專利名稱：一種抗粘連藥物組合物及其制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于獸醫(yī)外科用品領域，尤其涉及一種抗手術(shù)后粘連的藥物組合物及其制備及用途。
背景技術(shù)：
通常來說，在手術(shù)中或手術(shù)后不可避免的有輕微的出血，手術(shù)區(qū)域和出血區(qū)域會出現(xiàn)組織中的細胞粘連，尤其是腹部手術(shù)后引發(fā)粘連的發(fā)生率為70-90％?，F(xiàn)在畜牧獸醫(yī)業(yè)，為更多、更好的繁殖培育種羊、種牛，采用胚胎移植術(shù)是進步的方法，如果一只羊或?？山邮軘?shù)次胚胎移植術(shù)，就可以提高種羊、種牛的繁殖率，因此快速繁殖是業(yè)界希望的。然而手術(shù)帶來的動物體器官間粘連，如腹腔壁和腸粘連、大網(wǎng)膜和子宮等器官之間的粘連，直接影響了胚胎移植術(shù)的次數(shù)。手術(shù)后，創(chuàng)面與其他漿膜產(chǎn)生粘連很快，一般24小時內(nèi)即可產(chǎn)生生理粘著，而間皮細胞復蓋器官創(chuàng)面達到生理性修復或腹膜再生上皮化則需5-7天時間。因此業(yè)界在不斷追求更好的抗粘連方法。
現(xiàn)有技術(shù)有使用如右旋糖酐、尿激酶、纖維蛋白溶解酶、透明質(zhì)酸酶等來防止纖維蛋白的形成，對防止粘連有一定作用，問題是其半衰期短，難以反復用藥，不能較長時間在創(chuàng)面上維持較高的藥物濃度，影響抗粘連的效果。
業(yè)界也積極嘗試發(fā)展抗粘連藥品、試劑，習知的技術(shù)如已公開的中國專利02128867.4一種抗凝血物質(zhì)，制備方法如下取水溶性殼聚糖加入過量的SO#-[3]-DMF中攪拌，過濾，濾液用稀甲酸溶液調(diào)pH2-4，攪拌下滴加稀CuSO#-[4]溶液至有沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌數(shù)小時，濾取沉淀物，用DMF洗滌，再滴加吡啶，一氧化硫，三氧化硫，及微量DMF的混合液攪拌數(shù)小時后，加入飽和NaHCO#-[3]溶液，停止攪拌過濾冰凍干燥，再將干燥物用水溶解成1-15％溶液，快速攪拌下，加濃高氯酸溶液過濾，沉淀用乙醇洗滌后，轉(zhuǎn)溶于適量濃乙酸中，再加高氯酸溶液攪拌數(shù)小時，濾取沉淀用乙醇洗滌，室溫下真空干燥，再將此干燥物溶于吡啶中在攪拌下加過量氯磺酸，最后中和，乙醇沉淀后，沉淀用乙醇洗滌數(shù)次，60℃以下真空干燥，獲得抗凝血物質(zhì)。該發(fā)明還涉及包括該抗凝血物質(zhì)，低分子量殼聚糖和海藻酸鈉的復合物，即海素鈉。
一般的技術(shù)，動物受體接受1次胚胎移植術(shù)，就會因前述的粘連問題而淘汰。較為進步的習知技術(shù)，動物受體接受2次胚胎移植術(shù)，也會因粘連問題而淘汰。
故而，業(yè)界在不斷追求更好的抗粘連制劑力求能在體內(nèi)降解，無毒副作用，并且能更好的防止器官之間的粘連，以實現(xiàn)快速高效的繁殖優(yōu)質(zhì)品種的畜產(chǎn)動物的產(chǎn)業(yè)目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題在于克服前述技術(shù)存在的上述缺陷，而提供一種具有良好的粘附性、組織親合性，抗菌性強和能有效抑制器官間相互粘連和防止流血的一種抗粘連藥物組合物的制備方法及其組合物及其應用。
本發(fā)明的首要目的在于提供一種抗粘連、抗出血、抗感染的抗粘連藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種制備前述抗粘連藥物組合物的方法；本發(fā)明的再一目的在于提供前述抗粘連藥物組合物的應用。
本發(fā)明抗粘連藥物組合物解決其技術(shù)問題是采取以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的，依據(jù)本發(fā)明提供的一種抗粘連藥物組合物，由土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、腎上腺素C9H14O3N、羧甲基纖維素鈉NaCMC組合而成。
本發(fā)明抗粘連藥物組合物解決其技術(shù)問題還可以采取以下技術(shù)方案進一步實現(xiàn)前述的抗粘連藥物組合物，其中，新抗凝C19H16O6N 2-5％，腎上腺素C9H14O3N3-5％，芥酸C22H42O240-50％，羧甲基纖維素鈉NaCMC 10-20％，其余為土霉素的二水合物C22H26N2O11。
前述的抗粘連藥物組合物，其中，新抗凝C19H16O6N 3％，腎上腺素C9H14O3N2％，芥酸C22H42O238％，羧甲基纖維素鈉NaCMC 12％，其余為土霉素的二水合物C22H26N2O11。
本發(fā)明抗粘連藥物組合物的制備方法解決其技術(shù)問題是采取以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的，依據(jù)本發(fā)明提供的一種抗粘連藥物組合物的制備方法，將土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、腎上腺素C9H14O3N、羧甲基纖維素鈉NaCMC五組份按量混合成劑，由如下步驟完成
步驟一，按配比量取土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、腎上腺素C9H14O3N、芥酸C22H42O2、羧甲基纖維素鈉NaCMC五組份，分裝備用；步驟二，取步驟一所述的芥酸C22H42O2充分溶解；步驟三，將加熱后的芥酸C22H42O2靜置冷卻，在常溫下靜置冷卻到20度；步驟四，混合各組份，取步驟三所述的芥酸，依次混合步驟一所述備用的羧甲基纖維素鈉NaCMC、新抗凝C19H16O6N、腎上腺素C9H14O3N、土霉素的二水合物C22H26N2O11四組份，攪拌至充分均勻，成劑分裝。
本發(fā)明制備方法解決其技術(shù)問題還可以采取以下技術(shù)方案進一步實現(xiàn)前述的制備方法，其中，所述步驟二溶解芥酸的具體步驟是將芥酸放到生理鹽水里加熱，加熱到60度，且保持30分鐘；前述的制備方法，其中，所述芥酸與生理鹽水的比例為1∶2；前述的制備方法，其中，所述步驟四混合各組份的具體步驟是，首先，取步驟三所述的芥酸，先加入備用的羧甲基纖維素鈉，攪拌10分鐘；再依次加入備用的新抗凝、腎上腺素繼續(xù)攪拌至均勻；最后加入備用的土霉素的二水合物攪拌。
本發(fā)明所述的抗粘連藥物組合物涉及作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有顯著的優(yōu)點和有益效果。
由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明在優(yōu)異的結(jié)構(gòu)配置下，至少有如下的優(yōu)點本發(fā)明提供的抗粘連藥物組合物，可加速血液凝固或降低毛細血管通透性，通過影響某些凝血因子，促進或恢復凝血過程而止血，也可通過抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)而止血；增強毛細血管對損傷的抵抗力，促進斷裂毛細血管端的回縮，降低毛細血管的通透性，減少血液外滲；參與凝血因子的合成；皮膚、粘膜都是預防外界細菌侵入有機體的堅強防衛(wèi)線，當發(fā)生創(chuàng)傷或手術(shù)切開皮膚組織后，就為細菌的入侵打開了門戶，本保護劑中含有抗生素成分，保護各種細菌的侵入。
本發(fā)明提供的制備前述抗粘連藥物組合物的方法簡單易于產(chǎn)業(yè)再現(xiàn)，可使各組份充分融合，實現(xiàn)更高的功效值；本發(fā)明提供前述抗粘連藥物組合物作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途，可解決長期以來業(yè)界做胚移手術(shù)，由于術(shù)后粘連帶來的一系列困擾，習知的技術(shù)不能很好的解決抗粘連問題，手術(shù)受體不能反復做胚移手術(shù)，本發(fā)明抗粘連藥物組合物制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑，可很好的解決前述的抗粘連情況，手術(shù)受體可反復做胚移手術(shù)，可給畜牧產(chǎn)業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟效益。本發(fā)明技術(shù)巧妙，制造方法簡單，易于被市場接受，完全實現(xiàn)了前述的各項發(fā)明目的。
本發(fā)明的具體實施方式
由以下最佳實施例詳細給出。
具體實施例方式
以下結(jié)合較佳實施例，對依據(jù)本發(fā)明提供的具體實施方式
、特征及其功效，詳細說明如后；為了簡單和清楚的目的，下文恰當?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的細節(jié)影響對本技術(shù)方案的描述。
一種抗粘連藥物組合物，由土霉素的二水合物(C22H26N2O11)、新抗凝(C19H16O6N)、芥酸(C22H42O2)、腎上腺素(C9H14O3N)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)組合而成，其中新抗凝2-5％，腎上腺素3-5％，芥酸40-50％，羧甲基纖維素鈉10-20％，其余為土霉素的二水合物；所述的土霉素的二水合物C22H26N2O11，該組份極易被吸收，一次用藥后，一般在2-4小時達血藥峰濃度，半衰期為15.7小時，吸收后廣泛分布于肝、腎、肺等組織和暴露在空氣中的血液中，易滲入到胸水、腹水中，但不易透過血腦屏障，而當腦膜發(fā)炎時有少部分可進入。具有廣譜抑菌作用，對各種球菌和桿菌如鏈球菌、葡萄球菌、炭疽桿菌、破傷風桿菌、棒狀桿菌有很強的抑制作用；并對支原體、立克次體、螺旋體等也有一定程度的抑制作用。
所述的新抗凝C19H16O6N，該組份的最重要的藥理作用是抗凝血，它可在血漿中鈣離子形成難離解的可溶性絡合物時，使血中鈣離子減少，從而阻滯鈣離子參與血液凝固過程，而起到抗凝血作用，所述的新抗凝C19H16O6N無論在體內(nèi)、體外均能延長凝血時間，該組份具有清除血脂和抗血脂的堆積之功效，用藥后均勻分布在血漿中，很快進入組織中，并于血漿、組織蛋白結(jié)合，其半衰期較長，作用時間較長；所述的新抗凝C19H16O6N還可有效的抑制纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白體，并能抑制其滲出。
所述的腎上腺素C9H14O3N，該組份為強大的受體激動劑，激動受體血管，使皮膚粘膜血管、腹腔內(nèi)臟血管、支氣管粘膜血管收縮，減輕支氣管粘膜水腫，抑制胃腸平滑肌的收縮；激動受體使支氣管平滑肌迅速而強大的松弛；激動受體心臟，加強心肌收縮力，加快心率，加速傳導；在開放組織中使用腎上腺素C9H14O3N，可收縮血管，抑制組織出血，還可以使局部血管收縮，延緩局部藥物的吸收，從而延長麻醉時間，并避免中毒。
所述的腎上腺素C9H14O3N，大劑量使用可引起心律失常，心動過速，心肌局部缺血壞死；皮下、靜脈注射可使血壓聚升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，呼吸停止，故其用量在組合物中控制在3-5％。
所述的芥酸C22H42O2是一種22碳的不飽和脂肪酸的長鏈，沸點高，不易揮發(fā)，不易分解，吸收緩慢，它可起到潤滑、保護、防粘連和促進胃腸蠕動以及消炎鎮(zhèn)痛作用。
所述的羧甲基纖維素鈉NaCMC，具有抗炎、抗菌、再生性、止血作用，具有良好的組織相容性和安全性。
一種抗粘連藥物組合物的制備方法，具有如下步驟首先，量取配比量45％的土霉素的二水合物C22H26N2O11，3％的新抗凝C19H16O6N，2％的腎上腺素C9H14O3N，38％的芥酸C22H42O2，12％的羧甲基纖維素鈉NaCMC備用；取芥酸C22H42O2加熱，將芥酸放在裝有生理鹽水的燒杯中加熱到60度，保持30分鐘；將加熱后的芥酸C22H42O2靜置冷卻，在常溫下靜置冷卻到20度；芥酸與生理鹽水的比例為1∶2最佳；依次混合備用的羧甲基纖維素鈉NaCMC、新抗凝C19H16O6N、腎上腺素C9H14O3N、土霉素的二水合物C22H26N2O11組份，取足量的溫度在20度的前述芥酸，先加入備用的羧甲基纖維素鈉，攪拌10分鐘，再依次加入備用的新抗凝、腎上腺素繼續(xù)攪拌至均勻；加入備用的土霉素的二水合物，攪拌至充分均勻，成劑分裝。
前述的抗粘連藥物組合物，作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途具體是，取上述配合好的抗粘連藥物組合物藥液25毫升，加生理鹽水到500毫升，搖勻，向手術(shù)區(qū)噴灑，以抑制手術(shù)過程中出血產(chǎn)生的粘連，手術(shù)后再向受體腹腔內(nèi)灌注前述加生理鹽水配置的抗粘連藥物組合物藥液100-150毫升，以抑制手術(shù)后出血產(chǎn)生的粘連，根據(jù)受體出血的程度可適當加量。
本領域公知的粘連程度分級標準是
0級無任何變化，同手術(shù)前。
1級手術(shù)區(qū)域可見疤痕，但無任何組織可見粘連。
2級手術(shù)區(qū)域發(fā)生粘連，但紋理清晰，不影響正常的操作。
3級有粘連，影響正常的工作，發(fā)生在子宮角之間、子宮與大網(wǎng)膜、兩子宮角之間，紋理不清晰，得分離后才能重新操作。
4級子宮角發(fā)生嚴重的環(huán)環(huán)粘連，且于周圍的固定組織發(fā)生粘連，不能進行操作。
實驗例實驗受體為波爾山羊，實驗羊健康狀況良好；手術(shù)時，用靜松靈0.1毫升/10公斤體重進行肌肉注射麻醉保定，將腹部剃毛，有碘酒和酒精消毒并蓋上手術(shù)巾；實驗性損傷子宮角的漿膜層和肌層延伸到子宮內(nèi)膜腔的一系列切割和粘膜的多處撕裂；實踐中，以剖腹手術(shù)法獲得胚胎、移植，而產(chǎn)生損傷，損傷部位由子宮角到子宮體，操作過程中出現(xiàn)出血、粘連等情況；手術(shù)后將腹腔作兩層閉合，腹膜用連續(xù)縫合，皮膚用間斷縫合；受體在手術(shù)后接受青霉素、鏈霉素注射。
實驗組的描述將動物受體隨機分成4組，第○組(30只)，采用現(xiàn)有抗粘連技術(shù)制劑的損傷組；第一組(30只)，不采用抗粘連技術(shù)的損傷組；第二組(30只)，采用本發(fā)明抗粘連組合物的損傷組；第三組(60只)，受體在嚴重的故意損傷后，50％的受體用本組合物與另50％的受體不采用抗粘連技術(shù)的損傷組。
具體操作對第○組進行胚胎移植手術(shù)，應用常規(guī)的抗粘連制劑，45天后進行第二次相同的手術(shù)操作，60天后進行第三次同樣的操作，記錄每次的粘連情況和手術(shù)操作情況；對第一組進行胚胎移植手術(shù)，不采用抗粘連制劑，45天后進行第二次相同的手術(shù)操作，60天后進行第三次同樣的操作，記錄每次的粘連情況和手術(shù)操作情況；對第二組進行與第一組一樣的胚胎移植手術(shù)操作，每次手術(shù)都進行手術(shù)區(qū)域噴灑本組合物制劑，手術(shù)后向腹腔內(nèi)灌注100-150毫升的本組合物制劑的操作，記錄每次的粘連情況和手術(shù)操作情況；對第三組進行故意損傷，對A小組50％實驗受體使用本組合物制劑處理，B小組50％不用本組合物制劑處理，連續(xù)操作三次，記錄每次的粘連情況和手術(shù)操作情況，詳細見表1。
表1

第○組、第一組和第二組，證實了本組合物制劑能大大的降低手術(shù)造成的粘連，且實用可靠，易于操作。
第三組在進行了三次實驗性損傷手術(shù)后，沒有使用本組合物制劑的50％實驗受體，淘汰率在80％以上；使用本組合物制劑的另50％實驗受體，淘汰率降至接近40％，實驗證實了本組合物制劑抗手術(shù)粘連的優(yōu)異效果；實驗性損傷會比正常手術(shù)對組織的損傷嚴重的多，但對第二組和第三組的A小組實驗受體使用了本組合物制劑后，粘連情況大幅度降低，而這兩組之間的試驗數(shù)據(jù)差異不顯著，進一步證明了本組合物制劑在手術(shù)重創(chuàng)的情況下同樣具有抗粘連的優(yōu)異效果。
手術(shù)后連續(xù)3天，每天兩次進行實驗受體體溫的測定，以便反映受體炎癥的發(fā)生情況。
使用本發(fā)明制劑后的受體體溫沒有發(fā)生較大的變化，胚胎可正常發(fā)育，但不用或用習是技術(shù)的受體，在第一天、第二天受體體溫變化不大，但在以后的數(shù)天體溫會發(fā)生較大的變化，使得胚胎的生存環(huán)境發(fā)生變化，導致胚胎早期死亡。
見表2術(shù)后發(fā)燒紀錄表2 第○組、第一組和第三組的B小組的受體，因沒使用本組合物制劑，在手術(shù)后都出現(xiàn)體溫升高的現(xiàn)象，并且會持續(xù)1-3天；第二組和第三組的A小組的受體，因使用了本組合物制劑，在手術(shù)后均體溫正常。
在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術(shù)人士可清楚的了解，在不脫離下述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實施例的實施方式。
權(quán)利要求
1.一種抗粘連藥物組合物，由土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、腎上腺素C9H14O3N、羧甲基纖維素鈉NaCMC組合而成。
2.如權(quán)利要求1所述的抗粘連藥物組合物，其特征在于新抗凝C19H16O6N2-5％，腎上腺素C9H14O3N 3-5％，芥酸C22H42O240-50％，羧甲基纖維素鈉NaCMC10-20％，其余為土霉素的二水合物C22H26N2O11。
3.如權(quán)利要求2所述的抗粘連藥物組合物，其特征在于新抗凝C19H16O6N3％，腎上腺素C9H14O3N 2％，芥酸C22H42O238％，羧甲基纖維素鈉NaCMC 12％，其余為土霉素的二水合物C22H26N2O11。
4.一種抗粘連藥物組合物的制備方法，將土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、腎上腺素C9H14O3N、羧甲基纖維素鈉NaCMC五組份按量混合成劑，由如下步驟完成步驟一，按配比量取土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、腎上腺素C9H14O3N、芥酸C22H42O2、羧甲基纖維素鈉NaCMC五組份，分裝備用；步驟二，取步驟一所述的芥酸C22H42O2充分溶解；步驟三，將加熱后的芥酸C22H42O2靜置冷卻，在常溫下靜置冷卻到20度；步驟四，混合各組份，取步驟三所述的芥酸，依次混合步驟一所述備用的羧甲基纖維素鈉NaCMC、新抗凝C19H16O6N、腎上腺素C9H14O3N、土霉素的二水合物C22H26N2O11四組份，攪拌至充分均勻，成劑分裝。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟二溶解芥酸的具體步驟是將芥酸放到生理鹽水里加熱，加熱到60度，且保持30分鐘。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述芥酸與生理鹽水的比例為1∶2。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟四混合各組份的具體步驟是，首先，取步驟三所述的芥酸，先加入備用的羧甲基纖維素鈉，攪拌10分鐘；再依次加入備用的新抗凝、腎上腺素繼續(xù)攪拌至均勻；最后加入備用的土霉素的二水合物攪拌。
8.如權(quán)利要求1所述的抗粘連藥物組合物作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途。
9.如權(quán)利要求2所述的抗粘連藥物組合物作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途。
10.如權(quán)利要求3所述的抗粘連藥物組合物作為制備獸醫(yī)手術(shù)用抗粘連藥物制劑的用途。
全文摘要
一種抗粘連藥物組合物，由土霉素的二水合物C
文檔編號A61K31/717GK1543981SQ200310107100
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月24日
發(fā)明者馮建忠, 楊升, 張金龍 申請人:天津市農(nóng)業(yè)生物技術(shù)研究中心, 天津市畜牧獸醫(yī)研究所, 天津吉盛畜牧業(yè)有限責任公司