專利名稱：利用和單針或多針真皮內(nèi) ( i d )傳送器件耦合的反饋式或基于模型的控制器啟動并保 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對患者體內(nèi)某物質(zhì)的濃度保持連續(xù)、長期的控制并且確定所述物質(zhì)的目標(biāo)濃度的固定或者時變分布的系統(tǒng)和方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種利用控制算法，例如和胰島素的真皮內(nèi)(ID)傳送耦合的反饋或基于模型的控制器，把糖尿病患者的血葡萄糖濃度保持在目標(biāo)分布附近的連續(xù)、長期控制的系統(tǒng)和方法，其中該胰島素最好是通過單針或多針陣列傳送的短期作用胰島素類似物。本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2002年10月11日歸檔的臨時專利申請60/417,559號以及2002年12月11日歸檔的臨時專利申請60/432,233號的利益，這二份臨時專利申請的整個內(nèi)容收錄作為參考。
背景技術(shù)：
近來證明胰島素的真皮內(nèi)(ID)傳送要比胰島素的皮下(SC)傳送造成治療的更快攝取和清除。這種快速作用減小注入(例如，控制器命令的注入)和患者響應(yīng)間的延遲時間。
胰島素的ID傳送還避免和靜脈內(nèi)(IV)傳送關(guān)聯(lián)的復(fù)雜性，從而可以有效地在反饋控制的胰島素傳送系統(tǒng)中采用。反饋控制系統(tǒng)操作成根據(jù)系統(tǒng)的某個測量，例如對血液或組織的葡萄糖的測量，和設(shè)定點的比較調(diào)節(jié)某個控制變量(例如胰島素傳送速率或體積)。這種反饋控制系統(tǒng)可能采用包含測量信號以及該信號的積分或求導(dǎo)的計算，從而性能上會受到和所控制的系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的時間延遲的限制。這些時間延遲例如可以歸因于傳送的藥品以及它的目標(biāo)的藥物動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)、測量部件固有的延遲以及計算時間。
從而，應(yīng)注意到，任何減小例如胰島素的ID傳送中造成的時延可以提高這種反饋控制器的性能能力。另外，任何縮短治療效果，例如通過ID傳送或者使用短期作用胰島素類似物，可以提高這種反饋控制系統(tǒng)的性能。由于除了等待效能的自然PK/PD衰退之外，胰島素傳送系統(tǒng)不能對患者去掉胰島素，較短的治療時間允許更靈活和更靈敏的控制器。
另外，一些類型的患者模型結(jié)構(gòu)，即一些基于生理學(xué)的模型，要求患者經(jīng)歷胰島素反應(yīng)檢查，該檢查的時間是由采樣率和胰島素反應(yīng)的持續(xù)時間決定的。使用短期作用胰島素相對于使用常規(guī)胰島素縮短該時間要求。類似地，對常規(guī)胰島素采用ID傳送相對于SC傳送縮短該時間要求。但是，使用真皮內(nèi)傳送短期作用胰島素甚至?xí)M(jìn)一步縮短該時間，因為可以縮短反應(yīng)分布以及可能的采樣間隔。
此外，即使在基于非生理模型，例如3隔室最小模型，的情況下，最好為患者生成一些胰島素靈敏性參數(shù)。通過使用一種提供快速和短期有效的響應(yīng)，例如通過短期作用胰島素的ID傳送提供的響應(yīng)，可以縮短這種檢查的持續(xù)時間。
而且，任何用于葡萄糖的反饋控制系統(tǒng)典型地需要測量并發(fā)送葡萄糖濃度的傳感器。該傳感器測量動脈、靜脈或者間質(zhì)流體濃度并且可位于臂上或腿上。從而在動脈葡萄糖和感測到的葡萄糖濃度之間存在可能固有的延遲，其程度可達(dá)30-40分鐘。用較短的采樣間隔操作的控制系統(tǒng)能容忍傳感器上的更大延遲。傳感器延遲也可能是暫時性的，例如由通信中的短暫中斷、傳感器的意外接觸或移動等等造成的延遲。從而更頻繁地詢問傳感器有允許更快地確定問題并且能一旦克服問題后更快地返回到控制上。
已經(jīng)試圖利用胰島素的靜脈內(nèi)傳送或者相對長的采樣間隔下的短期作用胰島素的SC傳送實現(xiàn)對糖尿病患者的血液葡萄糖水平的控制。IV傳送通常是有問題的，因為它需要對患者侵入植入泵或傳送器件。在采用帶有長采樣間隔的相對不侵入的SC傳送的系統(tǒng)中，控制性能降低。
還應(yīng)注意目前存在按遠(yuǎn)程隔室中的血漿胰島素和胰島素濃度的函數(shù)描述血漿葡萄糖濃度的三狀態(tài)模型。但是，該模型過度估計葡萄糖濃度在細(xì)胞葡萄糖攝取上的影響并且對升高的胰島素水平的影響估計不足。這造成觀察到的生理現(xiàn)象的不匹配，從而該三狀態(tài)模型會降低控制器的性能。
此外，控制器的目標(biāo)典型地是把全身參數(shù)(例如，血液葡萄糖)保持在目標(biāo)值(例如，80或100mg/dl)上或附近。由于未控制糖尿病患者的血液葡萄糖水平典型地大大高于期望的目標(biāo)水平，當(dāng)?shù)谝淮螌π禄颊邞?yīng)用控制器時，當(dāng)前的葡萄糖水平和目標(biāo)水平之間可能存在大的差異。如果指示控制器，例如模型預(yù)測控制器(MPC)，在最短的可能時間把患者的血液葡萄糖從高血糖值降到典型目標(biāo)值，結(jié)果會是快速輸入胰島素，這可能反而造成低血糖。如果指示MPC控制器把患者保持在當(dāng)前的高血糖狀態(tài)，接著逐漸把目標(biāo)葡萄糖降到典型的目標(biāo)值，結(jié)果會是逐漸輸入胰島素并大大降低低血糖的可能。
啟動控制器的常規(guī)方式是使患者的葡萄糖水平降到接近控制開始前的目標(biāo)。可以通過人工胰島素注入和/或控制葡萄糖攝入。但是，盡管技術(shù)上簡單，該方法對于患者是耗時的和不可靠的。
總體上和上述專注的領(lǐng)域相關(guān)的系統(tǒng)和部件的例子在美國專利6,558,351、6,441,747、5,569,186、5,558,640、4,494,950和4,475,901號中、在發(fā)表的美國專利申請US 2002.0095134A1號(由BectonDickinson and Company擁有)中、在發(fā)表的歐洲專利申請EP 1048264A1號、在發(fā)表的國際專利申請WO 00/74753A1號中、在發(fā)表的國際專利申請WO 02/02179號中說明，并且在以下文獻(xiàn)中說明RobertParker and Francis Doyle，Advances in Drug Delivery Reviews 48，pp.211-228(2001)；Parker，R.S.，Doyle，F(xiàn).J.，Peppas，N.A.TheIntravenous Route to Blood Glucose Control IEEE Engineering inMedicine and Biology，pp.65-73(2001)；Parker，R.S.，Doyle，F(xiàn).J.，Peppas.N.A.A Model-Based Algorithm for Blood Glucose Control inType I Diabetic Patients IEEE Transactions on BiomedicalEngineering，46(2)，pp.148-157(1999)；“Investigational device mimicsa pancreas，brings an artificial pancreas one step closer to reality”ADA Annual Meeting-SAN FRANCISCO-June 17，2002(obtainedfrom，www.medtronics.com)；The ADICOL (Advanced InsulinControl using a closed Loop)Consortium(www.adicol.org)；Biostatoralgorithm(Clemens，A.H.，F(xiàn)eedback Control Dynamics for GlucoseControlled Infusion System Med Prog Technol，6，pp.91-98(1979)；Parker，R.S.，et al.，Robust H-infinity Glucose Control in DiabetesUsing a Physiological Model，AIChE J.46(12)，pp.2537-2549(2000)；Shimoda，S.et al，Closed-loop subcutaneous insulin infusion algorithmwith a short-acting insulin analog for long-term clinical application ofa wearable artificial endocrine pancreas，F(xiàn)rontiers Med.Biol. Engng8(3)197-211(1997)；Sorensen，J.T.，A Physiologic Model of GlucoseMetabolism in Man and its Use to Design and Assess Improved InsulinTherapies for Diabetes，PhD Thesis，M.I.T.(1985)；Chassin，L.J.et al.，Simulating closed-loop glucose control；Effect of delay in glucosemeasurement.Diabetes 511606 Suppl.2.(2002)；Chassin，L.J.和Hovorka，R.，Closed-loop glucose control with IV glucose samplingand SC insulin infusionEvaluation by simulation studies，Diabetologia 44792 Suppl.1(2001)；以及R.S.Parker，F(xiàn).J.Doyle III，J.E.Harting，和N.A.Peppas，Model Predictive Control for InfusionPump Insulin Delivery，Proceedings of the IEEE Engineering inMedicine and Biology 18thAnnual International Conference，Paper no.265，Amsterdam，The Netherlands，1996。這些文獻(xiàn)的整個內(nèi)容收錄作為參考。
從而，需要一種這樣的系統(tǒng)和方法，其能解決這些問題，尤其能用于向患者傳送胰島素并使低血糖的發(fā)生為最小的最小侵入ID傳送器件，而且其能保持患者體內(nèi)的期望血葡萄糖濃度，同時還能以高采樣率操作從而不會降低控制性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的涉及一種系統(tǒng)和方法，用于對患者體內(nèi)某物質(zhì)的濃度保持連續(xù)、長期的控制，并且用于確定所述物質(zhì)的期望濃度的時間相關(guān)分布，所述期望濃度是固定的或者隨時間變化。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種系統(tǒng)和方法，用于利用控制算法對糖尿病患者的血葡萄糖濃度保持連續(xù)、長期的控制，并且用于確定期望葡萄糖濃度的時間相關(guān)分布，所述期望葡萄糖濃度是固定的或者隨時間變化。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種采用可以在高采樣率下使用從而不會降低控制性能的最小侵入ID傳送器件的系統(tǒng)和方法。
實質(zhì)通過提供一種控制患者體內(nèi)某物質(zhì)的濃度的控制系統(tǒng)和方法達(dá)到這些和其它目的。該控制系統(tǒng)和方法使用一個傳送器件和一個控制器，該傳送器件適于真皮內(nèi)地向患者傳送某材料以便更快速地攝取該材料并且更快速地清除該材料，而該控制器適于確定患者體內(nèi)響應(yīng)對該患者傳送該材料出現(xiàn)的該物質(zhì)的濃度并且提供適用于控制該傳送器件的輸出以便根據(jù)該物質(zhì)的濃度控制對該患者傳送的該材料的量。例如，可以對該傳送器件提供該輸出以便自動控制該傳送器件。替代地，該輸出例如可以是以顯示為形式的和該物質(zhì)濃度相關(guān)的信息，其可以由患者或者該器件的用戶讀取，接著他可手動地調(diào)節(jié)該傳送器件以把恰當(dāng)數(shù)量的材料注入患者。在一應(yīng)用中，該材料包括短期作用胰島素而該物質(zhì)包括葡萄糖，從而該控制器根據(jù)患者組織中響應(yīng)胰島素傳送的葡萄糖濃度控制對患者的該短期作用胰島素的真皮內(nèi)傳送。該傳送器件可以由適于真皮內(nèi)地向患者傳送材料，例如短期作用胰島素，的單針或多針陣列構(gòu)成。該系統(tǒng)還包括一個適于檢測患者體內(nèi)該物質(zhì)的濃度，例如葡萄糖水平，并且向該控制器提供表示該濃度的信號的傳感器，接著該控制器分析該信號以便如上面討論那樣確定葡萄糖的濃度。
該系統(tǒng)和方法還使用一個適于對該系統(tǒng)供能的自備電源以及一個適于存儲充當(dāng)要對患者傳送的材料的胰島素的胰島素存儲器件。該系統(tǒng)還可以是便攜式的和可由患者戴上的，并且至少一部分的控制器、傳感器和傳送器件之間的通信包括無線通信。該控制器還適于和系統(tǒng)外部的某部件通信以在該控制器和患者、康健提供商或者二者之間中繼信息。
該控制器還可以使用一個包括基于生理的模型的控制模型。該控制器還可以使用一個算法，以便使傳送胰島素前存在的傳送前的葡萄糖濃度和目標(biāo)或預(yù)期葡萄糖濃度比較，并且接著使傳送胰島素后存在的傳送后的葡萄糖濃度和目標(biāo)或預(yù)期葡萄糖濃度比較。接著該算法根據(jù)這些傳送前和傳送后的比較進(jìn)一步確定適當(dāng)?shù)囊葝u素劑量。該控制器還可以根據(jù)傳送后的葡萄糖濃度和該目標(biāo)或預(yù)期葡萄糖濃度的比較調(diào)整該模型。該控制器還允許估計人體中未直接測量區(qū)域內(nèi)某物質(zhì)例如葡萄糖的濃度，例如根據(jù)間質(zhì)流體葡萄糖測量估計動脈葡萄糖(這種實現(xiàn)在“狀態(tài)估計”技術(shù)上是周知的)。此外，在所述和目標(biāo)或預(yù)期濃度的比較中，該控制器可以使用對該物質(zhì)的濃度的測量或者使用對該物質(zhì)的濃度的估計。
該系統(tǒng)和方法還適于調(diào)節(jié)患者體內(nèi)某物質(zhì)，例如血葡萄糖的濃度。該系統(tǒng)和方法使用一個適于利用該物質(zhì)濃度的目標(biāo)分布的控制器以及一個適于在該控制器的控制下真皮內(nèi)地向患者傳送某材料例如胰島素的傳送器件，以便實質(zhì)上根據(jù)該目標(biāo)分布把該物質(zhì)的濃度調(diào)節(jié)到該目標(biāo)濃度上。


從下面的在連帶著附圖下閱讀的詳細(xì)說明，本發(fā)明的這些和其它的目的、優(yōu)點和新穎特征會更容易地得到理解，附圖中圖1是依據(jù)本發(fā)明的一實施例的一個采用反饋控制的藥品傳送系統(tǒng)的例子的方塊圖；圖2是依據(jù)本發(fā)明的一實施例的一個采用反饋控制的胰島素傳送系統(tǒng)的例子的方塊圖；圖3示出圖2示出的系統(tǒng)中使用的胰島素傳送器件和感測器件的例子；圖4是圖3中示出的器件的針陣列的詳細(xì)平面圖；圖5是圖3中示出的器件的針陣列的詳細(xì)透視圖；圖6是依據(jù)本發(fā)明的一實施例的采用基于模型的控制例如模型預(yù)測控制器(MPC)的胰島素傳送系統(tǒng)的一個例子的方塊圖；圖7包括通過能利用表下(SC)和真皮內(nèi)(ID)胰島素傳送方法復(fù)制豬胰島素響應(yīng)分布曲線的模型得到的采樣響應(yīng)曲線；圖8的曲線示出通過圖6中示出的控制系統(tǒng)實現(xiàn)的餐中和餐后的糖尿病患者的控制模型例子；圖9的曲線示出通過圖6中示出的控制系統(tǒng)實現(xiàn)的三天的糖尿病患者的控制模型例子；圖10的曲線示出通過圖6中示出的控制系統(tǒng)實現(xiàn)的三天的糖尿病患者的控制模型例子；圖11的曲線示出糖尿病患者的三餐控制模型的例子；圖12的曲線說明能復(fù)制人類對胰島素的響應(yīng)分布曲線的模型；圖13的表說明由圖6中示出的系統(tǒng)實現(xiàn)閉環(huán)治療；圖14的曲線說明一個在設(shè)定平的目標(biāo)情況下通過圖6中示出的胰島素傳送系統(tǒng)實現(xiàn)的葡萄糖濃度曲線和胰島素注入率曲線的例子；以及圖15的曲線說明一個在設(shè)定斜坡目標(biāo)情況下通過圖6中示出的胰島素傳送系統(tǒng)實現(xiàn)的葡萄糖濃度曲線和胰島素注入率曲線的例子。
具體實施例方式
在圖1-5中示出依據(jù)本發(fā)明的實施例的系統(tǒng)。如圖1中所示，系統(tǒng)100通?？梢园匆粋€包括控制器102、藥物傳送系統(tǒng)和分析物傳感器系統(tǒng)106的藥物傳送系統(tǒng)配置。如指出的那樣，控制器102提供控制藥物傳送系統(tǒng)104的控制信號以向患者108傳送適當(dāng)量的藥物。分析物傳感器系統(tǒng)感測患者108體內(nèi)感興趣的分析物的水平并向控制器102提供傳感器信號。還對該控制器輸入指示該分析物的目標(biāo)水平的基準(zhǔn)或設(shè)定點信號。控制器102接著可以根據(jù)傳感器信號和基準(zhǔn)信號相應(yīng)地調(diào)節(jié)控制信號從而調(diào)節(jié)藥物傳送系統(tǒng)104對患者108傳送的藥量。
如圖2中所示，系統(tǒng)100可配置在通常稱為人造胰腺的便攜式、可戴的閉環(huán)胰島素傳送系統(tǒng)200內(nèi)。類似于系統(tǒng)100，系統(tǒng)200包括控制器202、胰島素傳送系統(tǒng)204和葡萄糖傳感器系統(tǒng)206。如后面更詳細(xì)討論那樣，控制器202提供控制胰島素傳送系統(tǒng)204的控制信號以向患者208傳送適當(dāng)量的胰島素。胰島素傳送系統(tǒng)204可以包括如圖3-5所示的針陣列210。具體地，針陣列210包括多個針212，每個針的直徑和長度足以真皮內(nèi)地向患者208傳送(ID傳送)胰島素。例如，每個針可以具有約從0.3mm到約3.0mm范圍的長度，并且具有約從30號到約50號規(guī)格(gauge)范圍的直徑。
如業(yè)內(nèi)人士理解那樣，微型針包括直徑等于或小于30號規(guī)格的結(jié)構(gòu)，并且當(dāng)這種結(jié)構(gòu)本質(zhì)上為圓柱形時典型地約為30-50號規(guī)格。術(shù)語微型針包含的非圓柱形結(jié)構(gòu)從而可以為類似的結(jié)構(gòu)并且可以包括錐形、矩形、八角形、楔形或者其它適當(dāng)?shù)膸缀涡螤?。在授于Godshall等的美國5,879,326號專利、授予Lee等的美國5,250,023號專利以及WO 97/48440中公開這種器件的例子，這些文獻(xiàn)的每一份的整個內(nèi)容收錄作為參考。另外，ID隔室指的是由從表皮下立即開始并延伸到網(wǎng)狀真皮底的皮層構(gòu)成的組織空間。該組織的平均厚度約為最外皮膚表面下0.05mm-0.15mm到1.7-2.5mm。業(yè)內(nèi)人士會意識到根據(jù)每個人的和年齡、性別、身體位置、疾病狀態(tài)和其它因素關(guān)聯(lián)的生物可變性，皮膚隔室的絕對厚度和深度存在一定的可變性。在本文說明的例子中，用來進(jìn)入該以及類似組織空間的器件的范圍總深度可以從約0.3mm到3mm，＜2.5mm更好，并且對于ID傳送最好深度＜1.7mm。
另外，傳送系統(tǒng)204可以包括單針式，在一些應(yīng)用中它是優(yōu)選的。在這二種配置下，短期作用胰島素類似物的ID傳送產(chǎn)生快速發(fā)作和更高的生物藥效率。即，依據(jù)本文所說明的本發(fā)明的各實施例實現(xiàn)的ID傳送產(chǎn)生對注入的藥物例如胰島素的更迅速攝取。另外，和常規(guī)皮下治療相比，真皮內(nèi)胰島素傳送達(dá)到明顯更快的治療效果。
而且，針212中的一個或多個可以配置成是感測針電極。即，針陣列210的周邊表面214可配置為是基準(zhǔn)或控制電極并把一個或多個針212配置成感測電極，以向表示患者208體內(nèi)的葡萄糖濃度的葡萄糖傳感器系統(tǒng)206提供信號。在此方案下，每個感測針相對于傳送針的位置和取向應(yīng)使藥物例如胰島素的傳送不會干擾感測針(組)準(zhǔn)確地感測患者208體內(nèi)分析物例如血葡萄糖的濃度的能力。葡萄糖傳感器系統(tǒng)206感測患者208體內(nèi)感興趣的分析物的水平并且輸出傳感器信號。在本例中，可以向控制器202直接提供傳感器信號，或者傳感器信號在組合器216和基準(zhǔn)信號組合或比較(例如，減去)然后再提供到控制器202。接著控制器202可以根據(jù)傳感器信號相應(yīng)地調(diào)節(jié)控制信號以便調(diào)節(jié)胰島素傳送系統(tǒng)204傳送給患者208的胰島素量。而且，一個或多個針212可配置成宿留傳感器，或者換言之，能感測感興趣的分析物的傳感器可以連接到、植入到或者集成到一個或多個針212上。在單個器件中有效地集成感測功能和傳送功能要求足夠的空間分離，從而胰島素給藥不會影響局部葡萄糖濃度以使測量不會對估計系統(tǒng)葡萄糖濃度是不合適的。
這種系統(tǒng)200可在一個不妨礙用戶正?；顒拥南鄬唵?、容易使用的器件中包含控制算法。該控制系統(tǒng)200可以通過使患者歷經(jīng)整夜(最多)胰島素響應(yīng)檢查進(jìn)行參數(shù)初始化。胰島素傳送系統(tǒng)204可以包括一個能足以存儲和傳送至少一天的胰島素的真皮內(nèi)傳送系統(tǒng)。上面討論的葡萄糖傳感器系統(tǒng)200可替代地植入以供長期連續(xù)使用，或者可以配置為是許多可以短期戴上的傳感器中的一個。功率要求應(yīng)是低的，從而會盡可能不頻繁地更換電池。系統(tǒng)200還可以配置成允許控制器202、傳感器系統(tǒng)210和傳送系統(tǒng)204之間的無線通信，并且和患者208的通信可以通過控制器202(例如指示器，諸如系統(tǒng)200上的顯示器)或者通過離線基站或個人計算機(jī)(PC)發(fā)生。系統(tǒng)200還可以配置成和康健提供商和/或非本地的系統(tǒng)管理者通信，例如通過電話(調(diào)制解調(diào)器或者無線)或者因特網(wǎng)。
另外，盡管上面討論了一種類型的傳感器，只有其具有足夠的精度、準(zhǔn)確性和適當(dāng)短的響應(yīng)時間，控制系統(tǒng)200內(nèi)使用的傳感器的類型可以是任何可用傳感器中的一種。帶有較長響應(yīng)滯后的傳感器可能是可接受的，因為所述材料的ID傳送的快速PK/PD對控制周期內(nèi)的感測操作提供更多的時間。在高葡萄糖值下精度下降的傳感器也可能是可接受的，因為控制器200仍能操作成適當(dāng)?shù)乜刂埔葝u素傳送系統(tǒng)204以限制患者208體內(nèi)高血糖的發(fā)作。
上面討論的本發(fā)明的實施例基于真皮內(nèi)胰島素傳送、PK/PD(藥物動力學(xué)和藥效學(xué))以及現(xiàn)代控制理論的概念和原理。在系統(tǒng)200中使用造成快速發(fā)作的ID傳送原理。工作中的基本控制原理是控制器202的采樣率以及治療發(fā)作/衰退率要比整個系統(tǒng)(患者和傳感器)的動力學(xué)快。第二個和模型預(yù)測控制(MPC)相關(guān)的原理是，控制器202內(nèi)包含的模型應(yīng)含有關(guān)于患者對控制輸入(例如，治療)的響應(yīng)的足夠信息，而且因此效能快速發(fā)作下的治療允許在該模型內(nèi)含有更完整的信息。
圖6示出圖2中示出的系統(tǒng)200的一個例子，其進(jìn)一步包括控制器202的模型預(yù)測控制器(MPC)構(gòu)件218以及可提供到控制器202的輸出。傳感器系統(tǒng)206輸出的傳感器信號以及基準(zhǔn)信號也提供到該控制器以允許如上面參照圖1討論那樣計算控制命令。
如業(yè)內(nèi)人士可理解的那樣，基于模型的或者模型預(yù)測控制器(MPC)含有被控系統(tǒng)(患者及關(guān)聯(lián)的傳送和感測器件)的數(shù)學(xué)表達(dá)?？刂破?02根據(jù)患者208目前的狀態(tài)以及患者208的未來期望行為(即，模型響應(yīng))生成控制命令(即，要傳送的胰島素速率或體積)。對每個進(jìn)行的控制步驟，比較患者響應(yīng)和模型響應(yīng)，并且相應(yīng)地調(diào)節(jié)控制命令。對MPC的優(yōu)先要求是，嵌入的模型準(zhǔn)確反應(yīng)系統(tǒng)對控制輸入的響應(yīng)。在向糖尿病人傳送胰島素的情況下，該模型反映患者對胰島素傳送響應(yīng)的葡萄糖分布。
取決于所使用的模型的類型，可以通過對患者的個性化檢查或者通過施加對群體得到的參數(shù)(即，胰島素靈敏度)生成模型響應(yīng)。在系統(tǒng)200中，可以通過個性化檢查，例如整夜胰島素響應(yīng)檢查，構(gòu)建模型。一個例舉的但不排它的模型類型包括基于生理式，經(jīng)驗式(隔室或移動平均或者自回歸加移動平均)，基于數(shù)據(jù)式，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，或者這些特征的組合。
如前面還討論的那樣，在基于生理的MPC的應(yīng)用中，控制系統(tǒng)200采用胰島素，尤其短期作用胰島素類似物的ID傳送。如后面會展示那樣，仿真啟示短期作用胰島素在通過ID路徑傳送時比起常規(guī)或短期作用胰島素的皮下SC施加或者常規(guī)胰島素的ID會對糖尿病患者提供好得多的控制。采用短期作用胰島素類似物的基于模型的控制允許更頻繁地更新控制器202，從而允許更頻率施加胰島素、更準(zhǔn)確的模型構(gòu)建(因為相對于控制器的存儲器尺寸以及計算要求胰島素效能的時間跨度短)以及對于給定的模型和采樣時間更逐漸地調(diào)諧控制器202(控制器202試圖在更短的時段內(nèi)使葡萄糖濃度回到基線值)。這造成更快地返回到額定基線(這會改進(jìn)患者的健康)并且造成可改進(jìn)傳送的胰島素的生物藥效性的較小的瞬時胰島素傳送體積。此外，還實現(xiàn)可改善傳送器件的可靠性和壽命的較小的胰島素速率命令以及較小的速率命令變化，并且還通過使葡萄糖偏移以及低于任何閾值的時間為最小減少低血糖的發(fā)生，這會使患者的負(fù)面狀態(tài)風(fēng)險為最小。
模型218還可以使用數(shù)學(xué)模型，其可以生成和對人或豬傳送ID胰島素得到的曲線相匹配的胰島素響應(yīng)曲線。該建模過程基于藥效學(xué)和藥物動力學(xué)。該建模的一個例子利用現(xiàn)有生理模型生成動脈胰島素響應(yīng)曲線，這在上面引用的J.T.Sorensen的“A Physiologic Model ofGlncose Metabolism in Man and its Use to Design and AccessImproved Insulin Therapies for Diabetes”，PhD Thesis，M.I.T.，1985。該模型還能使從特定非動脈胰島素(即，SC或ID)傳送產(chǎn)生的動脈輸入分布可視化。該信息接著可用于把SC或ID輸入仿真到最適于接收動脈胰島素輸入的模型中。在圖7中示出采樣響應(yīng)曲線。如指示那樣，這些模型能復(fù)制豬胰島素響應(yīng)分布曲線。對于二種不同的傳送方法，SC和ID，最好是二種不同的模型構(gòu)建，并且每種模型中涉及的時間常數(shù)(t)是不同的。注意在該例中，使用一個帶有一個暴露高度約在0mm到1mm之間的出口的小空心針。該開口按約0.3mm到約2mm之間的深度下插到皮膚中，從而在約0.3mm到約2mm的深度上發(fā)生胰島素的傳送。
如圖7中顯示那樣，ID胰島素傳送提供“改進(jìn)的藥物動力學(xué)”，這意味著通過標(biāo)準(zhǔn)藥物動力學(xué)參數(shù)，例如到達(dá)最大血漿濃度時間(Tmax)、最大血漿濃度幅值(Cmax)或者得到最小可檢測血液或血漿濃度時間(Tlag)，測量達(dá)到藥物動力學(xué)分布曲線的增強(qiáng)。對于增強(qiáng)的吸收分布曲線，通過利用這些藥物動力學(xué)參數(shù)的測量吸收改進(jìn)或者更大。技術(shù)上例行地進(jìn)行藥物動力學(xué)參數(shù)測量和確定最小有效濃度。通過和標(biāo)準(zhǔn)給藥路徑例如皮下給藥或肌內(nèi)給藥相比，得到的值被認(rèn)為是增強(qiáng)的。在這種比較中，盡管不必是必須的，真皮層內(nèi)的給藥以及對參照點的給藥例如皮下給藥最好涉及相同劑量水平，即，相同的藥物量和濃度以及相同的載體和在單位時間的數(shù)量和體積上相同的給藥速度。例如，100μg/mL濃度和5分鐘的每分鐘100μL的速度下給定藥劑物質(zhì)皮膚中的給藥最好和相同100μg/mL和5分鐘的每分鐘100μL的速度下相同藥劑物質(zhì)的皮下空間給藥比較。另外，如果所述物質(zhì)對于真皮內(nèi)傳送具有20分鐘的Tmax并且對于皮下傳送具有60分鐘的Tmax，則真皮內(nèi)傳送要比皮下傳送增強(qiáng)了藥物動力學(xué)分布。對于業(yè)內(nèi)人士，對Cmax和Tlag的類似比較是明顯的。作為進(jìn)一步的例子，圖7示出豬上通過皮下和真皮內(nèi)方法傳送的快速作用胰島素(EliLilly Lispro)的藥物動力學(xué)曲線。通過減小Tmax和Tlag和加大Cmax，真皮內(nèi)胰島素傳送比皮下傳送造成更迅速的胰島素攝取。從而，真皮內(nèi)傳送改進(jìn)胰島素藥物動力學(xué)。盡管真皮內(nèi)傳送典型地不影響體內(nèi)生物清除率或機(jī)制，但和皮下傳送相比其相對縮短全身的清除。從而，對于反饋控制系統(tǒng)，快速攝取(低Tmax，高Cmax)是有益的。在上面引用的已發(fā)布的國際專利申請WO 02/02179中進(jìn)一步說明該效應(yīng)。
還應(yīng)注意，在例如圖6中示出的連續(xù)控制回路系統(tǒng)中，可能需要在大的速率范圍內(nèi)連續(xù)地傳送材料，仿真表明通過連續(xù)受控的胰島素傳送控制1型糖尿病人要求零到40-60毫單位(mU)/分(零到2.4-3.6U/小時)的傳送速率。動物試驗表明，對于防止不希望的低血糖反彈并且仍保持控制2U/小時是合理的傳送上限(參見例如圖14和15)。對于當(dāng)前的胰島素配方(每毫升液體100U(單位))，這些傳送速率等于從零到約0.34微升/分或約20.4微升/小時(約2U/小時)。純粹2型糖尿病人通常顯示抗胰島素或者不能利用胰島素。從而這些患者可能需要更高的傳送速率。實際上，大多數(shù)糖尿病患者顯示一定程度的抗胰島素，這增加胰島素的要求。最多每分鐘可傳送1500微升的胰島素溶液(10μL/U下150U/分)以滿足抗性糖尿病患者對胰島素的附加要求。
通過針，例如小規(guī)格真皮內(nèi)(ID)針向皮膚組織傳送液體可能要求傳送系統(tǒng)建立足夠的初始壓力。需要該壓力以克服組織內(nèi)的阻力。一旦在傳送的液體內(nèi)形成該壓力，液體會滲入組織空間。如果存在足夠的壓力，液體會繼續(xù)流動。通過許多可買到的傳送系統(tǒng)容易實現(xiàn)高流率情況，例如胰島素塊傳送情況下克服回壓的要求。但是，以前尚未解決在低的和可變的流率情況下克服該壓力。
可以通過采用更稀釋的藥物配方得到益處。例如，在糖尿病豬的控制試驗中已經(jīng)使用稀釋到20IU/ml(“20U”)的胰島素。對于給定的劑量率，這種稀釋表現(xiàn)為五倍增加液體體積。低劑量率下體積增加要求克服組織內(nèi)的阻力所需的壓力更高。
可以通過使用帶有位于針尖適當(dāng)距離處的孔或側(cè)端口的針得到另一個好處。例如，可以利用帶有1.0mm深處的側(cè)端口的刺入皮膚1.5mm的34號針向ID空間傳送胰島素。該側(cè)端口上的組織壓力通常低于針尖處的壓力，其部分的是因為針尖處的組織受到針插入動作的壓縮。從而促使液體流入組織空間所要求的壓力較小。
可以通過在適當(dāng)?shù)某掷m(xù)時間內(nèi)提供短的高流率猝發(fā)并且它們間隔成在給定的時段內(nèi)產(chǎn)生正確的液體體積傳送等同地產(chǎn)生連續(xù)流率。采用高流率能在傳送系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生較高的壓力，從而克服上面討論的組織回壓。試驗表明使用U20胰島素下約4微升/分鐘的流率并帶有10分鐘的傳送間隔可以提供足夠的控制并且保持進(jìn)入ID組織的流動。甚至在總體積傳送不超過10分鐘內(nèi)1微升下仍保持流動。市場上可買到的用來達(dá)到這些流率的泵的例子是Instech Solomon公司的Pegasus泵，其設(shè)計成在約20psi.下傳送0.4ul的脈沖并且流速從0.01到15ml/小時或10到15000ul/小時或者0.2到250μL/分鐘。
但是，產(chǎn)生短持續(xù)時間高流率脈沖在一些情況下必然產(chǎn)生小的總液體體積(例如，1微升)。如果傳送系統(tǒng)憑借彈性或順性能吸收該小的傳送體積，則脈沖期間產(chǎn)生的高壓波不會沖擊組織從而不會發(fā)生傳送。系統(tǒng)中的氣泡是順性的流，從而消除氣阱形成的系統(tǒng)會具有傳送小液體體積的優(yōu)點。一種得到這樣的系統(tǒng)的簡單手段是提供針和傳送管間的直接連接，即把管端直接粘結(jié)在針或針組上。還可以構(gòu)建保持直徑固定的液體通路并且消除可能形成氣阱的“死區(qū)”的機(jī)械連接。能夠在此方面上進(jìn)一步提高性能的低順性管在技術(shù)上是周知的。
對于試圖保持高回壓的藥物傳送系統(tǒng)，采用單針要比多針陣列有好處。對于傳送大的液體體積多針陣列是有好處的，因為該方案在大的皮膚面積上分配該體積。單針有利于低體積/低流率/可變流率傳送，因為系統(tǒng)的全部壓力指向單個開口。
在控制回路環(huán)境下，還可能存在其中會要求中等流率(每小時幾十微升)的情況。把這樣的流率變換成脈沖式分布取決于對脈沖選擇較高的速率可造成組織空間的短暫過載。為生成脈沖分布而選擇的算法應(yīng)考慮到組織的液體吸收率并且把脈沖構(gòu)形(流率和持續(xù)時間)成保持一定的安全裕度。
還應(yīng)注意閉環(huán)控制系統(tǒng)只是其中必須在長的時段內(nèi)提供可能從零變化到每小時幾十微升的連續(xù)流率的情況中的一種例子。治療學(xué)上的業(yè)內(nèi)人士可以預(yù)期其它可以利用連續(xù)低速率傳送的藥物治療。
圖8的曲線說明在餐中和餐后控制糖尿病患者模型的一個例子。該患者模型開始58分鐘50克的強(qiáng)加進(jìn)餐。控制器202(圖2)命令向患者208皮下(SC)或真皮內(nèi)(ID)傳送Lispro。傳感器具有1分鐘的內(nèi)部延遲并且1階時間常數(shù)為1分鐘。在該例中，該控制器具有5分鐘的采樣間隔，出錯加權(quán)為3，輸出移動加權(quán)為1，模型系數(shù)數(shù)量為40，移動水平線為2并且預(yù)測水平線為2。該進(jìn)餐是根據(jù)Lehman和Deutsch(1992)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐。
圖9的曲線說明一個控制糖尿病患者三餐模型的例子。該患者模型強(qiáng)制受到50、75和50克的三餐?？刂破?02命令向患者208皮下(SC)或真皮內(nèi)(ID)傳送Lispro。傳感器具有1分鐘的內(nèi)部延遲并且1階時間常數(shù)為1分鐘。在該例中，控制器202具有10分鐘的采樣間隔，出錯加權(quán)為3，輸出移動加權(quán)為1，模型系數(shù)數(shù)量為40，移動水平線為2并且預(yù)測水平線為2。這些進(jìn)餐基于Lehman和Deutsch(1992)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐。
圖10的曲線說明在餐中和餐后控制糖尿病患者模型的一個例子。該患者模型開始58分鐘50克的進(jìn)餐?？刂破?02命令對患者208皮下(SC)或真皮內(nèi)(ID)傳送Lispro。在這二種情況下，對傳感器輸出添加30分鐘的延遲以模擬皮下葡萄糖測量。傳感器具有1分鐘的內(nèi)部一階時間常數(shù)。在該例中，該控制器具有5分鐘的采樣間隔，出錯加權(quán)為3，輸入移動加權(quán)為1，模型系數(shù)數(shù)量為40，移動水平線為2并且預(yù)測水平為2。該進(jìn)餐基于Lehman和Deutsch(1992)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐。
圖11的曲線說明對糖尿病患者控制三餐的一個例子。對該患者模型施加50、75和50克的進(jìn)餐。控制器202命令對患者208皮下(SC)或真皮內(nèi)(ID)傳送Lispro。在這二種情況下，對傳感器輸出添加30分鐘的延遲以模擬皮下葡萄糖測量。傳感器具有1分鐘的內(nèi)部一階時間常數(shù)。在該例中，控制器202具有10分鐘的采樣間隔，出錯加權(quán)為3，輸出移動加權(quán)為1，模型系數(shù)數(shù)量為40，移動水平線為2并且預(yù)測水平線為2。這些進(jìn)餐基于Lehman和Deutsch(1992)的標(biāo)準(zhǔn)用餐。
圖12的曲線說明模型能復(fù)制人對胰島素的響應(yīng)曲線。為對ID傳送建模，最好有三條并行的傳送路徑。
圖13的表示出尤其可由圖6中示出的系統(tǒng)實現(xiàn)的閉環(huán)治療的例子。此外，上面說明的所有系統(tǒng)還允許估計未明確測量的身體部分的某物質(zhì)例如葡萄糖的濃度，例如根據(jù)間質(zhì)液體葡萄糖測量估計動脈葡萄糖(這種實現(xiàn)技術(shù)上稱為“狀態(tài)估計”)。
如可從上面理解那樣，控制周期應(yīng)足夠快以提供有效的生理控制。這樣，生理測量的速度和頻率以及治療影響生理的快速性對于控制是重要的。例如，在中等采樣頻率下，模型式控制系統(tǒng)中的皮下測量和傳送的結(jié)合顯示性能下降。但是，上面說明的這些實施例通過采用ID傳送可以克服這種系統(tǒng)的低效并且能實現(xiàn)穩(wěn)定控制。即使在模型系統(tǒng)中不包含皮下測量的限制，上面說明的實施例能實現(xiàn)更穩(wěn)定的控制和更高的性能。
如可從上面進(jìn)一步理解那樣，本發(fā)明的實施例可以利用閉環(huán)系統(tǒng)，尤其采用基于模型的控制(MBC)并且更加尤其采用模型預(yù)測控制(MPC)算法，啟動并且提供對糖尿病患者的連續(xù)胰島素治療。MPC算法按規(guī)定的時間間隔評估當(dāng)前和過去的葡萄糖水平以及目前的胰島素傳送史以便計算會把患者降到目標(biāo)葡萄糖水平的胰島素劑量。該劑量的計算考慮患者的對胰島素的藥物動力學(xué)(PD)響應(yīng)的模型以及期望的未來葡萄糖目標(biāo)。本發(fā)明的實施例利用MPC算法能在患者的血葡萄糖任意偏離目標(biāo)并且使發(fā)生低血糖最少下啟動控制器(例如圖6中示出的控制器202)的方式設(shè)定未來的葡萄糖目標(biāo)。更具體地，MPC算法把目標(biāo)分布設(shè)定成包括一個目標(biāo)從當(dāng)前葡萄糖值改變到期望目標(biāo)值的階段。在從目前值過渡到期望的葡萄糖值期間目標(biāo)值的改變率是固定(即，該分布包括斜坡曲線)，但是該改變率也可以隨時間變化。可以利用帶有時變目標(biāo)值的目標(biāo)分布啟動控制、從中斷操作階段或在過度葡萄糖偏移后恢復(fù)。目標(biāo)值的變化率取決于患者的PK特性。
可以最優(yōu)地把用于目標(biāo)斜坡的數(shù)據(jù)寫到控制器公式中，從而整個斜坡包含在該控制器公式中。這樣，該控制器不僅具有關(guān)于當(dāng)前時刻的目標(biāo)濃度值的信息，并且具有關(guān)于要預(yù)測的整個未來時段(技術(shù)上該時間稱為“預(yù)測水平線”)的目標(biāo)濃度值的信息。從而該控制器可以計算使該預(yù)測水平線內(nèi)所有時段中預(yù)測和目標(biāo)濃度之間的差為最小的治療劑量。可以利用和在確定用來建立控制器的模型中使用的相同的患者PD數(shù)據(jù)優(yōu)化斜坡持續(xù)時間設(shè)定。
可以通過斜坡式目標(biāo)技術(shù)和其它技術(shù)的比較理解采用依據(jù)本發(fā)明的一實施例的斜坡式目標(biāo)得到的好處。一種替代的操作方式是在每個計算間隔上設(shè)定新的平直的目標(biāo)值。例如如果采用設(shè)計成不考慮未來的目標(biāo)值的比例積分微分(PID)控制器，這會是唯一的選擇。在MPC中，在考慮預(yù)測的患者響應(yīng)并且可能未來的胰島素劑量的情況下計算當(dāng)前的胰島素劑量。如果在任何計算間隔上未來目標(biāo)值是“平的”，算出的目前和未來的劑量會和如果未來的目標(biāo)值是斜坡式的情況下算出的劑量不同。這種不同可能導(dǎo)致和利用斜坡目標(biāo)相同接近目標(biāo)較慢。
另一種替代會是啟動控制時逐漸改變胰島素傳送的允許速率。當(dāng)前血葡萄糖值和目標(biāo)值之間的大差異通常會使控制器(例如，MPC或經(jīng)典控制器)產(chǎn)生高速率胰島素傳送命令以便快速地達(dá)到目標(biāo)。斜坡式目標(biāo)產(chǎn)生較小的初始傳送率命令。還可以把控制器206指令成或編程成把胰島素傳送限制在任意最大值上。在控制器啟動時如果把該最大傳送率設(shè)成預(yù)期會保持葡萄糖目標(biāo)的基礎(chǔ)速率(或者甚至更低的速率)，則會同樣產(chǎn)生低的初始速率。接著可以逐漸地隨著時間把該限制傾斜到最終值上。正確選擇傳送限制可以和斜坡目標(biāo)技術(shù)一樣或類似地逼近目標(biāo)值，但是不會顯式地利用控制器的優(yōu)化能力。
可以從圖14和15描述的圖進(jìn)一步理解斜坡目標(biāo)技術(shù)的好處。具體地，圖14示出利用固定的葡萄糖目標(biāo)啟動控制。數(shù)據(jù)來自糖尿病豬的控制實驗。通過1.0mm34號針傳送Lispro U100。在該例中按160mg/dl的目標(biāo)值啟動控制器(例如，控制器206)。初始葡萄糖值是246mg/dl。控制器206產(chǎn)生最高的傳送允許速率，在本情況下這造成低血糖發(fā)作。
圖15示出利用斜坡葡萄糖目標(biāo)啟動控制。數(shù)據(jù)來自糖尿病豬的控制實驗。通過三個1.5mm34號注入針組傳送Lispro U100。在等于初始葡萄糖值209mg/dl的目標(biāo)下啟動控制器(例如，控制器206)。在二小時下目標(biāo)傾斜到160mg/dl。該控制器產(chǎn)生中等傳送速率，這造成對最終目標(biāo)的平滑逼近。
上面討論的本發(fā)明的實施例的一種替代用途是限制餐后的潛在低血糖。由于餐后葡萄糖水平急劇上升，控制器(例如控制器206)會通過提高胰島素傳送作出響應(yīng)。“樸素”控制器會最終把平均葡萄糖水平保持在目標(biāo)值上，從而任何高血糖會跟著一段低血糖。通過如上面討論那樣限制胰島素傳送的最大速率可以大大減少該效應(yīng)。還可以通過把目標(biāo)值重新設(shè)為高血糖發(fā)作期間達(dá)到的葡萄糖水平或附近達(dá)到低血糖的減少。這會使控制器206明顯降低胰島素傳送率，從而避免形成低血糖。例如可以通過分析當(dāng)前的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)確定對目標(biāo)的重新設(shè)定?？梢酝ㄟ^分析患者對胰島素的PD響應(yīng)確定能回到最終目標(biāo)(“正常血糖”)的新目標(biāo)和時間。在產(chǎn)生控制器206內(nèi)的原始內(nèi)部模型中應(yīng)使用通過該相同的PD信息。
盡管上面只詳細(xì)說明本發(fā)明的一些示范實施例，業(yè)內(nèi)人士容易理解在不實質(zhì)上背離本發(fā)明的新穎講授和優(yōu)點下對這些示范實施例的許多修改是可能的。從而，所有這樣的修改是包含在由下面的權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的范圍之內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種用于控制患者體內(nèi)一種物質(zhì)的濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一個傳送器件，其適于真皮內(nèi)地向患者傳送一種材料以造成快速攝取所述材料和快速清除所述材料中的至少之一；以及一個控制器，其適于確定患者體內(nèi)的響應(yīng)于對該患者傳送的所述材料而出現(xiàn)的所述物質(zhì)的濃度，并且提供適用于控制該傳送器件的輸出以便根據(jù)所述物質(zhì)的濃度控制對該患者傳送的所述材料的量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器適于向所述傳送器件提供所述輸出以便自動地控制該傳送器件。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器提供所述輸出作為可讀的和所述物質(zhì)的濃度相關(guān)的信息，以供手動調(diào)整所述傳送部件從而把適當(dāng)量的材料注入到患者體內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述材料包括胰島素并且所述物質(zhì)包括葡萄糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中所述胰島素包括短期作用胰島素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述材料和所述物質(zhì)是相同的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述傳送器件包括適于真皮內(nèi)地向患者傳送所述材料的單針陣列或者多針陣列。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，還包括一個傳感器，其適于檢測患者體內(nèi)所述物質(zhì)的所述濃度和向所述控制器提供指示該濃度的信號，所述控制器適于分析所述信號以便確定患者體內(nèi)所述物質(zhì)的濃度。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中所述傳感器適于檢測所述患者某位置上的所述物質(zhì)的所述濃度，并且所述控制器適于分析所述信號以便估計患者體內(nèi)和所述傳感器檢測所述濃度的位置不同的另一位置上的所述物質(zhì)的所述濃度。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，還包括一個適于對所述系統(tǒng)供能的自備電源。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，還包括一個適于存儲作為向所述患者傳送的所述材料的胰島素的胰島素存儲器件。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是便攜式的和患者可戴上的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器和所述傳送器件之間的至少一部分通信包括無線通信。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中所述控制器、所述傳感器和所述傳送器件之間的至少一部分通信包括無線通信。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器適于和該系統(tǒng)外的一個器件通信以在該控制器和患者及康健提供商中的至少一個之間中繼信息。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器使用包括基于生理的模型的控制模型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述控制器使用包括基于數(shù)據(jù)的經(jīng)驗?zāi)Ｐ偷目刂颇Ｐ汀?br> 18.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述材料包括胰島素并且所述物質(zhì)包括葡萄糖；以及所述控制器使用一個算法，以使所述胰島素的所述傳送前存在的所述葡萄糖的傳送前濃度和目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度比較、使所述胰島素的所述傳送后存在的所述葡萄糖的傳送后濃度和目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度比較，并且根據(jù)這些比較確定恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中所述控制器使用包括基于生理的模型的控制模型，并且所述控制器根據(jù)所述傳送后的葡萄糖濃度和所述目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度的比較來調(diào)整所述模型。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中所述控制器使用包括基于數(shù)據(jù)(經(jīng)驗)的模型的控制模型，并且所述控制器根據(jù)所述傳送后的葡萄糖濃度和所述目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度的比較來調(diào)整所述模型。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述快速攝取受所述材料的PK/PD(藥物動力學(xué)和藥效學(xué))效應(yīng)的影響。
22.一種控制患者體內(nèi)一種物質(zhì)的濃度的方法，該方法包括向患者真皮內(nèi)地傳送一種材料以造成快速攝取所述材料和快速清除所述材料中的至少之一；以及確定響應(yīng)于對該患者傳送所述材料而在患者體內(nèi)出現(xiàn)的所述物質(zhì)的濃度；以及提供一個輸出，該輸出適用于根據(jù)所述物質(zhì)的濃度控制對該患者傳送的所述材料的量。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述提供步驟向一傳送器件提供所述輸出以便自動地控制該傳送部件從而控制對患者傳送的所述材料的所述量。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述提供步驟提供所述輸出作為可讀的和所述物質(zhì)的濃度相關(guān)的信息，以供手動調(diào)整傳送器件從而使適當(dāng)量的所述材料注入到患者體內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述材料包括胰島素并且所述物質(zhì)包括葡萄糖。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述胰島素包括短期作用胰島素。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述材料和所述物質(zhì)相同。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述傳送步驟包括操作包含單針或多針陣列的傳送器件以便真皮內(nèi)地對患者傳送所述材料。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括感測患者體內(nèi)所述物質(zhì)的所述濃度并提供指示該濃度的信號，所述信號在所述確定步驟中使用，以便分析所述信號并從而確定患者體內(nèi)所述物質(zhì)的濃度。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述感測步驟感測所述患者體內(nèi)某位置上的所述物質(zhì)的所述濃度，并且所述確定步驟分析所述信號以估計患者體內(nèi)和所述感測步驟檢測所述濃度的位置不同的另一位置上的所述物質(zhì)的所述濃度。
31.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括對系統(tǒng)供能以利用自備電源執(zhí)行所述傳送、確定和提供步驟。
32.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括存儲胰島素作為傳送到所述患者的所述材料。
33.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中通過便攜的并且患者可戴上的系統(tǒng)執(zhí)行所述傳送、確定和提供步驟。
34.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括在執(zhí)行所述傳送步驟的傳送器件和執(zhí)行所述確定及提供步驟的控制器之間無線地通信。
35.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括在執(zhí)行所述傳送步驟的傳送器件、執(zhí)行所述確定及提供步驟的控制器以及執(zhí)行所述感測步驟的傳感器之間無線地通信。
36.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，還包括和執(zhí)行所述傳送、確定和提供步驟的系統(tǒng)外部的一個器件通信，以在該系統(tǒng)和患者及康健提供商中至少之一之間中繼信息。
37.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述確定步驟使用包括基于生理的模型的控制模型。
38.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述材料包括胰島素并且所述物質(zhì)包括葡萄糖；以及所述確定步驟使用一個算法，以使所述胰島素的所述傳送前存在的所述葡萄糖的傳送前濃度和目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度比較、使所述胰島素的所述傳送后存在的所述葡萄糖的傳送后濃度和目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度比較，并且根據(jù)這些比較確定恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述確定步驟使用包括基于生理的模型的控制模型，并且所述控制器根據(jù)所述傳送后的葡萄糖濃度和所述目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度的比較調(diào)整所述模型。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述確定步驟使用包括基于數(shù)據(jù)(經(jīng)驗)的模型的控制模型，并且所述控制器根據(jù)所述傳送后的葡萄糖濃度和所述目標(biāo)或預(yù)測葡萄糖濃度的比較調(diào)整所述模型。
41.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述快速攝取受所述材料的PK/PD(藥物動力學(xué)和藥效學(xué))效應(yīng)的影響。
42.一種用于調(diào)整患者體內(nèi)某物質(zhì)的濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一個控制器，其適于提供代表目標(biāo)濃度的分布的信息；以及一個傳送器件，其適于在該控制器的控制下向患者真皮內(nèi)地傳送一種材料以便實質(zhì)上根據(jù)該分布把該物質(zhì)的濃度調(diào)整到該目標(biāo)濃度。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的系統(tǒng)，其中該物質(zhì)是血葡萄糖并且該材料包括胰島素。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的系統(tǒng)，其中該分布包括隨時間變化的多個目標(biāo)濃度。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的系統(tǒng)，其中該分布可用斜率非零的線表示。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的系統(tǒng)，其中該傳送器件包括單針或多針陣列。
47.一種用于調(diào)整患者體內(nèi)一種物質(zhì)的濃度的方法，該方法包括提供代表目標(biāo)濃度分布的信息；以及在控制器的控制下向患者真皮內(nèi)地傳送一種材料以便實質(zhì)上根據(jù)該分布把該物質(zhì)的濃度調(diào)整到該目標(biāo)濃度。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該物質(zhì)是血葡萄糖并且該材料包括胰島素。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該分布包括隨時間變化的多個目標(biāo)濃度。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該分布可用斜率非零的線表示。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該傳送步驟包括使用一個具有單針或多針陣列的傳送器件以傳送該材料。
全文摘要
一種用于在用戶體內(nèi)控制某物質(zhì)的濃度，例如血葡萄濃度的閉環(huán)治療系統(tǒng)(200)。該系統(tǒng)和方法使用一個測量體內(nèi)葡萄糖水平的傳感器系統(tǒng)(206)以及一個利用測到的葡萄糖水平生成輸出的控制器(202)，可以利用該輸出自動地或手動地控制真皮內(nèi)胰島素注入系統(tǒng)(204)以對用戶設(shè)定固定的或隨時間變化的目標(biāo)血葡萄糖濃度分布，并且接著對用戶身體注入恰當(dāng)量的胰島素從而達(dá)到并保持血葡萄糖濃度的目標(biāo)值。
文檔編號A61K9/22GK1859943SQ200380105516
公開日2006年11月8日 申請日期2003年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者史蒂文·基思, 羅納德·派蒂斯, 諾埃爾·哈維, 約翰·D·德努齊奧, 羅伯特·S·帕克 申請人:貝克頓·迪金森公司