專利名稱：海綿核苷(2－甲氧腺苷)在治療疼痛,特別是痛覺過敏中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛劑并且涉及使用該鎮(zhèn)痛劑預防、治療或改善疼痛的方法。
疼痛有兩種組元，各自涉及感覺神經(jīng)元的激活。當感覺神經(jīng)元被刺激，例如作為皮膚上的加熱或壓力的結果時，第一種組元是早期或即時期。第二種組元是使先前受損傷的組織受神經(jīng)支配的感覺機制增加的敏感性的結果。這第二種組元被稱為痛覺過敏(hyperlagesia)，并涉及由組織損傷引起的慢性疼痛的所有形式，但不涉及疼痛知覺的早期或即時期。
因此，痛覺過敏是一種由組織損傷引起的升高的疼痛知覺的狀況。這種狀況是神經(jīng)系統(tǒng)的自然反應，該神經(jīng)系統(tǒng)顯然被設計促使受損傷的個體保護受損害的組織，給組織修復發(fā)生以時間。有兩種已知的這種狀況的潛在原因，即感覺神經(jīng)元活性的增加和發(fā)生于脊髓中的感受傷害信息的神經(jīng)元處理的變化。在慢性炎癥(例如類風濕性關節(jié)炎)的狀況中和當感覺神經(jīng)損傷發(fā)生時(即神經(jīng)病性疼痛)，痛覺過敏可被衰弱。
已知兩大類鎮(zhèn)痛劑(i)非甾族抗炎藥物(NSAIDs)和有關的COX-2抑制劑；以及(ii)基于嗎啡的阿片劑。兩類鎮(zhèn)痛劑在控制正常即時疼痛，或感受傷害疼痛中都是有效的。然而，他們對抗一些類型的痛覺過敏，例如神經(jīng)病性疼痛則較少有效。因為由施用這些化合物引起的副作用，以及患者可能對它們上癮的可能性，許多醫(yī)師不愿意以影響神經(jīng)病性疼痛所需要的高劑量開阿片劑處方。NSAIDs比阿片劑作用弱許多，因此需要甚至更高劑量的這些化合物。然而，這是不受歡迎的，因為這些化合物引起胃腸道的刺激。
已知腺苷A1受體激動劑起強力鎮(zhèn)痛劑的作用(Sawynok，Eur JPharmacol.(1998)347，1-11)，以及已知腺苷A2A受體激動劑起抗炎劑的作用。然而，一般排除了基于腺苷的療法的開發(fā)，因為它們有不可接受的副作用。選擇性A1受體激動劑引起心動過緩，以及A2A受體激動劑引起普遍的血管舒張，隨之發(fā)生低血壓和心動過速。
因此，存在提供鎮(zhèn)痛劑的需要，該鎮(zhèn)痛劑足夠強效以控制神經(jīng)病性綜合征、炎性綜合征和其它痛覺過敏綜合征中的疼痛知覺，并且沒有嚴重的副作用或使患者對它們成癮。
海綿核苷為一種化合物，1945年首先從熱帶海洋海綿Cryptotethia crpta中將它分離出來(Bergmann和Feeney，J.Org.Chem.(1951)16，981，Ibid(1956)21，226)。海綿核苷為第一種在自然界中發(fā)現(xiàn)的甲氧嘌呤，并且也被稱為2-甲氧腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-α-D-阿糖呋喃-2-甲氧基。
Bartlett等描述了海綿核苷的第一種生物學活性(J.Med.Chem.(1981)24，947-954)，他顯示這種化合物在大鼠中具有肌肉松弛、低溫、低血壓和抗炎的活性(通過角叉菜膠誘導的大鼠足水腫的抑制來評價抗炎活性)。
海綿核苷對大鼠腺苷A1和A2A受體的親和力已被測定。獲得的Kd值對A1受體是340nM，對A2A受體是1.4μM(Daly等，Pharmacol.(1993)46，91-100)。在豚鼠中，在分離的心臟制備物中檢測了海綿核苷的功效，并且獲得的EC50值對腺苷A1和A2A受體分別為10μM和0.7μM(Ueeda等，J Med Chem(1991)34，1334-1339)。在二十世紀九十年代早期，其它的腺苷受體(A2B和A3受體)被克隆，但從未研究海綿核苷在這些受體上的活性。隨著越來越多強效和受體選擇性新化合物被合成，這種化合物的低效能和差受體選擇性導致它很大程度上被忽視。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，海綿核苷當被給予哺乳動物時，在增加的疼痛敏感性的狀況(例如神經(jīng)病性和炎性痛覺過敏)中引起顯著的疼痛減輕，不引起對使用嘌呤受體激活劑預期的顯著副作用。
根據(jù)本發(fā)明，提供了海綿核苷在制備用于預防、治療或改善疼痛的藥物中的用途。
在本說明書中使用術語“海綿核苷”以包括海綿核苷游離堿，或海綿核苷的藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的海綿核苷的用途，特別地涉及除如上所述疼痛的早期或即時期以外的疼痛的預防、治療或改善，并且尤其涉及痛覺過敏的預防、治療或改善。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種預防、治療或改善疼痛(特別是痛覺過敏)的方法，該方法包括對需要這樣的預防、治療或改善的受試者施用海綿核苷。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使當以預期產(chǎn)生很低于已知激活腺苷受體的那些濃度的濃度的劑量被施用時，海綿核苷在抑制患有神經(jīng)病性和炎性疼痛的哺乳動物中的疼痛知覺中有效。因此，海綿核苷能治療神經(jīng)病性和炎性疼痛而不引起與施用其它腺苷受體激動劑有關的顯著副作用。
在施用海綿核苷后，沒有觀察到對正常生理學傷害感受的鎮(zhèn)痛效果。
因為痛覺過敏是直接對感覺神經(jīng)，或?qū)κ芨杏X神經(jīng)支配的組織的組織損害的結果，所以有許多其中疼痛知覺包括痛覺過敏的組元的疾病或狀況。
可以將海綿核苷作為抗痛覺過敏藥使用，用于預防、治療或改善作為神經(jīng)病的結果引起的痛覺過敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術后疼痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛。
涉及損害含有神經(jīng)病性疼痛組元的感覺神經(jīng)的其他疾病或狀況包括胰腺疼痛、骨盆/會陰疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關節(jié)炎有關的)，頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術部位)、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、或用于預防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由纖維肌痛、肌筋膜(myofascial)疼痛綜合征、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起或與它們有關的其它疼痛。
可以將海綿核苷作為抗痛覺過敏藥使用，用于預防、治療或改善作為炎性疾病的結果引起的痛覺過敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術后疼痛、骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎。
因為它們與慢性炎癥有關，其中痛覺過敏在疼痛知覺中起突出作用的其它疾病或狀況包括其它的關節(jié)炎狀況例如類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎或哮喘、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎和pyresis、應激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細菌性腦膜炎、或來自兩性霉素B治療、白細胞介素-2治療、OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
與上面疾病或狀況中許多種有關的疼痛相對地對NSAIDs和阿片制劑耐受。
將理解，海綿核苷可與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起被施用。
海綿核苷的合適劑量將隨著被治療者的年齡、性別和體重，以及施用途徑而變化。
優(yōu)選地以一定的劑量施用海綿核苷，所述劑量引起的血漿濃度是在與將被給予所述劑量的受試者同種的動物中引起心動過緩、低血壓或心動過速副作用的海綿核苷最小血漿濃度的五分之一到千分之一，優(yōu)選地五分之一到百分之一。
或者，優(yōu)選以在與將施用所述劑量的受試者同種的動物中引起心動過緩、低血壓或心動過速副作用的海綿核苷的最小劑量的五分之一到五十分之一，優(yōu)選五分之一到十分之一的劑量施用海綿核苷。
優(yōu)選地以少于6mg/kg，并且優(yōu)選地至少0.01mg/kg，更優(yōu)選地至少0.05mg/kg，最優(yōu)選地至少0.1mg/kg的劑量施用海綿核苷。更優(yōu)選地以0.1到1mg/kg，或0.2到1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
因此，對70kg人類受試者的優(yōu)選的劑量為少于420mg，優(yōu)選地至少0.7mg，更優(yōu)選地至少3.5mg，最優(yōu)選地至少7mg。更優(yōu)選地7到70mg，或14到70mg。
可以通過任何合適的途徑，優(yōu)選口服，胃腸外，舌下，透皮，鞘內(nèi)或透粘膜施用海綿核苷。
優(yōu)選地以每日2或3次的頻率施用海綿核苷。
也發(fā)現(xiàn)，如果海綿核苷與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被施用，可以獲得加和的鎮(zhèn)痛效果。因此，可以施用海綿核苷和其它鎮(zhèn)痛劑，以獲得期望水平的鎮(zhèn)痛效果，各自以比如果單獨施用其中一種藥劑達到該水平所需劑量更低的劑量。因為可以施用更低劑量的每一種藥劑，與更高劑量所述藥劑施用有關的副作用減少?；蛘?，可以通過以更高劑量施用海綿核苷和另一種鎮(zhèn)痛劑獲得增加水平的鎮(zhèn)痛效果。
當與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被施用時，海綿核苷的優(yōu)選劑量比上面詳細說明的單獨施用海綿核苷的優(yōu)選劑量更低。
認為，如果另一種鎮(zhèn)痛劑不以與海綿核苷相同的方式起作用，可以達到加和的鎮(zhèn)痛效果?？梢耘c海綿核苷一起被施用的合適的其它鎮(zhèn)痛劑包括阿片受體激動劑和部分激動劑(例如嗎啡、二乙酰嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡、可待因或其衍生物)、環(huán)加氧酶抑制劑(例如阿斯匹林、撲熱息痛、布洛芬、雙氯芬酸或其衍生物)、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑(例如利多卡因或加巴噴丁)或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI’s)(例如帕羅西丁)。
下面的實施例4顯示，海綿核苷的抗痛覺過敏特性不受共同施用阿片受體拮抗劑納洛酮的影響，表明海綿核苷不通過阿片受體起作用。下面的實施例5證明了共同施用海綿核苷和加巴噴丁的加和鎮(zhèn)痛效果。加巴噴丁對抗神經(jīng)病性疼痛是有效的。預期被設計用于治療神經(jīng)病性疼痛的其它鎮(zhèn)痛劑與海綿核苷可能具有加和的鎮(zhèn)痛效果。這樣的藥劑包括托吡酯，普加巴林，齊可替定(ziconitide)，和大麻素衍生物。
參照附圖在下列實施例中描述本發(fā)明的實施方案，其中

圖1顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)對角叉菜膠誘導的痛覺過敏的抗痛覺過敏作用。A時程(5小時間海綿核苷和IND(Dunnett’s)對賦形劑(Sidak’s)*p＜0.05，**p＜0.01，對BL p＞0.05；)B抗痛覺過敏效果的劑量依賴性；圖2顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的抗痛覺過敏作用(對賦形劑(ANOVA Sidak’s)*p＜0.05，**p＜0.01)；圖3顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)對A正常大鼠的血壓；B心率的效果；圖4顯示在納洛酮存在或不存在時，海綿核苷(0.6mg/kg口服)在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的效果；和圖5顯示海綿核苷和加巴噴丁在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的加和效果。
實施例實施例1圖1A.海綿核苷(0.624mg/kg口服)抑制角叉菜膠(CGN)誘導的熱痛覺過敏(CITH)具有與消炎痛(3mg/kg口服)相當?shù)墓π?。B.在給藥后3小時海綿核苷的濃度-反應關系。將角叉菜膠(2％，10微升)施用到右后腳爪中。將熱源放于靠近處理和未處理的后腳爪，并顯示在腳爪縮回潛伏期的差異。在與角叉菜膠相同的時間施用海綿核苷。
實施例2圖2海綿核苷(0.624mg/kg口服)抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的熱痛覺過敏。在麻醉下，暴露右腿的坐骨神經(jīng)，并且將四根松的結扎線圍繞神經(jīng)束扎住。大約兩星期后，如通過右腳爪和左腳爪的腳爪縮回潛伏期的差異判斷的，大鼠手術的腿出現(xiàn)熱痛覺過敏。如通過縮回潛伏期的差異的減少所顯示的，海綿核苷的施用減輕了痛覺過敏。海綿核苷與卡馬西平(CBZ，100mg/kg皮下)同樣或更加有效。
實施例3圖3海綿核苷(0.624mg/kg口服)對血壓或心率沒有顯著的影響。將一種可植入的無線電遙測裝置放在每組6只大鼠的腹腔中。將裝置的壓力導管插入腹主動脈，并且兩支電極在導聯(lián)II位置(腹腔的左側/右肩)皮膚下面穿洞(tunnel)。將個體大鼠放置在用于數(shù)據(jù)獲得的無線接受器(DSI)上面的它們自己的籠中。A血壓，B心率。
實施例4圖4在納洛酮(1mg/kg皮下)存在或不存在時，海綿核苷(1.2mg/kg口服)抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的靜態(tài)異常性疼痛。在麻醉下，暴露右腿的坐骨神經(jīng)，并且將四根松的結扎線圍繞神經(jīng)束扎住。大約兩星期后，如通過右腳爪和左腳爪的腳爪縮回閾的差異判斷的，大鼠手術的腿中出現(xiàn)靜態(tài)異常性疼痛。如通過在納洛酮存在和不存在下增加的腳爪縮回閾(PWT)所顯示的，海綿核苷的施用減輕了痛覺過敏。Veh賦形劑。
實施例5圖5海綿核苷和加巴噴丁抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的靜態(tài)異常性疼痛。如在圖中所指出的，海綿核苷和加巴噴丁以不同的比例施用(口服)。施用的總劑量顯示于水平軸，而腳爪縮回閾(PWT)在垂直軸。用(●)顯示預計的抗痛覺過敏效果(來源于從每種藥劑單獨獲得的劑量反應曲線)如果兩種化合物的效果是加和的。觀察到的效果通過(■)顯示。明顯的是，觀察到的效果與通過加和性預計的效果沒有顯著差異。
即使當以期望產(chǎn)生很低于已知激活腺苷受體的濃度的濃度的劑量施用時，海綿核苷在抑制患有神經(jīng)病性和炎性疼痛的哺乳動物中的疼痛知覺中是有效的。在這些劑量下，可以看到心臟A1受體和血管A2A受體二者都沒有被足夠地刺激以引起動物心血管狀態(tài)的變化。
因此可以將海綿核苷用作抗痛覺過敏藥，其可以經(jīng)口施用，用于治療作為神經(jīng)病或炎性疾病的結果引起的痛覺過敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病和手術后疼痛。
權利要求
1.海綿核苷在制備用于預防、治療或改善疼痛的藥物中的用途。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中所述疼痛為痛覺過敏。
3.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述痛覺過敏為神經(jīng)病性疼痛。
4.根據(jù)任一前述權利要求的用途，其中所述疼痛由造成感覺神經(jīng)元損傷的疾病引起或與造成感覺神經(jīng)元損傷的疾病有關。
5.根據(jù)任一前述權利要求的用途，用于預防、治療或改善腸疼痛、胰腺疼痛、骨盆/會陰疼痛、背疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關節(jié)炎有關的)、頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術部位)、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術后疼痛、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故、或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、皰疹后神經(jīng)痛、或三叉神經(jīng)痛，或用于預防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起或與它們有關的其它疼痛。
6.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述痛覺過敏為炎性疼痛。
7.根據(jù)權利要求1，2或6任一項的用途，其中所述疼痛由炎性或免疫性疾病引起或與炎性或免疫性疾病有關。
8.根據(jù)權利要求1、2、6或7的用途，用于預防、治療或改善腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術后疼痛，或用于預防、治療或改善炎性疼痛或由關節(jié)炎狀況例如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎或哮喘引起或與它們有關的其他疼痛、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎和pyresis，應激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細菌性腦膜炎或來自兩性霉素B治療，白細胞介素-2治療，OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
9.根據(jù)任一前述權利要求的用途，其中海綿核苷與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被使用。
10.根據(jù)權利要求9的用途，其中所述另一種鎮(zhèn)痛劑為阿片受體激動劑或部分激動劑、環(huán)加氧酶抑制劑、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或治療神經(jīng)病性疼痛的藥劑。
11.一種預防、治療或改善疼痛的方法，該方法包括對需要這樣的預防、治療或改善的受試者施用海綿核苷。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述疼痛為痛覺過敏。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述痛覺過敏為神經(jīng)病性疼痛。
14.根據(jù)權利要求11至13任一項的方法，其中所述疼痛由造成感覺神經(jīng)元損傷的疾病引起或與造成感覺神經(jīng)元損傷的疾病有關。
15.根據(jù)權利要求11至14任一項的方法，用于預防、治療或改善腸疼痛、胰腺疼痛、骨盆/會陰疼痛、背疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關節(jié)炎有關的)、頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術部位)、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術后疼痛、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故、或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、皰疹后神經(jīng)痛、或三叉神經(jīng)痛，或用于預防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起與它們有關的其它疼痛。
16.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述痛覺過敏是炎性疼痛。
17.根據(jù)權利要求11、12或16的方法，其中所述疼痛由炎性或免疫性疾病引起或者與炎性或免疫性疾病有關。
18.根據(jù)權利要求11、12、16或17的方法，用于預防、治療或改善腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術后疼痛，或用于預防、治療或改善炎性疼痛或由關節(jié)炎狀況例如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎或哮喘引起或與它們有關的其他疼痛、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎和pyresis、應激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細菌性腦膜炎或來自兩性霉素B治療、白細胞介素-2治療、OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
19.根據(jù)權利要求11至18任一項的方法，其中以一定的劑量施用海綿核苷，所述劑量引起的血漿濃度是在與將被給予所述劑量的受試者同種的動物中引起心動過緩、低血壓或心動過速副作用的海綿核苷最小血漿濃度的五分之一至千分之一。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述劑量是引起所述副作用最小劑量的五分之一至百分之一。
21.根據(jù)權利要求11至18任一項的方法，其中以在與將被給予所述劑量的受試者同種的動物中引起心動過緩、低血壓或心動過速副作用的海綿核苷最小劑量的五分之一至五十分之一的劑量施用海綿核苷。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述劑量是引起所述副作用最小劑量的五分之一至十分之一。
23.根據(jù)權利要求11至18任一項的方法，其中以少于6mg/kg的劑量施用海綿核苷。
24.根據(jù)權利要求11至18任一項或權利要求23的方法，其中以至少0.01mg/kg，優(yōu)選地至少0.05mg/kg的劑量施用海綿核苷。
25.根據(jù)權利要求11至18任一項或權利要求23的方法，其中以至少0.1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
26.根據(jù)權利要求25的方法，其中以0.1至1mg/kg，或0.2至1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
27.根據(jù)權利要求11至18任一項的方法，其中用海綿核苷和另一種鎮(zhèn)痛劑給予受試者。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述另一種鎮(zhèn)痛劑為阿片受體激動劑或部分激動劑、環(huán)加氧酶抑制劑、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或治療神經(jīng)病性疼痛的藥劑。
29.根據(jù)權利要求11至28任一項的方法，其中口服、胃腸外、舌下、透皮、鞘內(nèi)或透粘膜施用海綿核苷。
30.根據(jù)權利要求11至29任一項的方法，其中以每天2或3次的頻率施用海綿核苷。
31.根據(jù)權利要求11至30任一項的方法，其中所述受試者為人類受試者。
全文摘要
描述了海綿核苷(2－甲氧腺苷)作為鎮(zhèn)痛劑的用途，特別是用于治療痛覺過敏。
文檔編號A61P25/00GK1723026SQ200380105507
公開日2006年1月18日 申請日期2003年12月9日 優(yōu)先權日2002年12月9日
發(fā)明者P·理查森 申請人:劍橋生物工藝有限公司