專利名稱:包衣膜及由它制備的組合物的制作方法
本發(fā)明是關于一種醫(yī)藥用和工業(yè)用的包衣膜以及由它制備的組合物。更具體地說，本發(fā)明是一種用來受控釋放活性組分的包衣膜以及含有被包衣的活性組分的組合物，該活性組分可以是藥物、獸用藥物、合成型或者是萃取型的。
在藥物領域里，生產能持續(xù)釋放的微粒是已知技術(例如EP123，470及122，077)。
其制備方法是用一種特殊的粘結劑將活性組分包到園的芯粒上，芯粒直徑為0.2-2mm?；蛘呖梢灾苽湟环N有粘結劑的或沒有粘結劑的活性組分園的芯粒。然后包上一層半透膜，這種膜可讓藥在受控時間內擴散或者在確定的釋放藥的時間內分散。
在一些專利中所敘述的常用膜是由以下物質組成的紫膠、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素、乙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基丙基甲基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、等等。上述的及目前所使用的這幾種膜也都是天然原料，(例如紫膠)，因此沒有確定的成份。因而要得到相同的包衣所使用的量常常有顯著的變化，而且由此帶來穩(wěn)定性的問題。成批生產也就有困難，經常不能得到相同的釋放型。
另外，要達到零級釋放或在按藥物需要的受控時間內釋放是很困難的。
在藥物領域里，形成持續(xù)釋放的目的是，在按藥理劑量一天服用兩次時，得到12小時有療效的血平，或者一天服一粒單膠囊，得到24小時有療效的血平。為了達到所說的療效，藥的釋放必須或多或少地遲后于每種藥的特征半衰期。
現(xiàn)在人們已經發(fā)現(xiàn)，改進所包衣的膜的量或兩種組分之間的比例，能使持續(xù)釋放的時間從4-6小時提高到18-22小時，并能更高，如圖1中的酮苯甲酸(ketoprofen)(乙基纖維素/硬脂酸膜)及圖2的硫氮
酮氯化氫(diltiazem hydrochloride)(石臘/甲基丙烯酸共聚物膜)。
這種技術上的靈活性使人們可以在玻璃器皿中選擇最合適的釋放條件，以便在體內時，在所要求的時間里產生有藥效的血平。
幾次試經已經表明，每批生產的膜有很好的重復性和良好的穩(wěn)定性。經分析試驗表明，從具有明確分子組成的合成產品制得的、并在國際藥典中通常報導的膜，其純度是提高了。
這些新的膜(例如石臘)，從它們本身的性質而言，對被包物質的化學親和力很低。這樣，在膜與被包的產品之間必須要具有很好的匹配性，才可達到良好的時間穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明是關于使用單獨的親油化合物或它與適當?shù)挠不瘎┑幕旌衔镒鳛榘胪改せ蛞姿槟?。更具體地說，本發(fā)明是一種藥用、化妝品用、獸醫(yī)用的、合成和萃取物質的包衣膜，及由它制備的組合物。
在具體的實施方案中，本發(fā)明也提供了一種制備該組合物的方法，該方法包括在惰性物質顆粒上先包一層有治療性的活性化合物，再包由單獨的親油物質或它與硬化劑的混合物組成的第二層。
在本發(fā)明的組合物中，惰性顆粒最好含有蔗糖和淀粉。
作親油膜用的物質是以下這幾種A)含有12-20碳原子的脂肪酸，例如棕櫚酸，和/或石臘(uspxxi，1584頁).(usp-美國藥典)用來起硬化作用的化合物選自
B)乙基纖維素Hercules，有44.5-50%的乙氧基。
C)羥基丙基甲基纖維素(Dow chemicals E型優(yōu)質，粘度為50～4000厘泊)。
D)羥基乙基纖維素(Hercules Natrosol，粘度為180-250厘泊)。
E)羥基丙基纖維素(Hercules，Klucel，粘度為150-6500厘泊)。
F)羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(shinetsu chemicals，Tokyo)。
G)甲基纖維素(Dow Chemical-Methocel優(yōu)質，粘度為15-4000厘泊Henkel，Viscontran)。
H)甲基丙烯酸共聚物(Rohm Pharma GmbH)。Eudragit E.L.S.RS.RL.E 30D、L 30D、RL 30D RS 30D型。
(丙烯酸類的各種共聚物)。
I)纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯(Kodak)。
L)聚乙二醇(Hoechst PEG，分子量為300-35000)。
M)聚乙烯乙酸酯(PVA)(Colorcon UK)(Canada packers chemicals，Canada)。
N)聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(BASF，Kollidon，K值為10-95)。
O)羥丁基纖維素(Dow chemicals，粘度12000厘泊)。
P)羧甲基纖維素鈉(Henkel Dehydazol，粘度400-15000厘泊)。
Q)聚乙烯乙酰鄰苯二甲酸酯(PVAP)(Colorcon，UK)(Canada packers chemicals，Canada)。
上述所有的硬化劑最好是溶解在乙醇、丙酮、二氯甲烷或其它有機溶劑中，在室溫或相應于所用溶劑的沸點溫度，這樣可以得到0.1%至飽和的各種溶液。硬化劑可單獨溶解或相互混合成所有各種比例而溶解。
親油物質是溶解在上述這些溶劑中的，或者它們是熔融的，可以單獨使用或者相互混合使用，并可以用熔融態(tài)包衣或者用溶液包衣。
在茶堿上用單獨硬脂酸作為膜進行試驗，試驗表明，單用硬脂酸的膜與用同樣量的硬脂酸但加有羥基丙基甲基纖維素的膜相比較，前者釋放得較快。加硬化劑的親油化合物中，可以達到更靈活的控制并減低在受控時間范圍內的快速釋放，為了得到力學上較硬而且較穩(wěn)定的膜，應當將親油性化合物與硬化劑在溶液中共混，或者如果可能，將它們制成隔層的形式。
在這種情況下，親油性化合物與硬化劑的比例最好是親油物質為0.1-100%，硬化劑為0.9-99.9%。在微?；蛘咂渌枰M行包衣的材料上使用膜的目的是要達到被包物質緩慢地釋放，保護胃，分離不相容的物質，減少化學反應活性，物理分離，改善處理，消除難聞的味道，提高穩(wěn)定性。將熔融的或者溶解的膜包在被包的材料上是通過高壓泵的方法以將熔化液或溶液細分成微滴。
上述過程在不銹鋼包衣鍋中進行操作，鍋的轉速可根據(jù)直徑大小從3-40(rpm)(每分鐘轉數(shù))之間變化，設有流化床裝置(uni-glatt)或者是快速的混合器，例如Loeding等型式。該方法中所用的溶劑，在30-45℃的真空恒溫干燥器中揮發(fā)掉。
對于單獨的或與可能加入的硬化劑相互混合的親油性化合物，也可以使用噴霧干燥或者噴霧冷卻技術。
以下舉例說明本發(fā)明，以便于對發(fā)明的理解。
例1將19公斤由75%(重量比)的蔗糖和25%(重量比)的淀粉組成的中性粒子置于不銹鋼包衣鍋中，用20%(重量比)聚乙二醇的乙醇溶液將酮苯丙酸(53.5公斤)包在上述粒子上。干燥后，用加有2.70公斤滑石的4.5%(重量比)乙基纖維素(有44.5-50%乙氧基)和7.5%的硬脂酸的乙醇溶液進行包衣。干燥后，產品含有2.23公斤硬脂酸(NF XVI，1611頁)(NF-國家處方集)和1.33公斤乙基纖維素。釋放試驗按USP XXI進行，用NO.1儀器，轉速150rpm，PH7.2的900毫升漿液，試驗結果如圖1曲線D所示。曲線A到C是按膜量增加的配方所得到的結果，用所說配方所制的膠囊含50到250毫克酮苯甲酸。
例2將82.00公斤4-乙酰氨基酚放入Loedige型混合器中，并在攪拌和50-60℃溫度下加入12.40公斤硬脂酸(NF XVI，1611頁)，該硬脂酸是熔融的并與25.00公斤10%(重量比)乙基纖維素(44.5-50%乙氧基)的乙醇溶液進行共混。
將該物料攪拌10～15分鐘，然后在35-45℃的恒溫箱中干燥，由此而得的粒子氣味隱蔽，可以做成單一劑量的袋劑或者其它劑型的藥物。將這種粒子與3.00公斤硬脂酸鎂混合，然后制成含200毫克至1克劑量的4-乙酰氨基酚片劑。
釋放試驗按USP XXI完成，用NO.2儀器，轉速50rpm，PH5.8的900毫升漿液，釋放的結果如下第一小時＝22.8%第四小時＝54.6%第八小時＝98.3%釋放速度隨著所包的膜量的變化而成比例地增加或減少。應當注意的是，不用Loedige型混合器，可以用流化床或不銹鋼包衣鍋代替，并可以得到同樣膜的比較結果。
例3操作如例2中所述，但包膜的量只有10%，所得的片劑顯示出很快速的釋放速度。把此片劑在不銹鋼包衣鍋中繼續(xù)包上10至20%的相同的膜，則得到以下的釋放分布情況第一小時＝10-25%第四小時＝40-80%第八小時＝70-100%例4操作如例1中所述，在34.40公斤惰性粒子上(粒度0.7-1毫米)，用11.00公斤20%(重量比)聚乙烯基吡咯烷酮(K值＝30)的乙醇溶液包49.50公斤萘心安Hcl(PropanololHcl)。
對總重量為8.10公斤預先熔化并在30-45℃下用二氯甲烷稀釋到40%濃度的石臘，進行逐層包膜。
用甲基丙烯酸共聚物(Rohm Pharma，Eudragit E和RS型)的丙酮溶液包膜，膜的最后量如下Eudragit RS 0.6公斤;Eudragit E 0.3公斤。
在逐層包衣過程中加4.80公斤滑石。
釋放試驗按USP XXI進行，用NO.1儀器，轉速100rpm，900毫升的漿液，第一小時漿液的PH值為1.2，第四小時和第八小時PH值為7.5，給出以下結果第一小時＝13.3%第四小時＝47.2%第八小時＝82.8%服用含有160毫克萘心安HCl的膠囊后，臨床觀察結果，體內24小時有藥理活性的血平，如同端士，英國等市售的已知產品Inderal LA一樣。用以上配方可以制得含有40-250毫克萘心安Hcl的膠囊。
例5操作如例4所述，但在干的微粒上用以下的百分比組成硫氮
酮Hcl 43.6%中性粒子 22.5%(粒度0.7-1毫米)石臘(USP XXI，1584頁) 13.0%聚乙烯基吡咯烷酮 8.8%(USP XXI，1584頁)Eudragit E(Rohm 2.1%Rharma)Eudragit RS(Rohm 0.8%Pharma)滑石 9.2%
按USP XXI進行分析，用NO.1儀器，轉速100rpm，在800毫升N/10的Hcl中進行，結果如圖2，曲線D。其它曲線是在增加或減小膜量后與上述進行比較而得的，這些不同的釋放速度必須要有膜的很好再生性來加以保證。
用上述表明的組成可以配制成含50-250毫克硫氮
酮的膠囊。
例6將69.30公斤中性微粒(粒度0.9-1.1毫米)放在不銹鋼包衣鍋中，并將23.00公斤異山梨糖醇-5-單硝酸酯在溶有0.95公斤乙基纖維素(44.5-50%乙氧基)的20.00公斤丙酮和45.00公斤二氯甲烷中溶解后，對上述微粒進行包衣。
由乙醇溶液包衣的膜經干燥后，干的微粒含6.05公斤乙基纖維素，0.655公斤硬脂酸(NF XVI 1611頁)和85克滑石。
按USP XXI進行分析，用NO.2儀器，轉速100rpm，用PH值為7.5的1000毫升漿液，其釋放結果如下第一小時＝29.7%第四小時＝70.4%第八小時＝88.7%以50毫克膠囊對8個受試者進行試驗，與西德市售的已知產品Elantan Long比較，一天一粒膠囊的劑量有很好的生物等效性。
用上述組成可配制成含20-120毫克的異山梨糖醇-5-單硝酸酯的膠囊。
例7
如例6所述的那樣進行操作，但是用以下的百分組成苯基丙醇胺Hcl 31.6%中性粒子 56.5%(0.7-1毫米)聚乙烯基吡咯烷酮 2.0%(K值＝30)乙基纖維素 7.7%(乙氧基44.5-50%)硬脂酸(NF XVI 1611頁) 0.7%滑石 1.5%按USP XXI的方法進行分析，用NO.1儀器，轉速100rpm用500毫升蒸餾水，給出以下結果第一小時＝51.8%第二小時＝72.2%第四小時＝96.4%釋放量的百分數(shù)與端士和美國市售的已知產品Dexatrin一樣。用上述配方可以制備10-150毫克的膠囊。
例8在用例1所敘述的方法而制得的33.00公斤中性微粒上包40.00公斤diacerheyn，并使用粘結劑，該粘結液中含10.20公斤聚乙二醇4000和40.00公斤乙醇。
干燥后，用含有42.20公斤乙醇，2.20公斤乙基纖維素(乙氧基44.5-50.0%)和0.500公斤硬脂酸的溶液進行包衣。
按USP XXI的方法進行試驗，用NO.2儀器，轉速100rpm，用PH值為7.5的900毫升并加有0.05%(重量比)吐溫80的漿液，給出以下結果
第一小時＝47%第四小時＝73%第八小時＝88%第十二小時＝94%例9將93.00公斤茶堿與溶液一起放入造粒機中，該溶液含有3.50公斤聚乙烯基吡咯烷酮(K值＝30)和14.00公斤乙醇。干燥后，將粒料過篩，只保留粒度為500-800這一部分粒料。其它較細及較粗的部分經微粉化后，在包衣鍋中用含3.50公斤聚乙烯基吡咯烷酮(K值＝30)和28.00公斤乙醇的粘結劑溶液對所選的芯粒進行包衣。
干燥后，用含0.84公斤乙基纖維素(44.5-50.0%乙氧基)和84克硬脂酸在16.00公斤乙醇中的溶液對10.00公斤的微粒進行包衣。
釋放試驗按USP XXI方法進行，用NO.1儀器，轉速125rpm，用900毫升蒸餾水，得出以下結果第一小時＝12.7%第二小時＝22.5%第四小時＝37.6%第六小時＝49.1%第八小時＝58.2%第十二小時＝71.0%第十六小時＝82.3%例10
由例9中所敘述的粒化方法得到的10.00公斤微粒，用含0.40公斤的羥丙基甲基纖維素(50厘泊)和0.40公斤硬脂酸的溶液進行包衣。
如例9一樣進行釋放試驗，給出以下結果第一小時＝7.6%第二小時＝21.9%第四小時＝45.5%第六小時＝61.4%第八小時＝72.1%第十二小時＝86.5%第十六小時＝93.9%例11在由例9?；玫降?0.00公斤微粒上，用含有0.35公斤的甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RS)和0.35公斤的硬脂酸在3.50公斤丙酮和3.50公斤乙醇的溶液中進行包衣。
如例9一樣進行釋放試驗，得出以下釋放結果第一小時＝24.5%第二小時＝47.1%第四小時＝71.5%第六小時＝82.1%第八小時＝87.8%第十二小時＝94.0%
權利要求
1.一種藥用和工業(yè)用的包衣膜，含有單獨的親油性化合物或它與硬化劑組分的混合物。
2.按照權利要求
1的包衣膜，其特征在于親油性化合物是選自12-20碳原子的脂肪酸和石臘，硬化劑組分是選自乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丁基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和聚乙烯乙酰鄰苯二甲酸酯。
3.按照權利要求
1的包衣膜，其特征在于親油性化合物與硬化劑組分的比例，親油性化合物為0.1%-100%，硬化劑組分為0.9-99.9%。
4.按照權利要求
1的包衣膜，其特征在于親油性化合物是熔化后進行包衣的。
5.按照權利要求
1的包衣膜，其特征在于，將親油性化合物和可能含有的硬化劑組分在有機溶劑中，于預定溫度下溶解成飽和的或0.1%溶液。
6.藥物組合物，能受控釋放其中所含的有治療活性的化合物，其特征在于，在惰性物質微粒上第一層包治療活性化合物，第二層包單獨的親油性化合物或它與硬化劑組分的混合物。
7.按照權利要求
6的藥物組合物，其特征在于，治療活性化合物選自酮苯丙酸、4-乙酰氨基酚、萘心安、硫氮
酮、異山梨糖醇-5-單硝酸酯、苯基丙醇胺、diacerheyn、茶堿。
8.按照權利要求
6和7的組合物、其特征在于，親油性化合物選自12-20碳原子的脂肪酸和石臘、硬化劑選自乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丁基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和聚乙烯乙酰鄰苯二甲酸酯。
9.制備能受控釋放治療活性化合物的藥物組合物的方法，其特征在于，惰性微粒第一層包治療活性化合物，然后包第二層，第二層由單獨的親油性化合物或它與硬化劑組分的混合物而組成。
10.按照權利要求
9的藥物組合物，其特征在于，惰性物質由蔗糖和淀粉組成、活性成分選自酮苯甲酸、4-乙酰氨基酚、萘心安、硫氮
酮、異山梨糖醇-5-單硝酸酯、苯基丙醇胺、diacerheyn、茶堿，親油性化合物選自12-20碳原子的脂肪酸和石臘，硬化劑選自纖維素醚或酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯乙酰鄰苯二甲酸酯和聚乙烯乙酸酯。
專利摘要
本發(fā)明提供一種醫(yī)藥、獸醫(yī)、化妝品用的合成或萃取的包衣膜、含有一種單獨的親油性物質或它與硬化劑的混合物，其中親油性物質選自12—20碳原子的脂肪酸和石臘、硬化劑選自纖維素醚或酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯乙酰鄰苯二甲酸酯和聚乙烯乙酸酯。
文檔編號A61K31/55GK87107792SQ87107792
公開日1988年6月29日 申請日期1987年9月30日
發(fā)明者瓦爾杜?！ち_伯特 申請人:瓦爾杜希·羅伯特導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan