗高血壓作用，用于治療心力衰竭和周圍循環(huán)系統(tǒng)紊亂。
在匈牙利專利申請(qǐng)No.01/03912要求保護(hù)的烷基-噠嗪酮衍生物具有抗焦慮作用，用作抗焦慮活性成分。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在匈牙利專利申請(qǐng)No.01/03912公開(kāi)的烷基-噠嗪酮衍生物對(duì)于不同于焦慮、心血管和心臟病的病癥是有效的。
文獻(xiàn)記載了記憶的兩種基本類型。一種類型也稱短期記憶，所學(xué)習(xí)的信息僅貯存幾分鐘至幾小時(shí)。另一種類型也稱長(zhǎng)期記憶，信息可保存數(shù)小時(shí)至數(shù)年(Baddley和Warrington J.Verb，Learn.VerbBehav.9，176-179(1970)；Wright等.Science 229，287-289(1985))。
信息從短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期記憶的過(guò)程稱為記憶鞏固。
顯示或恢復(fù)短期記憶或長(zhǎng)期記憶的固定信息的過(guò)程稱為回憶。
完全的遺忘是罕見(jiàn)的，不過(guò)，伴有記憶缺陷的疾病持續(xù)增加。目前，一千八百萬(wàn)患者患有阿爾茨海默氏病。僅就這種疾病而言，該數(shù)字將在今后25年內(nèi)加倍(Fletcher，Mol.Med.Today，3/10，429-434頁(yè)(1997))。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)新的對(duì)治療伴有記憶障礙的疾病或病癥是有效的藥物產(chǎn)品。
上述目的通過(guò)本發(fā)明以出人意料的方式得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明基于這樣的認(rèn)知，匈牙利專利申請(qǐng)No.01/03912公開(kāi)的化合物具有刺激認(rèn)知過(guò)程(記憶，思考，注意等)的作用。
本發(fā)明涉及通式化合物的用途 (其中R1代表氫或低級(jí)烷基；X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素，另一個(gè)代表通式基團(tuán) R2是氫或低級(jí)烷基；n是1，2或3；R3是氫，低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；Z是-O-；或R3和Z與在它們中間的原子共同形成哌嗪環(huán)；Q和W各自獨(dú)立地代表-CH＝或-N＝；且R4，R5和R6可以相同或不同，代表氫，鹵素，三氟甲基或低級(jí)烷氧基；或R4和R5共同形成亞乙二氧基)和其鹽用于制備治療或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，通式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害的藥物組合物。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的所用術(shù)語(yǔ)的定義如下術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”代表包括1-6，優(yōu)選1-4碳原子(例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等)的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選代表氯和溴，特別優(yōu)選氯。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”代表與氧原子相連的如上定義的烷基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基等)。
術(shù)語(yǔ)“芳基-低級(jí)烷氧基”代表被芳基(例如苯基，萘基等)取代的如上定義的低級(jí)烷基。芳基-低級(jí)烷基可以是例如芐基，β-苯基-乙基或β，β-二苯基-乙基等)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”指與適于藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽?？梢允褂玫柠}形式例如鹽酸，溴化氫，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，馬來(lái)酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，琥珀酸，檸檬酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等。
如上所述，通式I化合物在一定量時(shí)具有抗焦慮作用，而不產(chǎn)生任何鎮(zhèn)靜的副作用。上述認(rèn)知是令人吃驚而且不能預(yù)見(jiàn)的，因?yàn)閺木哂锌菇箲]作用不能得出對(duì)認(rèn)知功能的有益效果的結(jié)論；從藥物觀點(diǎn)看，它們是完全不同種類的疾病。更進(jìn)一步，已知抗焦慮劑具有不希望出現(xiàn)的損害記憶的副作用。另一方面，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I化合物不僅具有抗焦慮活性，而且可以改善學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例，作為活性成分的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的鹽可以是R1是氫，甲基，乙基或叔丁基；X和Y其中一個(gè)為氫或氯，且另一個(gè)代表通式II的基團(tuán)；
R2是氫或甲基；n是1或2；R3是氫，甲基或芐基；Z是-O-；或R3和Z與在它們中間的原子共同形成哌嗪環(huán)；R4，R5和R6可以相同或不同，代表氫或鹵素；或R4和R5共同形成亞乙二氧基)；Q和W代表-CH＝。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式，可使用通式I的下列化合物之一的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性成分4-(3-((2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基)-甲基-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮；4-(3-{[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基]-丙基-氨基}-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮；4-(3-(芐基-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基)-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮；4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-丁氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮；5-(2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-4-氯-2H-噠嗪-3-酮；4-氯-5-(2-(4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；4-氯-5-((2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基)-甲基-氨基-2H-噠嗪-3-酮；2-叔丁基-5-氯-4-(2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；4-(3-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基)-丙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-(2-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基)-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；5-({2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮和其一水合物；5-(2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；5-({2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；5-(2-{芐基-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-氧基)-乙氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-(2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-(2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮。
通式I化合物的制備方法公開(kāi)在匈牙利專利申請(qǐng)No.01/03912中。
因此，通式I化合物可通過(guò)例如下列方法制備
a)將下面通式化合物 與下面通式化合物 反應(yīng)制備通式I化合物(其中X是氫或鹵素，Y代表通式II的基團(tuán))b)將下面通式化合物 與通式IV的化合物反應(yīng)制備通式I化合物(其中X代表通式II的基團(tuán)，Y代表氫或鹵素)；或c)將下面通式化合物 與下面通式化合物
反應(yīng)制備通式I化合物(其中X代表氫或鹵素，Y代表通式II的基團(tuán))；或d)將下面通式化合物 與通式VII化合物反應(yīng)制備通式I化合物(其中X代表通式II的基團(tuán)，Y代表氫或鹵素)；或e)將下面通式二鹵代化合物 (其中X和Y代表鹵素)與下面通式化合物 反應(yīng)制備通式I化合物(其中X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素，另一個(gè)代表通式II的基團(tuán))；并且，如果需要的話，使所得通式I化合物(其中X和Y其中一個(gè)代表鹵素，另一個(gè)代表通式II的基團(tuán))經(jīng)過(guò)催化脫鹵化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)通式I化合物(X代表氫、Y代表通式II的基團(tuán)；或X代表通式II的基團(tuán)、Y代表氫)；并且，如果需要的話，將通式I化合物轉(zhuǎn)化成藥物可接受的酸加成鹽。
上述a)，b)，c)，d)和e)的方法可通過(guò)與現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的類似的方法進(jìn)行，參見(jiàn)例如March，J.Advanced OrganicChemistry，Reactions，mechanism and structure，第4版，John Wiley&Sons，New York，1992。
根據(jù)e)方法，大多數(shù)情況下，制得的是通式I化合物的混合物。因此，依賴所用的原料，得到通式I化合物的兩種混合物，其中X代表通式II的基團(tuán)、Y代表鹵素，和X代表鹵素、Y代表通式II基團(tuán)。所得的混合物可通過(guò)已知的制備有機(jī)化學(xué)方法，例如分級(jí)結(jié)晶法將混合物分離成各組分。
將通式I化合物，其中X或Y代表鹵素，優(yōu)選氯進(jìn)行催化氫化，脫鹵化反應(yīng)形成相應(yīng)的通式I化合物，其中X或Y代表氫。
催化氫化反應(yīng)可通過(guò)已知的現(xiàn)有技術(shù)的方式進(jìn)行，例如March，J.Advanced Organic Chemistry，Reations，mechanism andstructure，第4版，John Wiley &Sons，New York，1992。作為氫源，例如可以使用氫氣，肼，水合肼，甲酸，甲酸三烷基銨或堿金屬甲酸鹽。所述催化劑優(yōu)選鈀，氧化鉑或蘭尼氏鎳。
該反應(yīng)可以在有酸結(jié)合劑或者沒(méi)有酸結(jié)合劑的情況下進(jìn)行?？梢允褂脽o(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉)或有機(jī)堿(例如肼，三乙胺，二異丙基乙基胺等)。該反應(yīng)可以在惰性質(zhì)子或非質(zhì)子的溶劑或其混合物中進(jìn)行。作為質(zhì)子溶劑，可以使用例如烷基醇、水或其混合物，而作為非質(zhì)子溶劑，可以優(yōu)選二噁烷或二氯甲烷。該反應(yīng)溫度一般在0-150℃，優(yōu)選20-100℃。
通式I化合物可以轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽以及通式I的堿可以通過(guò)已知的方式從酸加成鹽中釋放。
通式III和V的烷基氨基噠嗪酮衍生物可以通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/HU 98/00054所述的方法制得。
用作原料的通式IV胺部分是已知化合物。通式IV的新化合物可通過(guò)類似的方法制備[Pollar等，J.Am.Chem.Soc.，56，2199(1934)]。
通式VI和VIII的氨基烷基氨基噠嗪酮衍生物部分也是已知的。新化合物可以使用現(xiàn)有技術(shù)所述的類似方法制備[Haerer等，Arzneim.，39(6)，714-716(1989)]。
用作原料的通式VII部分也是已知的。新化合物可通過(guò)已知的方法制備[Augstein，J.等，J.Med.Chem.，8，356-367(1965)]。
通式IX的二鹵代噠嗪酮衍生物部分是已知的。新化合物可通過(guò)已知方法制備[Homer等，J.Chem.Soc.，1948，2194]。
通式X的化合物可以由通式IV化合物通過(guò)已知方法制備[Shigenaga，S.等Arch.Pharm.，329(1)3-10(1996)；Janssens，F(xiàn).等，J.Med.Chem.，28(12)，1934-1943(1985)；He Xiao Shu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7(18)，2399-2402(1997)]。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含作為活性成分的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的藥物組合物的制備方法，該方法包含將用已知方法制備的活性成分與一般藥用載體和/或輔劑混合，得到藥物組合物，其適于治療或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，制得的藥物組合物適于治療或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征，提供用于治療或預(yù)防治記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的藥物組合物，包括作為活性成分的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽并混合適宜的惰性固態(tài)或液態(tài)藥用載體和/或輔劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，制得的藥物組合物適于治療或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物一般包含0.1-95％重量，優(yōu)選1-50％重量，特別優(yōu)選5-30％的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
藥物組合物可以口服給藥，胃腸外或經(jīng)直腸或經(jīng)皮或局部給藥。藥物組合物可以是固體或液體。
適于口服的固體組合物可以是粉末，膠囊，片劑，薄膜包衣片劑，微膠囊等，可以包含載體，例如粘合劑(如明膠，山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充劑(如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸鈣等)用于壓片的輔劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，二氧化硅等)，濕潤(rùn)劑(如月桂酸鈉等)等。
適于口服的液體藥物組合物可以是溶液、懸浮液或乳劑，可以包含載體，例如懸浮劑(如明膠、羧甲基纖維素等)，乳化劑(如山梨糖醇單油酸酯等)，溶劑(如水，油，甘油，丙二醇，乙醇等)，穩(wěn)定劑(如對(duì)羥基苯甲基或丙基酯)等。
適于胃腸外給藥的藥物組合物一般由活性成分的無(wú)菌溶液組成。
上面所列的劑型和其他劑型本身是已知的[參見(jiàn)例如ManualRemington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.，Easton，USA(1990)]，并僅僅為示例性而非限制性的目標(biāo)。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)已知的藥物工業(yè)的方法制備。因此，可以將活性成分與一種或多種載體混合，得到的混合物以已知的適于醫(yī)用的劑型存在。由現(xiàn)有技術(shù)得知上述方法，例如，上述ManualRemington’s Pharmaceutical Sciences。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步特征，提供通式I化合物或藥學(xué)可接受的酸加成鹽用于治療或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的用途。
根據(jù)上述特征的優(yōu)選實(shí)施例，通式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽用于治療或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供治療或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的方法，包括給需要此類治療的患者施用藥學(xué)有效量的通式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
根據(jù)上述特征的優(yōu)選實(shí)施方式，提供治療或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害的方法，包括給需要此類治療的患者施用藥學(xué)有效量的通式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
如上所述的通式I化合物在抗焦慮劑量?jī)?nèi)，具有顯著的抗焦慮特性，而在抗焦慮劑量范圍內(nèi)不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜的副作用。本發(fā)明的認(rèn)知是不可預(yù)見(jiàn)和非顯而易見(jiàn)的，因?yàn)檎J(rèn)知功能不是抗焦慮作用的結(jié)果。從治療學(xué)觀點(diǎn)看，抗焦慮作用和對(duì)認(rèn)知功能的影響是完全不同的疾病類型。更進(jìn)一步，抗焦慮藥，如1，4苯并二氮類(1，4benzodiazepines)，具有不希望的損害記憶的副作用。相比之下，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物除具有抗焦慮作用外，還具有改善學(xué)習(xí)過(guò)程或記憶的作用。
對(duì)于通式(I)化合物改善學(xué)習(xí)過(guò)程或記憶的效果通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。
具體實(shí)施例方式
方法使用體重200-220g的雄性Wistar大鼠，動(dòng)物是從Charles River Co獲得的。將它們放置在12-12小時(shí)光-暗循環(huán)的房間內(nèi)(光照始于06:00)，相對(duì)濕度為60±10％。
實(shí)驗(yàn)是在五通道“步進(jìn)”型被動(dòng)逃避學(xué)習(xí)儀器中進(jìn)行的。設(shè)備由兩個(gè)相鄰的20×20×16cm有機(jī)玻璃盒組成。其中一個(gè)由一般的透明有機(jī)玻璃制成。另一個(gè)由黑色的不透明有機(jī)玻璃制成。兩個(gè)盒子由7.5×8cm通路連接，裝有受計(jì)算機(jī)控制的截?cái)嚅T(mén)。大鼠穿過(guò)該門(mén)是由紅外光電池檢測(cè)的，光電池分兩行平行排列在通路開(kāi)口處，當(dāng)動(dòng)物穿過(guò)時(shí)，門(mén)自動(dòng)關(guān)閉。暗室裝有不銹鋼網(wǎng)格地板，通過(guò)它可以向動(dòng)物施加足部電擊。將10W燈泡安裝在照明室通路上方。
實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行兩天，分兩個(gè)部分，彼此間隔24小時(shí)。
第1天(獲取)，動(dòng)物獲取關(guān)于處境的信息(暗室中的網(wǎng)格地板電擊)，第2天(留存)，它們回憶所獲取的信息，以避免懲罰(如果我進(jìn)入暗室，我將被懲罰，因此我停留在光亮處)第1天(獲取)將個(gè)體編號(hào)的動(dòng)物放置在設(shè)備的照明室內(nèi)。30秒后，打開(kāi)截?cái)嚅T(mén)，使大鼠能夠自由通過(guò)至暗室(被視為安全的)。步進(jìn)潛伏期是自動(dòng)確定的(步進(jìn)潛伏期是從開(kāi)門(mén)到動(dòng)物進(jìn)入暗室的時(shí)間跨距)。然后關(guān)門(mén)，計(jì)時(shí)器自動(dòng)停止。在關(guān)門(mén)3秒鐘通過(guò)網(wǎng)格地板向動(dòng)物施加1.2mA足部電擊，持續(xù)2.5秒，絕對(duì)對(duì)照組中的大鼠除外(沒(méi)有電擊+載體處置)。在施加足部電擊后，將供試動(dòng)物從暗室取出，絕對(duì)對(duì)照組的功能是顯示被電擊動(dòng)物將記住不愉快的足電擊經(jīng)歷，因而與絕對(duì)對(duì)照組相比增加了潛伏期。這就是獲取的實(shí)質(zhì)。
第2天(留存)24小時(shí)后，將動(dòng)物再次放置在試驗(yàn)儀器的照明室內(nèi)，如獲取日所述測(cè)量步進(jìn)潛伏期，但是在第二天不對(duì)任何動(dòng)物施加足部電擊。大鼠有最多180秒的時(shí)間間隔可用于進(jìn)入暗室。如果動(dòng)物在180秒試驗(yàn)階段內(nèi)沒(méi)有進(jìn)入暗室，那么將它們從照明室中取出。
處置為了檢查對(duì)學(xué)習(xí)的影響，在第1天，在將動(dòng)物放進(jìn)儀器之前30分鐘向動(dòng)物腹膜下注射1mg/kg的5-[2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮(進(jìn)一步化合物A)或1mg/kg的載體(0.4％甲基纖維素)。
在調(diào)查對(duì)回憶的影響(長(zhǎng)期記憶)時(shí)，在第2天將動(dòng)物放進(jìn)儀器之前30分鐘向動(dòng)物腹膜下注射1mg/kg藥物。
將數(shù)據(jù)用多相ANOVA分析，然后Duncan’posthoc檢驗(yàn)組間顯著性差異。
討論驚奇地發(fā)現(xiàn)化合物A在第1天和第2天給藥之后，顯著地增加進(jìn)入被動(dòng)逃避儀器暗室的步進(jìn)潛伏期(

圖1)。
圖1顯示在絕對(duì)對(duì)照組中(沒(méi)有電擊，未受處置)，步進(jìn)潛伏期在兩個(gè)試驗(yàn)日是大約相等的。(這意味著該組在第2天沒(méi)有什么回憶和逃避)。
在受電擊、載體處置的對(duì)照組中，與絕對(duì)對(duì)照組相比，不可逃避的足部電擊導(dǎo)致第2天的潛伏期顯著增加，試驗(yàn)動(dòng)物回憶起在暗處的煩惱經(jīng)歷(足部電擊)，因此，它們?cè)陲@著更長(zhǎng)的時(shí)間后才進(jìn)入暗室(潛伏期增加)。
在試驗(yàn)組，施用化合物A(1mg/kg)的動(dòng)物組，延長(zhǎng)了的潛伏期在兩種類型處置之后(第1天或第2天)得以進(jìn)一步增加。這意味著對(duì)于第1天使用電擊，這些組的動(dòng)物學(xué)習(xí)更快了(在第1天處置后)，或它們記憶更好了(第2天處置后)。在第2天處置后統(tǒng)計(jì)效果更顯著了。
這些出人意料的效果不是顯而易見(jiàn)的，因?yàn)榭菇箲]化合物要么不影響記憶(如丁螺酮)，要么對(duì)其具有有害后果(如地西泮)。
從治療觀點(diǎn)看，落入通式(I)的5-[2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的有利效果預(yù)示該化合物可能適合于治療和/或預(yù)防伴有其中學(xué)習(xí)或記憶功能受損或者存在受損可能性的疾病或病癥。這類疾病有一如上所述，但不限于一阿爾茨海默氏病，科爾薩科夫氏綜合癥，亨廷頓氏病，帕金森氏病和由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下引起的認(rèn)知功能的損害。
通式I化合物的每日劑量依賴于給藥的方式，患者的體重，年齡和接受治療的患者的狀況，所治療疾病的嚴(yán)重性等。通式I化合物的每日劑量一般限定在0.5mg/kg和150mg/kg之間，優(yōu)選約1-150mg/kg，特別優(yōu)選約10mg/kg和150mg/kg之間。
本發(fā)明的進(jìn)一步細(xì)節(jié)見(jiàn)于下列實(shí)施例中，但保護(hù)范圍不限于所述實(shí)施例。
實(shí)施例14-(3-((2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基)-甲基-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮草酸鹽的制備將2.66g(0.01mole)的4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3酮，2.51g(0.012mole)的(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-氧基)-乙基-甲基胺，2.81ml(0.02mole)的三乙胺和40ml的丙酮的混合物回流攪拌120小時(shí)。然后，該反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾，并在真空下蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用1∶1∶2的丙酮、乙酸乙酯和氯仿的混合物作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。收集合有該標(biāo)的化合物的餾分，蒸發(fā)，并用15∶1的二乙醚和乙酸乙酯混合物再溶解。在室溫、攪拌下，向所得溶液中一滴一滴地加入草酸的二乙醚溶液。沉淀的結(jié)晶經(jīng)過(guò)濾并用二乙醚洗滌。
由此獲得2.76g的標(biāo)的化合物。收率57.0％.M.p.115-117℃。
對(duì)C20H25ClN4O8(484.90)進(jìn)行元素分析計(jì)算C 49.54％，H 5.20％，Cl 7.31％，N 11.55％；發(fā)現(xiàn)C 49.04％，H 5.11％，Cl 7.18％，N 11.42％。
IR(KBr)3300，1720，1640，1610，1114。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)12.8(b，1H)，7.60(s，1H)，6.77(bt，J＝6.7Hz，1H)，6，74(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，4.27(t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(s，4H)，3.69(～q，J＝6.7Hz，2H)，3.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.10(～t，J＝7.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，1，95(m，2H)實(shí)施例2
4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-丁氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮的制備將1.65g((0.01mole)的4，5-二氯-2H-噠嗪-3酮，7.28g(0.025mole)的4-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-丁基胺，和40ml的二噁烷的混合物回流攪拌24小時(shí)。然后，在真空下將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。所得殘余物溶解在甲苯中，用10％碳酸鈉溶液萃取，然后用水萃取幾次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將母液在真空下蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用3∶2∶0.5的己烷、丙酮和甲醇的混合物作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。收集含有該標(biāo)的化合物的餾分，蒸發(fā)，殘余物用二乙醚處理，將形成的結(jié)晶過(guò)濾。
由此獲得1.91g的標(biāo)的化合物。收率45.6％.M.p.160-162℃。
對(duì)C20H25ClN5O3(419.92)進(jìn)行元素分析計(jì)算C 57.21％，H 6.24％，Cl 8.44％，N 16.68％；發(fā)現(xiàn)C 57.26％，H 6.32％，Cl 8.33％，N 16.49％。
IR(KBr)3345，1648，1613。
1H-NMR(CDCl3，i400)11.02(bs，1H)，7.52(s，1H)，6.77(t，1HJ＝8.1Hz，)，6.59(dd，1H J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(dd，1H J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz，)，5.89(m，1H)，4.28(m，4H)，3.77(～q，2H，J＝6.7Hz)，3.11(m，4H)，2.67(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7.0Hz)，1.68(m，4H)。
實(shí)施例35-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.9g(0.01mole)的5-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-4-氯-2H-噠嗪-3-酮，400ml的9∶1的甲醇和蒸餾水的混合物，0.45g(0.0112mole)的氫氧化鈉和4g的Pd活性炭催化劑(Pd含量為8％)稱量到一高壓氫化儀器中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌3小時(shí)。釋放氫氣，并將該反應(yīng)混合物回流5分鐘。然后趁熱過(guò)濾，并且每次用33ml的1∶1甲醇和二氯甲烷混合物將Pd活性炭催化劑洗滌3次。將合并的母液蒸發(fā)至30ml。所得殘余液在冰水下冷卻攪拌半小時(shí)。然后將沉淀的結(jié)晶過(guò)濾，并用10ml冷甲醇洗滌。將該產(chǎn)物用五氧化二磷在140℃干燥3小時(shí)。
由此獲得2.92g的標(biāo)的化合物。收率81.7％.M.p.244-246℃。
對(duì)C18H23N5O3(357.42)進(jìn)行元素分析計(jì)算C 60.49％，H 6.49％，N 19.59％；發(fā)現(xiàn)C 60.33％，H 6.44％，N 19.46％。
IR(KBr)3325，3277，1612。
1H-NMR(CDCl3，i400)11.85(bs，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(bt，1H)，6.66(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(～s，1H)，4.16(m，2H)，3.08(～q，J＝5.4Hz，2H)，2.92(m，4H)，2.51(m，6H)。
13C-NMR(CDCl3，i400)162.31，149.38，143.99，141.75，136.34，131.65，120.48，111.19，110.33，94.32，63.98，63.88，55.91，53.13，50.16，39.15。
標(biāo)的化合物的鹽酸鹽IR(KBr)33505，2591，1085。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)12.04(bs，1H)，11.33(bs，1H)，7.49(m，1H)，6.76(t，J＝8.1Hz，1H)，6.58(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.52(dd，J1＝1.1Hz，J2＝7.9Hz，1H)，5.62(d，J＝2,3Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.23(m，2H)，3.7-3.0(m，12H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.31，148.86，144.15，140.02，136.30，131.55，120.65，112.14，110.59，95.44，64.12，63.92，53.29，51.42，47.06，36.19。
實(shí)施例45-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮三鹽酸鹽的制備將3.7g(0.0086mole)的5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-4-氯-2H-噠嗪-3-酮，370ml的甲醇，3.2ml(0.018mole)的二異丙基乙基胺和3.7g8％的Pd活性炭催化劑稱量到一高壓氫化儀器中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌4小時(shí)。釋放氫氣，并將該反應(yīng)混合物回流5分鐘。然后趁熱過(guò)濾，并且每次用30ml的1∶1甲醇和二氯甲烷混合物將Pd活性炭催化劑洗滌3次。將合并的母液蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上使用19∶1的氯仿和甲醇的混合物作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。含有該標(biāo)的化合物的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，殘余物溶解在乙酸乙酯和二乙醚的混合液中，向該溶液中一滴一滴地加入含有氯化氫的乙醚溶液.沉淀的結(jié)晶在冰水下冷卻攪動(dòng)半小時(shí)。然后過(guò)濾，并用二乙醚洗滌。將該產(chǎn)物用五氧化二磷在80℃干燥3小時(shí)。
由此獲得1.84g的標(biāo)的化合物。收率54％.M.p.238-240℃。
對(duì)C18H25Cl3F3N5O2(506.79)進(jìn)行元素分析計(jì)算C 42.66％，H 4.97％，N 13.82％，Cl 20.99％；發(fā)現(xiàn)C 42.53％，H 5.01％，N 13.63％ Cl 20.69％。
IR(KBr)3294，2340，1630，1330，1115。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)13.23(b，1H)，11.49(b，1H)，8.43(b，1H)，7.90(bs，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.05(bs，1H)，3.89(s，3H)，3.13-3.75(m，12H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.14，154.81，15O.30，139.98，134.04，124.68(q，J＝271.6Hz)，121.51(q，J＝31.7Hz)，120.92(q)，114.81(q)，112.22，93.60，56.13，53.09，51.30，46.69.36.49。
權(quán)利要求
1.通式化合物及其藥學(xué)可接受的鹽制備適于治療和/或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的藥物組合物的用途， 其中R1代表氫或低級(jí)烷基；X和Y其中一個(gè)代表氫或鹵素，且另一個(gè)代表通式基團(tuán) R2為氫或低級(jí)烷基；n為1，2或3；R3為氫，低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；Z為-O-；或R3和Z與在它們中間的原子共同形成哌嗪環(huán)；Q和W各自獨(dú)立地代表-CH＝或-N＝；且R4，R5和R6可以相同或不同，代表氫，鹵素，三氟甲基或低級(jí)烷氧基；或R4和R5共同形成亞乙二氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用于制備適于治療和/或預(yù)防科爾薩科夫氏綜合癥，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病或帕金森氏病和/或由于衰老引起的精力下降或由于暴露于毒性物質(zhì)下而引起的認(rèn)知功能的損害的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，包括使用作為活性成分的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫，甲基，乙基或叔丁基；X和Y其中一個(gè)代表氫或氯，且另一個(gè)代表通式II的基團(tuán)R2是氫或甲基；n是1或2；R3是氫，甲基或芐基；Z是-O-；或R3和Z與在它們中間的原子共同形成哌嗪環(huán)；R4，R5和R6可以相同或不同，代表氫或鹵素；或R4和R5共同形成亞乙二氧基；并且Q和W代表-CH＝。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-(3-((2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基)-甲基-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-(3-{[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基]-丙基-氨基}-丙氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-(3-(芐基-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基)-氨基)-丙基-氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-(4-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-丁氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-(2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-氨基)-4-氯-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-氯-5-(2-(4-(2，3-二氫-1，4苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-氯-5-((2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基)-甲基-氨基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的2-叔丁基-5-氯-4-(2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的4-(3-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基)-丙氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的-(2-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基)-乙基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-({2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-噠嗪-3-酮鹽酸或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-(2-(4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-({2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-(2-{芐基-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙氨基)-4-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-5-基氧基)-乙氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-(2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-(2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，包括使用作為活性成分的5-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.適于治療和/或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的藥物組合物，包括作為活性成分的通式I化合物(其中取代基如權(quán)利要求1所述)或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽并混合適宜的惰性固態(tài)或液態(tài)藥用載體和/或輔劑。
31.治療或預(yù)防記憶障礙和/或認(rèn)知下降或預(yù)防學(xué)習(xí)能力下降的方法，包括對(duì)需要這類治療的患者給予藥學(xué)有效量的通式I化合物或其酸加成鹽。
全文摘要
通式I化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1729000SQ200380107173
公開(kāi)日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月13日
發(fā)明者G·勒威, I·伽薩雷, B·瑪可, E·施密特, A·埃基德, H·科姆帕格尼, C·勒維勒克, A·米克羅斯尼克瓦斯, G·司澤納斯, J·維爾曼, L·G·哈爾星, J·巴克茲, G·斯米格, P·可泰納基 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠