專利名稱：二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
新凝靈(二乙酰氨乙酸乙二胺)為國內(nèi)開發(fā)的止血藥，臨床上用于預(yù)防和治療各種原因出血。對手術(shù)滲血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、婦科出血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、顱腦出血等均有較好療效。然而，目前，市場只有水針供應(yīng)，而水針穩(wěn)定性較差，其儲存和運(yùn)輸并不方便。并且只有0.2g/2ml、0.4g/2ml規(guī)格(國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0011)-2002)，而在臨床使用時，靜脈滴注，每次600mg，以5％葡萄糖注射液適量稀釋后滴注，每次需要用2-3支(國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0012)-2002)。這反映二乙酰氨乙酸乙二胺水針的主藥的單位劑量偏低。因此，這不僅浪費(fèi)2倍以上的包裝材料，對社會財富也是一個極大的浪費(fèi)！而且使用極不方便；更重要的這種藥品單位劑量不合理的情況，勢必導(dǎo)致在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，必將增加輸液中微粒的數(shù)量，大大增加引起危害極大的輸液反應(yīng)幾率，嚴(yán)重時可危及患者的生命。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服二乙酰氨乙酸乙二胺水針的不足，制成粉針制劑，增大劑量包裝的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑及其制備方法。
本發(fā)明二乙酰氨乙酸乙二胺粉針針劑，其中含有二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供；或者僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并且以在容器中以單位劑量形式提供。
藥學(xué)上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬酰胺、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、組氨酸、組氨酸、等氨基酸及氨基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)，如羥丙基纖維素鈉等，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物?？珊渲械囊环N或多種，粉針制劑中，藥學(xué)上可接受的賦形劑含量不超過總量(重量比)94％，優(yōu)選40％以內(nèi)。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中賦形劑優(yōu)選甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉、磷酸氫二鈉、乳糖、2-羥丙基β-環(huán)糊精、注射用水。
藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸內(nèi)酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖酸、鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。
其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是無機(jī)硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸中的一種或多種；優(yōu)選L-半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、焦亞硫酸鈉?？寡鮿┗蚍€(wěn)定劑加入量(重量比)為總量的0.0001-5％，優(yōu)選0.001-1％。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，有凍干方法，或多組分噴霧干燥、無菌分裝的方法，或單一活性組分噴霧干燥、無菌分裝的方法。
二乙酰氨乙酸乙二胺凍干粉針制劑制備方法為a.在潔凈條件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，優(yōu)選0.05％～0.5％，攪拌10-120min，優(yōu)選15-3min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到3-6.8之間(優(yōu)選3.5-5.5)，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍0.5-9個小時，優(yōu)選為1-4小時，使溫度達(dá)到-15-68℃，優(yōu)選-20-50℃。使機(jī)內(nèi)真空度為0.01-200Pa，優(yōu)選為1-50Pa，使溫度達(dá)到-15-68℃，低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-20小時，優(yōu)選為3-10小時，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，其多組分噴霧干燥、無菌分裝的方法為a.在潔凈條件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加入注射用水，使注射用水的總量(重量比)相當(dāng)于活性成分的2-200倍，即一份活性成分加2-200份水，優(yōu)選50-100份水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到4-6.8之間，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，噴霧干燥；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度100-160℃，優(yōu)選115-125℃，出風(fēng)溫度80-99℃，優(yōu)選90-95℃；每小時噴霧5-50升，按劑量無菌分裝，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法中，單一活性組分噴霧干燥、無菌分裝的方法僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺的無菌粉針可由二乙酰氨乙酸乙二胺1份，加2-200份(重量比)注射用水，優(yōu)選50-120份水，攪拌下溶解，加活性炭攪拌脫色10-80分鐘，優(yōu)選20-30分鐘，板框壓濾，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、濾液再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾，噴霧干燥；或經(jīng)5-30μm濾器初濾后，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度100-220℃，優(yōu)選115-140℃，出風(fēng)溫度80-99℃，優(yōu)選90-95℃；每小時噴霧5-50升，按劑量無菌分裝，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
超濾方法中，超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優(yōu)選中空纖維式超濾膜，采用截留相對分子質(zhì)量規(guī)格為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量1000-30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量1000-10000的超濾膜。
控制其其制劑中水份的重量百分比在0.01-8％之間，優(yōu)選0.01-2.5％，以利于該制劑的穩(wěn)定。
盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發(fā)明的粉針制劑優(yōu)選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑。
由于二乙酰氨乙酸乙二胺水針的主藥的單位劑量偏低，其中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量分別為0.2和0.4g。例如，本發(fā)明中的高計量的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，將改變二乙酰氨乙酸乙二胺水針的藥品單位劑量設(shè)計不合理的情況，即藥物制劑學(xué)上設(shè)計不科學(xué)的現(xiàn)象，在臨床中當(dāng)需要用到二乙酰氨乙酸乙二胺0.6g時，將節(jié)約1倍以上的包裝材料，成倍節(jié)約運(yùn)輸費(fèi)用，對社會財富也是一個極大的貢獻(xiàn)！而且護(hù)士使用方便，不致于在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，增加輸液中微粒的數(shù)量，大大增加引起危及患者的生命的輸液反應(yīng)幾率。
本發(fā)明克服二乙酰氨乙酸乙二胺水針的不足，有利于藥物運(yùn)輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質(zhì)量，以便更安全，更有效地用于治療腫瘤的治療。同時成倍減少對資源的浪費(fèi)，將帶來良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明藥物可用于為止血藥，可用于預(yù)防和治療人的各種原因出血。對手術(shù)滲血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、婦科出血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、顱腦出血等。用量肌肉注射每次200mg，每日1-2次；靜脈注射；每次400mg，每日1-2次，以25％葡萄糖液20ml稀釋后應(yīng)用；靜脈滴注常用量每次600mg(或遵醫(yī)囑)，以5％葡萄糖液250-500ml稀釋后應(yīng)用。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺200g、山梨醇40g、硫酸鈉2g、精氨酸25g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、亞硫酸氫鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，加0.1g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，pH值及含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾；除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺單位劑量為0.2g、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥18小時，將溫度升18℃，真空干燥5小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.05-2.5％。
實施例2在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺400g、氯化鈉10g、賴氨酸50g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺25g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4左右，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺單位劑量為0.4g、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％以內(nèi)。
實施例3在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺600g、葡萄糖10g、磷酸氫二鈉10g、精氨酸15g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺20g、焦亞硫酸鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.6g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例4在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺1200g、賴氨酸6g，甘露醇800g、2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺10g、EDTA二鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝5左右，攪拌溶解，按配制量加2g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為1.2g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例5在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺60kg、賴氨酸3kg，甘露醇200kg、2-羥丙基β-環(huán)糊精2kg、EDTA二鈉0.1kg于20℃2000升注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝5左右，攪拌溶解，按配制量加2kg針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度110-125℃，出風(fēng)溫度90-95℃；每小時噴霧20-30升，在潔凈條件下，按劑量灌裝，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.6g，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例6在潔凈條件下，分別取二乙酰氨乙酸乙二胺600g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.6g，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥20小時，將溫度升至16℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
實施例6僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺無菌粉針制劑由二乙酰氨乙酸乙二胺120公斤，加水1000升，攪拌下溶解，加活性炭攪拌脫色10-80分鐘，板框壓濾，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、濾液再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾，噴霧干燥；或經(jīng)5-30μm濾器初濾后，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度115-130℃，出風(fēng)溫度90-95℃；每小時噴霧20-30升，在潔凈條件下，按劑量灌裝，使每小瓶中二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.6g，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于其中含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供；或者僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑的賦形劑，其特征在于賦形劑為甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉、磷酸氫二鈉、乳糖、2-羥丙基β-環(huán)糊精、注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內(nèi)酯、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于其抗氧劑和穩(wěn)定劑為亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸，N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-2.5％。
9.一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，其特征在于凍千方法，或多組分噴霧干燥、無菌分裝的方法，或單一活性組分噴霧干燥、無菌分裝的方法。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，其特征在于，凍干制備方法為a.在潔凈條件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到4-6.8之間，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍0.5-9個小時，使溫度達(dá)到-15-68℃，使機(jī)內(nèi)真空度為0.01-200Pa，低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-20小時，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，其特征在于，多組分噴霧干燥、無菌分裝的方法a.在潔凈條件下，取二乙酰氨乙酸乙二胺于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加入注射用水，使注射用水的總量相當(dāng)于活性成分的2-200倍，即一份活性成分加2-200份水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到4-6.8之間，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，噴霧干燥；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度100-160℃，出風(fēng)溫度80-99℃；每小時噴霧5-50升，按劑量無菌分裝，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑制備方法，其特征在于，單一活性組分噴霧干燥、無菌分裝的方法僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺的無菌粉針可由二乙酰氨乙酸乙二胺1份，加2-200份注射用水，攪拌下溶解，加活性炭攪拌脫色10-80分鐘，板框壓濾，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、濾液再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾，噴霧干燥；或經(jīng)5-30μm濾器初濾后，兩次超濾除菌、去熱源，噴霧干燥；噴霧條件進(jìn)風(fēng)溫度100-220℃，出風(fēng)溫度80-99℃；每小時噴霧5-50升，按劑量無菌分裝，使二乙酰氨乙酸乙二胺的單位劑量為0.2～1.2g，加塞、壓蓋即得。
全文摘要
一種二乙酰氨乙酸乙二胺粉針制劑及其制備方法，其中含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。或者僅含有單位劑量的二乙酰氨乙酸乙二胺0.2～1.2g，并且以在容器中以單位劑量形式提供。從而克服二乙酰氨乙酸乙二胺水針的不足，有利于藥物運(yùn)輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，提高藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的質(zhì)量，以便安全、有效地用于臨床上，用于預(yù)防和治療各種原因出血的治療。
文檔編號A61K31/195GK1541647SQ20031011134
公開日2004年11月3日 申請日期2003年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月6日
發(fā)明者劉力, 劉珍, 劉 力 申請人:武漢佑德醫(yī)藥科技有限公司