專利名稱:二氫吡啶抗變應(yīng)性劑和抗炎性劑的制作方法
本發(fā)明涉及二氫吡啶，特別是涉及有效地用于治療人和動(dòng)物的變應(yīng)性病和炎性病的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氫吡啶。
以前，曾介紹了許多作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂垢哐獕簞┑?，4-二氫吡啶，這些化合物能抑制鈣進(jìn)入細(xì)胞，因此是治療或預(yù)防各種各樣心病的有效藥物或作為抗高血壓劑(見EP-A-100189)。但是，本發(fā)明化合物是對(duì)血小板活化因子有效的并具有選擇性的拮抗劑，因此，它們?cè)谕耆煌念I(lǐng)域中均具有臨床用途，也就是說，可分別治療如氣喘，關(guān)節(jié)炎等變應(yīng)性病和炎性病。
血小板活化因子(PAF)，即1-氧-烷基-2-乙?；?錫-甘油基-3-磷酸膽堿為一種醚磷脂，其結(jié)構(gòu)已于1979年首次闡明。它可由血小板和腎產(chǎn)生，它可從許多前驅(qū)炎性細(xì)胞釋放而產(chǎn)生并能與許多前驅(qū)炎性細(xì)胞互相作用。PAF除具有效的血小板聚集活性外，還具有范圍廣泛的生物活性，其生物活性既可由PAF直接引起，亦可經(jīng)如凝血噁烷A2或白三烯之類的其它強(qiáng)效介質(zhì)的釋放而引起。例如，PAF在體外能刺激中性白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和集合并能刺激從中性白細(xì)胞中釋放損傷組織的酶和氧基。這些生物活性會(huì)影響PAF在體內(nèi)的作用，使PAF在體內(nèi)的作用與它在炎性反應(yīng)和變應(yīng)性反應(yīng)中所起的顯著作用相一致。PAF在真皮內(nèi)的試驗(yàn)已表明能誘發(fā)伴隨疼痛、炎性細(xì)胞的聚集和血管滲透性增大的炎性反應(yīng)。這種由PAF誘發(fā)的炎性反應(yīng)與暴露于變應(yīng)原后的變應(yīng)性皮膚反應(yīng)相類似。同樣，由氣喘變應(yīng)原而引起的急性支氣管縮小和慢性炎性反應(yīng)亦可通過氣管內(nèi)PAF給藥來模仿。因此，PAF的拮抗劑既能抵抗PAF的作用，并從而也能防止PAF釋放介質(zhì)，在治療各種各樣變應(yīng)性、炎性及分泌過多病，例如氣喘、關(guān)節(jié)炎、鼻炎、支氣管炎以及蕁麻疹等就都具有臨床用途。
PAF除具有上述作用外，還與一些別的內(nèi)科病有關(guān)。因此，在以系統(tǒng)低血壓、肺高血壓及肺血管滲透性增大為特征的循環(huán)休克中，這些癥狀就可用PAF的浸劑來模仿。這種模仿以及顯示由內(nèi)毒素浸劑增加循環(huán)中PAF含量的證據(jù)，均證明PAF在某些形式的休克中是一種起因介質(zhì)。用PAF靜脈浸劑以20-200微微摩爾/千克·分的劑量注射到大鼠的靜脈內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致大鼠胃粘膜形成大面積出血糜爛，因此PAF是至今所介紹的效力最強(qiáng)的胃潰瘍的模仿藥物，其內(nèi)原性釋放能引發(fā)或影響某些形式的胃潰瘍。牛皮癬是一種以皮膚損害為特征的炎性的、增生的疾病。PAF是前驅(qū)炎性細(xì)胞模仿藥物并已從牛皮癬的病患者受損害的皮膚鱗屑中分離出來，這表明PAF在牛皮癬疾病中起到一定的作用。最后，新增的例證還表明PAF在心血管疾病中具有潛在的病理生理學(xué)作用，因此，近年來對(duì)心絞痛病人進(jìn)行的許多研究證明在前房起博時(shí)，有PAF釋放出來，和對(duì)豬進(jìn)行的許多研究，用PAF進(jìn)行冠內(nèi)注射可誘發(fā)延長性的冠流量的減少，而在豚鼠心臟中，它能誘發(fā)局部性血流分路和局部缺血。因此本發(fā)明化合物對(duì)治療上述各種疾病都是有價(jià)值的藥物。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽。
式中R是苯基或選自硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、羥基、三氟甲基和氰基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基;R1和R2各自為氫或C1-C6烷基、或R1、R2與其相連的氮原子連結(jié)組成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4鏈烷醇基)哌嗪基;或R2是氫或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或選自C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和雜芳基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的C1-C4烷基;R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)，或NR4R5其中R4和R5各自為H或C1-C6烷基、或R4、R5與其相連的氮原子連結(jié)組成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、哌嗪基、或N-(C1-C4烷基)哌嗪基;Y是2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基可以是至少具有2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，在鏈中，X與氧原子連結(jié);X是任意被選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和CN的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基。
在本文所給的定義中，“鹵素”一詞意指氟代、氯代、溴代或碘代。3個(gè)或3個(gè)以上碳原子的烷基和烷氧基可以是直鏈的或支鏈的。
用于連接R、R1和R3的芳基意指苯基或選自鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰和CN的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基。
用于連接R1的雜芳基意指5元或6元芳族雜環(huán)基，該芳族雜環(huán)基可含有1個(gè)或多個(gè)O，S或N原子作為雜原子，可任意與苯環(huán)稠合，可任意被選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)或稠合的苯環(huán)所取代。
可適用的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噁唑基，上述各基可任意與苯稠合或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素所取代。作為雜芳基的R1的特例包括吡啶-2-基、4-和6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基噁二唑-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基和5-乙氧基苯并噻唑-2-基。
在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中，R是2-氯苯基，R3是乙氧基或異丙氧基，當(dāng)Y是-(CH2)2-時(shí)，X是2-甲基苯并咪唑-1-基，或當(dāng)Y是-(CH2)3-時(shí)，X是1-甲基苯并咪唑-2-基。
最優(yōu)選的R2是H，而R′是叔一丁基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、3-甲基噁唑-5-基或5-甲基噻二唑-2-基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物分別為5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧基-羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲酰基]-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-5-[N-(噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-1，4-二氫吡啶、5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-1，4-二氫吡啶和5-[N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-氯苯基)-3-異丙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
式(Ⅰ)的化合物至少含有一個(gè)不對(duì)稱中心且以一對(duì)或多對(duì)對(duì)映體的形式存在，這幾對(duì)對(duì)映體或各種同分異構(gòu)體可用物理方法如分級(jí)結(jié)晶或母體化合物或其適用的鹽或其衍生物的色譜分析來分離。本發(fā)明包括已分離的或尚未分離的全部對(duì)映體。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽是由那些形成無毒的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽的酸形成的。
按照下列反應(yīng)示意圖，可用漢棲合成法制備式(Ⅰ)化合物
其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所定義。
在典型的步驟中，是將酮酯(Ⅲ)和醛在一種適合的溶劑，例如C1-C4鏈烷醇如乙醇中，回流加熱約15分鐘，之后再加入氨基巴豆酰胺(Ⅱ)。另一種方法是，可將氨基巴豆酰胺(Ⅱ)、酮酯(Ⅲ)和醛一起在上述溶劑中加熱?？扇我饧由倭康牡图?jí)鏈烷酸例如乙酸，以中和該溶液。然后可于60°-130℃加熱所得到溶液，最好回流加熱24小時(shí)或者少于24小時(shí)，直到反應(yīng)基本完全。之后用常規(guī)方法，例如分配法、重結(jié)晶法或色譜分析法，將式(Ⅰ)的產(chǎn)物進(jìn)行分離和提純。
式(Ⅰ)的某些化合物亦可方便地通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)方法來獲得，因此，例如可將其中R3是芐氧基的式(Ⅰ)的化合物進(jìn)行常規(guī)的催化加氫作用來制備其中R3是OH的對(duì)應(yīng)化合物。然后可將酸產(chǎn)物在二酰亞胺偶合劑的存在下與氨氣或與胺反應(yīng)來制備酰胺或其中R3是NR4R5的取代酰胺。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員來說，這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)適合的試劑和條件已是眾所周知的。
酮酯(Ⅲ)是已知的化合物或可用類似于現(xiàn)有技術(shù)，例如EP-100189所介紹的方法來制備，此法實(shí)質(zhì)上就是Troostwijk和Kellogg，在J.C.S.Chem.Comm.，1977年，932頁中或下文所敘述的制備方法中所介紹的方法。同樣，氨基巴豆酰胺(Ⅱ)是已知的化合物或可通過常規(guī)方法，例如將酮酰胺與氨氣反應(yīng)來制備。此外，醛RCHO也是已知的化合物或可按照前述文獻(xiàn)中所介紹的已知方法來制備。
本發(fā)明化合物的活性可通過PAF在體外抑制血小板聚集活性的能力來顯示，下面是所進(jìn)行的試驗(yàn)從家兔或人抽取血樣注入0.1體積乙二胺四乙酸二鈉緩沖液中，將血樣離心15分鐘，得到血小板濃血漿。將血漿再進(jìn)行離心得血小板小塊，用緩沖液(4mM KH2PO4，6mM Na2HPO4，100mM Nacl，0.1%葡萄糖和0.1%牛血清白蛋白，pH7.5)洗滌，最后重新懸浮于緩沖液中，使?jié)舛葹?×108血小板/毫升。將血樣(0.5毫升)于37℃在Paton聚集計(jì)中與載體、或與含有進(jìn)行試驗(yàn)的特定化合物的載體一起在震搖下預(yù)孵育2分鐘。在沒有試驗(yàn)化合物存在的情況下，加入足夠濃度的PAF，以產(chǎn)生最大的聚集反應(yīng)(10-8至10-9摩爾)。血小板聚集量是在溶液的光傳導(dǎo)增加后進(jìn)行測(cè)量的。在有一定濃度范圍的試驗(yàn)化合物的存在下，重復(fù)上述試驗(yàn)并將使血小板聚集反應(yīng)降至其最大值的50%所需的試驗(yàn)化合物的濃度記錄為IC50值。
式(Ⅰ)化合物在體內(nèi)的活性也可通過其保護(hù)小鼠免受PAF注射的致死作用的能力來顯示。將在0.9%(重量/體積)氯化鈉中的PAF(50微克/千克)和DL-萘心安(5毫克/千克)的混合物(0.2ml)經(jīng)尾靜脈注射到小鼠中。試驗(yàn)化合物可在臨注射PAF/萘心安之前注入尾靜脈或用管飼法在2小時(shí)前口服投藥。試驗(yàn)時(shí)以5只小鼠為一組，試驗(yàn)化合物可以幾種劑量給藥，將小鼠死亡率降至50%的劑量記錄為PD50值。
還試驗(yàn)了這些化合物對(duì)被麻醉的豚鼠減小PAF誘發(fā)的支氣管縮小的能力。在此試驗(yàn)中，導(dǎo)氣管阻力及動(dòng)態(tài)肺柔量是由空氣流量、經(jīng)胸膜壓的記錄和潮體積的計(jì)算來計(jì)算的。測(cè)出由PAF(100毫微克/公斤)所誘發(fā)的支氣管縮小。在PAF初次給藥后一小時(shí)，再進(jìn)行試驗(yàn)化合物投藥，并重復(fù)PAF的誘發(fā)試驗(yàn)。試驗(yàn)化合物降低PAF支氣管收縮藥作用的能力，記錄為比值。
用于治療的式(Ⅰ)化合物通常是與藥物載體組成的混合物形式投藥的，此種藥物載體是按照預(yù)定投藥路線及藥物學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)慣例來選擇的，例如，口服投藥時(shí)，是以含有淀粉或乳糖一類的賦形劑的片劑、或者以膠囊或卵狀小體的形式，單獨(dú)投藥或與賦形劑的混合物形式投藥，或以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑形式投藥。它們可進(jìn)行非腸道，例如靜脈、肌肉或皮下的注射。對(duì)于非常腸道的投藥來說，它們最好是采用含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖的無菌水溶液形式，使此溶液與血液等滲。
在治療或預(yù)防人變應(yīng)性小支氣管炎和關(guān)節(jié)炎投藥時(shí)，此類化合物口服劑量通常是每個(gè)成人患者(70千克)每天2-1000毫克。因此，對(duì)于典型的成年患者來說，所服用的含有適合的藥物學(xué)上可接受的載體的每個(gè)片劑或膠囊里含有效化合物成分為1至500毫克。靜脈投藥的劑量，按需要，每一次劑量通常在1至10毫克范圍內(nèi)。對(duì)于治療變應(yīng)性病和小支氣管炎重病來說，投藥途經(jīng)最好是采用經(jīng)噴霧器的吸入劑或氣霧劑，此種投藥途徑的劑量，按需要，每一次劑量在0.1-50毫克范圍內(nèi)。在醫(yī)療實(shí)踐中，醫(yī)生將根據(jù)每個(gè)患者的具體情況確定最適合的實(shí)際劑量，此劑量隨患者的年令、體重和對(duì)藥物的反應(yīng)而有所不同。上述劑量在常見病例中，是典型的，當(dāng)然，也會(huì)有較高或較低劑量的個(gè)別例子，這些例外也可包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供了一種含有式(Ⅰ)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽與藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的藥物組合物。
本發(fā)明還包括用于醫(yī)療方面，特別是用于治療人的變應(yīng)性病和炎性病的式(Ⅰ)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物的制備方法。通過下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1
5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
(a)4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯。
在氮?dú)夥障拢瑢浠c(1.46克，80%油懸浮液)懸浮在無水四氫呋喃(60毫升)中。加入2-甲基苯并咪唑-1-基乙醇(4.3克)，懸浮液于40℃進(jìn)行聲處理2小時(shí)。之后逐滴加入4-氯乙酰乙酸乙酯(4.02克)的四氫呋喃(20毫升)，再繼續(xù)進(jìn)行聲處理6小時(shí)。將反應(yīng)液注入1N鹽酸(50毫升)中，在減壓下除去四氫呋喃并用甲苯洗滌水相。用碳酸鉀將水相調(diào)至pH7。用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用5%甲醇的乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的組分并進(jìn)行蒸發(fā)，可得紅色油狀的標(biāo)題化合物(4.4克，59%)。
NMR(CDCl3)1.27(t，J＝6Hz，3H);2.66(S，3H);
3.34(S，2H);3.85(t，J＝4Hz，2H);4.08(S，2H);
4.13(q，J＝6Hz，2H);4.36(t，J＝4Hz，2H);
7.30(m，3H);7.70(m，1H)。
(b)5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基-1，4-二氫吡啶。
將N-叔丁基-3-酮丁酰胺(0.29克)溶解在飽和的乙醇氨(15毫升)中，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液得可直接應(yīng)用的N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺。將粗殘留物溶解于乙醇(8毫升)中，加入2-氯苯甲醛(0.28克)和4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯(0.61克)。將該混合物回流加熱過夜、冷卻并減壓除去溶劑。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用4%二乙胺的乙酸乙酯洗脫。合并含產(chǎn)物的組分并進(jìn)行蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上再行色譜分析，用5%甲醇的乙酸乙酯洗脫。合并含產(chǎn)物的組分并進(jìn)行蒸發(fā)，可得標(biāo)題化合物(0.17克，15%)熔點(diǎn)157-161℃。實(shí)測(cè)值C，65.66;H，6.68;N，9.74;C31H37Cl N4O4理論值C，65.89;H，6.60;N，9.91%。
實(shí)施例2-7用合適的N-取代的3-酮丁酰胺、2-氯苯甲醛和4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯作原料，按實(shí)施例1的方法，制備下列化合物。
(1)半水合物;(2)一水合物;(3)0.75水合物。
實(shí)施例8-13用N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯及合適的取代的苯甲醛作原料，按實(shí)施例1(b)的方法制備下列化合物
實(shí)施例14-16用N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和合適的4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸鹽的酯作原料，按實(shí)施例1(b)的方法制備下列化合物
(1)半水合物實(shí)施例175-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-羧基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
將披鈀炭(0.10克;5%)加到3-芐氧羰基-5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基-1，4-二氫吡啶(0.143克;0.23毫摩爾)的乙醇(8毫升)溶液中，于28℃氫氣氛(1巴)下攪拌混合物5小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸除溶劑，殘留物與熱的二乙醚一起研制得白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.097克，79%)，熔點(diǎn)187-188℃。實(shí)例值C，62.77;H，6.35;N，10.09，C29H33ClN4·H2O理論值C，63.17;H，5.96;N，10.09%。
實(shí)施例185-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-(N-異丙基氨基甲酰基)-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
將二甲基氨基吡啶(0.026克，0.21毫摩爾)和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.048克，0.23毫摩爾)加到不斷攪拌的5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-羰基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶(0.107克，0.2毫摩爾)的無水二氯甲烷(2毫升)懸浮液中，于24℃攪拌混合物16小時(shí)，之后用異丙胺(0.17毫升，2毫摩爾)處理。繼續(xù)攪拌混合物3小時(shí)，然后蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用甲醇和乙酸乙酯(1∶9)的混合物洗脫，經(jīng)靜置結(jié)晶得無色油狀的標(biāo)題化合物(0.08克，68%)，熔點(diǎn)191-193℃。實(shí)測(cè)值C，66.18;H，7.38;N，11.72，C32H40ClN5O3理論值C，66.48;H，6.97;N，12.11%。
實(shí)施例19-20按實(shí)施例18的方法，但分別用氨氣和嗎啉代替異丙胺制備下列化合物。
實(shí)施例215-(N-叔丁基氨基甲?；?4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
(a)3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙醇-1將N-甲基-鄰位-亞苯基二胺二鹽酸化物(4.88克)和丁內(nèi)酯(3.22克)在4N鹽酸(25毫升)中回流攪拌18小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，用濃氨水將pH調(diào)至8并過濾。將固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體的標(biāo)題化合物(3.39克，71%)，熔點(diǎn)107℃。實(shí)測(cè)值C，69.22;H，7.38;N，14.73，C11H14N2O理論值C，69.45;H，7.42;N，14.72%。
(b)4-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧基]-3-酮丁酸乙酯。
于氮?dú)夥障?，將氫化鈉(1.7克，60%油懸浮液)懸浮在無水四氫呋喃(50毫升)中。加入3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙醇-1(3.30克)，將懸浮液于室溫進(jìn)行聲處理半小時(shí)。之后滴加4-氯乙酰乙酸乙酯(2.85克)的無水四氫呋喃(10毫升)，于40℃再繼續(xù)進(jìn)行聲處理3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入1N鹽酸(50毫升)中，并于減壓下除去四氫呋喃。用甲苯(100毫升)洗滌該水溶液，用碳酸鉀溶液將pH調(diào)至7，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，減壓除溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用10%甲醇的乙酸乙酯洗脫，合并蒸發(fā)含有產(chǎn)物的組分，得紅色油狀的標(biāo)題化合物(3.61克，65%)。
NMR(CDCl3)1.28(t，J＝6Hz，3H);2.25(m，2H);3.03(t，J＝6Hz，2H);3.50(S，2H);3.67(t，J＝6Hz，2H);3.79(S，3H);4.16(S，2H);4.20(q，J＝6Hz，2H);7.27(m，3H);7.71(m，1H)。
(c)5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
將N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺(0.63克)、2-氯苯甲醛(0.56克)和4-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧基)-3-酮丁酸乙酯(1.27克)溶解在乙醇(16毫升)中，回流攪拌15小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用3%甲醇的乙酸乙酯洗脫，合并、蒸發(fā)含產(chǎn)物的組分，用乙醇使所得到的泡沫狀物重結(jié)晶得白色固體的標(biāo)題化合物(0.33克，14%)，熔點(diǎn)202℃，實(shí)測(cè)值C，66.17;H，6.92;N，9.48，C32H39ClN4O4理論值C，66.36;H，6.79;N，9.68%。
實(shí)施例225-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-異丙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
按實(shí)施例21(c)的方法，用4-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧基]-3-酮丁酸異丙酯，2-氯苯甲醛和N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺作原料，得白色固體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)216℃。實(shí)測(cè)值C，66.62;H，6.78;N，9.35，C33H41ClN4O4理論值C，66.82;H，6.97;N，9.45%。
實(shí)施例23-31用N-吡啶-2-基-3-氨基巴豆酰胺或N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和合適的3-酮丁酸鹽作原料，按實(shí)施例1(b)或21(c)的方法，制備下列化合物。
制備12，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基乙醇(a)2，5，6-三甲基苯并咪唑(9.4克)和氫化鈉(2.1克，80%油懸浮液)一起在無水四氫呋喃(150毫升)中聲處理一小時(shí)。加入2-溴乙酸乙酯(9.8克)的無水四氫呋喃(50毫升)并于40℃下聲處理2小時(shí)。反應(yīng)物在乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓除溶劑，得2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(13.5克)。
(b)將2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(6.15克)的無水四氫呋喃(20毫升)的溶液于0℃加入氫化鋰鋁(0.95克)的無水四氫呋喃(60毫升)的懸浮液中。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭⒂谑覝財(cái)嚢枰恍r(shí)，將水(1毫升)滴加到反應(yīng)中，隨后加入15%氫氧化鈉(3毫升)和水(3毫升)。過濾懸浮液，減壓除溶劑，將產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥和在減壓下除去溶劑。殘留物與丙酮一起研制，固體經(jīng)減壓過濾并干燥得標(biāo)題化合物(1.9克，37%)，熔點(diǎn)191-192℃。實(shí)測(cè)值C，70.17;H，8.07;N，13.56，C12H16N2O理論值C，70.59;H，7.84;N，13.73%。
制備22-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)丙醇-1(a)將N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-硝基苯胺(10克)的乙醇(200毫升)于每平方英寸50磅壓力下在5%披鈀木炭上進(jìn)行氫化2小時(shí)。真空過濾并除溶劑，得N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯1，2-二胺(8.4克，98%)。
(b)N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯 1，2-二胺(8.4克)和乙酸(4.2克)一起在4N鹽酸(50毫升)中回流30小時(shí)，冷卻混合物，用飽和的氨水中和，之后用四氫呋喃(1份)二氯甲烷(5份)的混合物(3×100毫升)萃取該水溶液，合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，減壓除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(3.80克，40%)，熔點(diǎn)180-181℃。實(shí)測(cè)值C，70.67;H，7.91;N，13.75，C12H16N2O理論值C，70.59 H，7.84;N，13.72%。
制備32-[2-三氟甲基苯并咪唑-1-基]乙醇將2-三氟甲基苯并咪唑(7.44克)和碳酸亞乙酯(7.04克)溶解在1，4-二噁烷中，回流加熱18小時(shí)，減壓除二噁烷，粗產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用甲醇和二氯甲烷(5∶95)洗脫，蒸發(fā)含有產(chǎn)物的組份，所得泡沫狀物用二乙醚和戊烷(1∶1)的混合物重結(jié)晶，得白色固體的標(biāo)題化合物3.5克(38%)，熔點(diǎn)86℃。實(shí)測(cè)值C，52.21;H，3.88;N，12.15，C10H19F3N2O理論值C，52.18;H，3.94;N，12.17%。
制備4-9用合適的醇、氫化鈉和4-氯乙酰乙酸乙酯作原料，按實(shí)施例1(a)的方法，制備其中R3是乙氧基的式(Ⅲ)的下列化合物。
制備104-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸芐氧酯。
將4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯(0.601克，2毫摩爾)和芐醇(0.83毫升，8毫摩爾)的甲苯(8毫升)溶液回流加熱18小時(shí)，蒸除溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，先用乙酸乙酯洗脫，接著用10%甲醇的乙酸乙酯洗脫，得紅色油狀的芐基酯(0.49克，65%)。
制備114-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧基]-3-酮丁酸異丙酯。
4-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧基]-3-酮丁酸乙酯(1.1克)于異丙醇(80毫升)中回流攪拌48小時(shí)。減壓除溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，用6%甲醇的乙酸乙酯洗脫，得紅色油狀的標(biāo)題化合物(0.75克，65%)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽的方法
式中R是苯基或選自硝基、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、羥基、三氟甲基和氰基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基；R1和R2各自為氫或C1-C6烷基或R1、R2與其相連的氮原子連結(jié)組成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4鏈烷醇基)哌嗪基；或R2是氫或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或選自C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和雜芳基的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的C1-C4烷基；R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)或NR4R5其中，R4和R5各自為H或C1-C6烷基或R4、R5與其相連的氮原子連結(jié)組成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基；Y是2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基可以是至少具有2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，在鏈中，X與氧原子連結(jié)；X是任意被選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和CN的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基；該方法包括使下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)，并可任意組成該反應(yīng)產(chǎn)物的藥物學(xué)上可接受的鹽，
其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R是2-氯苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其中R3是乙氧基或異丙氧基。
4.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求
的方法，其中Y是-(CH2)2-，X是2-甲基苯并咪唑-1-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1至3的其中一項(xiàng)權(quán)利要求
的方法，其中Y是-(CH2)3-，X是1-甲基苯并咪唑-2-基。
6.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求
的方法，其中R2是H，R1是叔丁基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、噁唑-5-基或5-甲基噻二唑-2-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所說的制備的式(Ⅰ)化合物是5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基甲基]-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-5-[N-(噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1，4-二氫吡啶、5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶、4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-5-[N-(吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-1，4-二氫吡啶或5-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-(2-氯苯基)-3-異丙氧羰基-6-甲基-2-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)丙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，該方法包括使N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和4-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧基]-3-酮丁酸乙酯在乙醇中加熱反應(yīng)，制得5-(N-叔丁基氨基甲?；?4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙氧甲基]-1，4-二氫吡啶。
9.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求
1所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽與藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，它們的醫(yī)藥上可接受的鹽是PAF的拮抗劑，可有效地用于治療變應(yīng)性病、炎性病和分泌過多病。
文檔編號(hào)A61K31/395GK87107723SQ87107723
公開日1988年5月18日 申請(qǐng)日期1987年11月7日
發(fā)明者凱爾溫·庫珀, 彼得·愛德華·克羅斯, 邁克爾·喬納森·弗雷, 肯尼思·理查森 申請(qǐng)人:菲澤有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan