專利名稱：延長的經(jīng)皮避孕方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于行經(jīng)女性的延長周期的避孕方案。更特別的是，本發(fā)明涉及含有能有效抑制硫酸酯酶的孕激素例如諾孕酯(NGM)或諾孕曲明(norelgestromin)(NGMN)，和雌激素的延長周期的避孕方案。
相關(guān)申請本申請是序列號為10/385597、申請日為2003年3月11的在先申請的部分繼續(xù)申請，其要求臨時(shí)申請序列號為60/363,167和60/381,585，申請日分別為2002年3月11日和2002年5月17日的申請?jiān)?5U.S.C.119(e)下的利益。
背景技術(shù)：
相當(dāng)大百分比的人乳癌都是依賴于激素的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)雌激素尤其是雌二醇是涉及支持依賴于激素的乳癌生長的最重要的激素(參見#1參考文獻(xiàn)493，#2 967、#7 1589、#8 525、#9 135、#10 225、#11 625和#12 1497)。
絕經(jīng)后婦女的雌酮和雌二醇血漿水平非常低。(參見參考文獻(xiàn)#1493、和#11 626)。然而，雌酮和雌二醇的乳腺腫瘤組織濃度在比血漿濃度高的數(shù)量級。(參見參考文獻(xiàn)#1 493、#2 967和#13 641)。

圖1顯示了酶處理，由此在人乳癌細(xì)胞中局部形成雌激素，從而能夠有效地支持生長。(參見參考文獻(xiàn)#10 229)。就圖1來說，研究已經(jīng)顯示硫酸酯酶在雌激素的形成中比芳香酶顯得重要至少10倍。(參見參考文獻(xiàn)#1 493、#2 967、#4 17、#5 931、#7 1589、#8 525、#9 135、#10 228、#11 626和628和#13 641)。這樣，硫酸酯酶途徑是促進(jìn)人乳癌細(xì)胞中雌激素局部形成的首要途徑。
既然雌二醇是涉及支持依賴于激素的乳腺腫瘤生長的主要因素，且硫酸酯酶途徑是在乳腺中形成雌二醇的主要途徑，那么通過抑制硫酸酯酶途徑來減少雌二醇的形成將會(huì)在乳癌的治療中發(fā)揮潛在的治療活性。(參見參考文獻(xiàn)#1 493、#3 55、#4 17、#5 931、#6 123和#11 631)。抑制硫酸酯酶途徑將會(huì)有保護(hù)乳腺的作用。
雌激素在乳腺中的局部形成僅是乳腺組織接觸雌激素的一個(gè)來源。存在于乳腺組織中的另一個(gè)雌激素來源是包含在避孕方案中的雌激素。多數(shù)這種方案都跟隨著一個(gè)28天的周期，其包括在聯(lián)合給予孕激素和雌激素的21天前，不給予激素(包括雌激素)的7天。目前人們對長于28天的方案的興趣有所增加。這種方案將有6到26周例如6、8、12或13周的延長周期。在這種延長周期中，不給予激素或雌激素的時(shí)間將不會(huì)比28天周期方案的不給予激素或雌激素的時(shí)間有所增加。這樣，一個(gè)91天的周期就包括在聯(lián)合給予孕激素和雌激素的84天前，不給予激素(包括雌激素)的7天。與28天的周期相比，91天的周期會(huì)要求在91天的84天中給予，而不是在28天的21天中給予。以一年為基礎(chǔ)，這將意味著與28天的周期中有13周不給予雌激素相比，在91天的周期中有4周不給予雌激素。與雌激素的接觸增加被認(rèn)為是可能存在的危險(xiǎn)(參見參考文獻(xiàn)#14 275和#1594)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供延長的周期避孕方案以在人乳癌細(xì)胞中連續(xù)抑制硫酸酯酶的活性。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供能在人乳癌細(xì)胞中具有對硫酸酯酶活性的特異性抑制的延長的周期避孕方案。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供延長的周期避孕方案以在人乳癌細(xì)胞中連續(xù)抑制雌激素形成。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供在人乳癌細(xì)胞中具有對雌激素形成的特異性抑制的延長的周期避孕方案。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供使乳腺與局部形成的雌激素的接觸最小化的延長的周期避孕方案。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與具有等量雌激素的其它延長的周期避孕方案相比能降低乳腺與雌激素接觸的延長周期的避孕方案。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與具有等量雌激素的其它延長周期的避孕方案相比具有最低乳腺雌激素接觸水平的延長周期的避孕方案。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能嚴(yán)密限制乳腺與那些在方案中給予的或從乳腺之外的體內(nèi)產(chǎn)生的雌激素水平相接觸的延長的周期避孕方案。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供能提供特殊和連續(xù)的乳腺保護(hù)作用的延長的周期避孕方案。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供使與乳癌有關(guān)的危險(xiǎn)因素最小化的延長的周期避孕方案。
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17.低劑量口服避孕藥的標(biāo)準(zhǔn)或連續(xù)的定量方案的出血模式和患者的可接受性；A Randomized Trial；M.KWIECIEN，等，Contraception，67，第9-13頁(2003)。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，在此提供了一種避孕法，其包括給予行經(jīng)女性避孕治療周期的步驟，所述的治療周期包括，對至少連續(xù)的42天來說，給予每日避孕有效劑量的雌激素和孕激素的組合，其中所述的孕激素是能有效抑制潛硫酸酯酶孕激素，所述的治療周期包括在所述至少連續(xù)42天之后的4-8天的不給予雌激素的階段。
本發(fā)明在此還提供了用于給予行經(jīng)女性的避孕治療藥盒(unit)，其含有一個(gè)周期的單獨(dú)劑量單位，所述一個(gè)周期的劑量單位包括適合連續(xù)每天口服給予的至少42個(gè)劑量單位，其中所述的劑量單位包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的每日避孕有效劑量的雌激素和孕激素的組合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任選的是，所述一個(gè)周期的劑量單位包括不含雌激素的4-8個(gè)劑量單位。
本發(fā)明在此還提供了用于給予行經(jīng)女性的避孕治療藥盒(unit)，其含有一個(gè)周期的經(jīng)皮貼劑，所述一個(gè)周期的經(jīng)皮貼劑包括適于連續(xù)給予以提供至少連續(xù)42天的治療的足夠數(shù)量的貼劑，其中所述的經(jīng)皮貼劑包含在適宜的基質(zhì)中的每日避孕有效量的用于給藥的雌激素和孕激素的組合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任選的是，所述一個(gè)周期的經(jīng)皮貼劑包括用于使用4-8天的不含雌激素的貼劑。
本發(fā)明在此還提供了用于給予行經(jīng)女性的避孕治療藥盒(unit)，其含有一個(gè)周期的陰道環(huán)，所述一個(gè)周期的陰道環(huán)包括適于連續(xù)給予以提供至少連續(xù)42天的治療的足夠數(shù)量的環(huán)，其中陰道環(huán)包含在適宜基質(zhì)中的每日避孕有效量的用于給藥的雌激素和孕激素的組合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任選的是，所述一個(gè)周期的陰道環(huán)包括用于使用4-8天的不含雌激素的環(huán)。
本申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與具有等量雌激素的其它延長的周期避孕方案相比，這樣的方案預(yù)期會(huì)降低乳腺中雌激素的水平。
附圖簡述圖1顯示了涉及在人乳癌中雌激素形成和轉(zhuǎn)化的酶過程。
圖2顯示了接受周期性經(jīng)皮給予避孕激素的受治者與接受了延長的經(jīng)皮給予避孕激素的受治者的頭痛頻率的比較。
圖3顯示了接受延長的口服給予避孕激素的受治者與接受了延長的經(jīng)皮給予避孕激素的受治者中要求衛(wèi)生保護(hù)的受治者的百分比的比較。
圖4顯示了接受延長的口服給予避孕激素的受治者與接受了延長的經(jīng)皮給予避孕激素的受治者中要求衛(wèi)生保護(hù)的受治者每個(gè)出血周期的平均天數(shù)的比較。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的避孕方案是以一個(gè)周期接一個(gè)周期的方式給予行經(jīng)女性以實(shí)現(xiàn)長期的避孕效果。行經(jīng)女性指的是能生孩子的育齡婦女。給藥方法可以是經(jīng)皮、陰道或口服。當(dāng)是經(jīng)皮給藥時(shí)，如所要求的那樣，隨著更換而連續(xù)貼上適宜的貼劑。當(dāng)是陰道給藥時(shí)，如所要求的那樣，隨著更換而連續(xù)插入適宜的陰道裝置例如環(huán)。當(dāng)是口服給藥時(shí)，給予每日的口服劑量單位。
許多普通的避孕方案都有一個(gè)28天的周期，其包括聯(lián)合給予雌激素和孕激素的21天，接著是不給于這些激素的7天間斷時(shí)間。延長的周期避孕方案，在此有時(shí)指連續(xù)的方案或給藥，如在此使用的這些短語那樣，指的是具有聯(lián)合給予雌激素和孕激素的42天或更長的時(shí)間，接著是不給予或減少給予這些激素以允許行經(jīng)的間斷時(shí)間的避孕方案。這樣，最小的延長周期就能夠經(jīng)歷一段給予藥物的42天和不給予或減少給藥的4-8天的間斷時(shí)間。優(yōu)選的延長周期是給藥11或12周，接著是不給予或減少給藥的4-8天的間斷時(shí)間。另一個(gè)優(yōu)選的延長周期是給藥25周，接著是不給予或減少給藥的4-8天的間斷時(shí)間。
如所述的那樣，不給予或減少給予激素的間斷時(shí)間是允許行經(jīng)的時(shí)間。在間斷期間應(yīng)該不給予雌激素。然而，如從對本發(fā)明的一般了解所能夠理解的那樣，可能期望連續(xù)給予能有效抑制硫酸酯酶的孕激素以獲得其連續(xù)的乳腺保護(hù)作用。我們將期望連續(xù)給予孕激素以達(dá)到這種給藥不會(huì)干擾行經(jīng)的程度。因此，我們可以期望在完整的間斷時(shí)間內(nèi)給予全量或減量的孕激素。全量指的是在周期的活躍期給予的連續(xù)劑量或適于在周期的活躍期給予的如以下命名的孕激素的連續(xù)劑量。減少或最小劑量可以是口服給予諾孕酯的片劑相當(dāng)于30或60mcg的劑量或是經(jīng)體循環(huán)給予諾孕酯的裝置相當(dāng)于18或30mcg的劑量?；蛘呤牵覀兛赡芷谕袛嘟o予孕激素比完整的間斷時(shí)間少幾天的時(shí)間。例如，可以有3天不給予雌激素或孕激素，對中斷期的剩余天數(shù)來說，可以給予全量或減量的孕激素。不給予或減少給予雌激素以允許行經(jīng)的優(yōu)選間斷時(shí)間是7天。
在此延長的周期方案可以包括一天天或一周周根據(jù)設(shè)定的參數(shù)而變化給予的活性劑劑量。在包括劑量變化的這種方案中，其是一個(gè)周期接一個(gè)周期地重復(fù)此方案。延長周期的方案也可以是不改變給予的活性劑劑量的方案。不論是哪種情況，利用了本發(fā)明避孕方案的延長周期的避孕產(chǎn)品都是以周期單位的形式開方、銷售和給予的?；谥芷诘谋茉挟a(chǎn)品可以是4到25個(gè)插入式陰道環(huán)，然后根據(jù)其設(shè)計(jì)每隔7、14或21天更換?；谥芷诘谋茉挟a(chǎn)品可以是4到25個(gè)敷用的經(jīng)皮貼劑，然后根據(jù)其設(shè)計(jì)每隔7、10或14天更換。基于周期的避孕產(chǎn)品可以是42、49、63、84、91、126或182個(gè)在周期中每天口服給予的片劑，也就是42/7、49/7、63/7、84/7、91/7、126/7或182/7。
以充足的劑量給予與孕激素結(jié)合的雌激素以提供避孕效果。此外，在此描述的避孕方案中的雌激素劑量與在周期中對出血或血斑(spotting)的控制密切相關(guān)。在兩次行經(jīng)期間，應(yīng)該使出血或血斑最小化。這樣，也可以給予足量的17α-乙炔雌二醇以在周期的行經(jīng)間期控制或最小化或減少出血或血斑。
在此“雌激素”指對雌激素受體有激動(dòng)或拮抗作用的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，但優(yōu)選激動(dòng)作用。任何常規(guī)的雌激素都可以用作本發(fā)明避孕方案中的適宜成分。所用的特定雌激素應(yīng)該是經(jīng)過選擇并給予的，以便與17α-乙炔雌二醇的日劑量0.005-0.050mg相等。所用雌激素的優(yōu)選劑量是與17α-乙炔雌二醇的日劑量0.010-0.035mg相等的量。
除通常使用的17β-雌二醇外，也能夠使用17α-乙炔雌二醇，17α-乙炔雌二醇的酯和醚，例如以17α-乙炔雌二醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-乙炔雌二醇3-環(huán)戊醚(quienestrol)和17α-乙炔雌二醇3-甲醚(美雌醇)作為雌激素成分。也可以使用天然的雌激素例如雌酮、雌酮硫酸酯、硫酸雌酮哌嗪鹽、雌二醇和雌三醇以及它們的酯。馬結(jié)合雌激素(CEE)或結(jié)合型雌激素(CE)是已知的作此應(yīng)用的雌激素。在此使用的適宜的合成雌激素或合成的雌激素調(diào)節(jié)劑包括他莫昔芬、托瑞米芬、奧美昔芬、modrefen、氟維司群、拉索昔芬、bazedexifene(TSE-424)、阿佐昔芬、替米西芬、米潑昔芬、EM-652(Sch-57068)、3339(Aventis)、Ospemifene(Fc1271A)、ERA-923、GTx-006、HM-101、DPC-974、A-007、SP-8490、WAY-140424、替勃龍、levodoxiphen、雷洛昔芬。
在每日口服的片劑情況中，17α-乙炔雌二醇的優(yōu)選給予劑量(或適宜雌激素的避孕相等量)在約0.005mg到約0.050mg之間，更優(yōu)選在約0.010mg到約0.035mg之間。具體的日口服片劑可以包含0.015、0.020、0.025或0.035mg的17α-乙炔雌二醇(或適宜雌激素的避孕相等量)。在陰道環(huán)的情況中，優(yōu)選的環(huán)向體循環(huán)輸送了約0.003mg到約0.030mg日劑量的17α-乙炔雌二醇(或適宜雌激素的避孕相等量)，日劑量更優(yōu)選在約0.006mg到約0.020mg之間。具體的陰道環(huán)可以插入使用一周并在這段時(shí)間向體循環(huán)輸送0.009、0.012、0.015或0.020mg平均日劑量的17α-乙炔雌二醇。在經(jīng)皮貼劑的情況中，優(yōu)選的貼劑向體循環(huán)輸送約0.003mg到約0.030mg日劑量的17α-乙炔雌二醇(或適宜雌激素的避孕相等量)，日劑量更優(yōu)選在約0.006mg到約0.020mg之間。具體的貼劑可以敷用一周并在這段時(shí)間內(nèi)向皮膚表面輸送0.009、0.012、0.015或0.020mg平均日劑量的17α-乙炔雌二醇。不考慮以上內(nèi)容，既然對本發(fā)明來說雌激素不是關(guān)鍵，因此在此指的是使用常規(guī)量的雌激素。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚避孕方案中要求的雌激素所需劑量。
能有效抑制硫酸酯酶的孕激素在此優(yōu)選定義為在MCF-7或T-47D乳癌細(xì)胞系中，其E1S轉(zhuǎn)化為E2的IC50為約相當(dāng)于諾孕曲明的IC50或更低的孕激素(或具有其實(shí)際代謝物的孕激素)。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以是在MCF-7或T-47D乳癌細(xì)胞系中，其E1S轉(zhuǎn)化為E2的IC50為基本上小于相當(dāng)于醋酸甲羥孕酮IC50的孕激素(或具有其實(shí)際代謝物的孕激素)，例如與醋酸甲羥孕酮IC50的1/3、1/2或1/5相似。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也能被定義為在MCF-7或T-47D乳癌細(xì)胞系中，其E1S轉(zhuǎn)化為E2的IC50最多相當(dāng)于醋酸甲羥孕酮(MPA)IC50的約1/10或優(yōu)選約1/100的孕激素(或具有其實(shí)際代謝物的孕激素)。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也能被定義為在MCF-7或T-47D乳癌細(xì)胞系中，能抑制至少約70％且優(yōu)選至少約90％的E1S轉(zhuǎn)化為E2的孕激素(或具有其實(shí)際代謝物的孕激素)，其在實(shí)驗(yàn)中的使用濃度為50×10-6mol/l。
諾孕酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)都是在此使用的優(yōu)選孕激素，它們每個(gè)在避孕治療領(lǐng)域中都是已知的。事實(shí)上，諾孕酯現(xiàn)在用于商業(yè)上可得到的避孕產(chǎn)品中。最優(yōu)選的孕激素是諾孕曲明(17-d-諾孕酯)。諾孕曲明是諾孕酯在人類中的主要代謝物，在體內(nèi)有80％或更多的諾孕酯都轉(zhuǎn)化為諾孕曲明。由于這個(gè)原因，證實(shí)了的諾孕曲明的硫酸酯酶活性抑制作用被推斷給諾孕酮。當(dāng)然，為了獲得對硫酸酯酶活性的等效抑制(而非避孕效果)，可能需要給予與諾孕曲明的任意劑量相比要多幾分劑量的諾孕酯。
給予與雌激素組合的有效量的孕激素以產(chǎn)生避孕效果。孕激素也可以在子宮內(nèi)膜中對抗雌激素的作用。已經(jīng)觀察到，長期給予雌激素(其不能通過給予孕激素得到對抗)會(huì)致使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率大大增加。因此，我們還期望在避孕方案中給予保護(hù)子宮內(nèi)膜有效量的孕激素。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在還有其它的要求，就是給予保護(hù)乳腺有效量的孕激素。更具體的是，在孕激素的保護(hù)乳腺和不同適合量的第一個(gè)特征中，選擇并給予足夠抑制硫酸酯酶的孕激素，這樣就至少能與口服給予0.030mg到約0.500mg諾孕酮的避孕和乳腺保護(hù)作用等效。優(yōu)選的是，選擇并給予足夠抑制硫酸酯酶的孕激素，這樣就至少能與口服給予0.050mg到約0.300mg諾孕酮的避孕和乳腺保護(hù)作用等效。在孕激素的保護(hù)乳腺用量和假設(shè)的避孕有效量的另一個(gè)特征中，給于足夠的活性化合物以在每天的實(shí)質(zhì)部分期間提供對例如50％或更多且優(yōu)選67％或更多以及最選75％或更多的硫酸酯酶活性的實(shí)質(zhì)性抑制。一天的實(shí)質(zhì)部分指的是至少4小時(shí)的時(shí)間，但在本發(fā)明中可能指至少8小時(shí)或12小時(shí)或甚至是24小時(shí)的時(shí)間。在每日口服的片劑情況中，諾孕酯或諾孕曲明的優(yōu)選給予劑量(或適宜雌激素的避孕等效量)在約30mcg到約500mcg之間，更優(yōu)選在約50mcg到約300mcg之間。具體的每日口服片劑可以包含125、180、215、250或300mcg的諾孕酯或諾孕曲明。在陰道環(huán)的情況中，優(yōu)選的環(huán)向體循環(huán)輸送了約18mcg到約300mcg更優(yōu)選約30mcg到約175mcg日劑量的諾孕酯或諾孕曲明(或適宜雌激素的避孕等效量)。具體的陰道環(huán)可以插入使用一周并在這段時(shí)間向體循環(huán)輸送70、100、125、140或175mcg平均日劑量的諾孕酯或諾孕曲明。在經(jīng)皮貼劑的情況中，優(yōu)選的貼劑向體循環(huán)輸送約18mcg到約300mcg更優(yōu)選約30mcg到約175mcg日劑量的諾孕酯或諾孕曲明(或適宜雌激素的避孕等效量)。具體的貼劑可以敷用一周并在這段時(shí)間內(nèi)向皮膚表面輸送70、100、125、140或175mcg平均日劑量的諾孕酯或諾孕曲明。
表1中公開了根據(jù)本發(fā)明包含諾孕酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)的優(yōu)選日劑量的延長周期的避孕方案。在間斷期給予不含激素的安慰劑，在活躍期給予包含所述激素的獨(dú)立片劑。
表1
對間斷期的所有天來說，在僅使用孕激素片劑時(shí)，表1中的每個(gè)方案都可以通過連續(xù)給予NGM或MGMN來得以修飾。該劑量可以是全劑量，這與活躍期所給的劑量相同，或可以是125mcg或可以是50mcg的最小劑量。
表2公開了根據(jù)本發(fā)明使用了包含諾孕酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)的每周使用一次的貼劑或環(huán)的優(yōu)選避孕經(jīng)皮方案或陰道環(huán)方案。每周一次的貼劑或環(huán)向體循環(huán)輸送了所述平均日劑量的NGM或NGMN。在間斷期間不施用該裝置(device)。
表2
在間斷期間，在僅用孕激素的裝置時(shí)，表2中的每個(gè)方案都可以通過連續(xù)給予NGM或MGMN來得以修飾。該劑量可以是全量，這與活躍期所給的劑量相同，或可以是70mcg或可以是30mcg的最小量。
雌激素和孕激素成分優(yōu)選一起在片劑中口服給予，其中片劑還包含藥學(xué)上可接受的非毒性載體，但它們也可以分別給予。適宜的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及類似物。片劑也可以包含一個(gè)或多個(gè)用作稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑以及膠囊化材料的物質(zhì)。通常，活性劑是與制劑學(xué)中常用的常規(guī)添加劑、賦形劑和/或味道改良劑一起根據(jù)一般藥學(xué)上可接受的操作而被處理的。包含激素的片劑也可以包含營養(yǎng)補(bǔ)充劑例如鐵補(bǔ)充劑、葉酸、鈣、維生素B6、維生素B12等。在典型片劑的制備中，活性劑與噴霧干燥的乳糖、潤滑劑和著色劑制粒并壓制。
口服片劑優(yōu)選被包裝成藥盒的形式或是包裝成其中排列著適合連續(xù)給予的日劑量的形式。因此，本發(fā)明還涉及包含方案中同步、固定順序的片劑的藥盒，其中劑量單位的順序或排列與日給藥方案相一致。
雌激素和孕激素成分可以通過使用貼劑來經(jīng)皮給予，優(yōu)選一同給予。廣泛地講，貼劑是包含用來保存藥物并計(jì)量藥物沉積或輸送到皮膚的最小藥物貯庫基質(zhì)、背襯和用于將裝置粘貼到患者上的膠粘層的裝置。該裝置可以包含其它層例如用于調(diào)節(jié)給藥速率的藥物釋放速率控制層以及類似的層。該裝置可以包含滲透促進(jìn)劑以提高藥物通過皮膚的滲透速率。貼劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的。貼劑現(xiàn)在已在上市產(chǎn)品中使用，用于給予特定的孕激素和雌激素。美國專利5474783、5656286、5958446、6024976、5252334、5006342和4906463中描述了本文記載的具體貼劑連同其類固醇型的應(yīng)用。
雌激素和孕激素成分可以通過使用環(huán)經(jīng)陰道給予，優(yōu)選一同給予。廣泛地講，環(huán)是具有其中分散了活性類固醇，用作貯庫且計(jì)量活性物向陰道內(nèi)層擴(kuò)散的彈性部分或主體的裝置。環(huán)可以完全由帶有均勻分散遍布其中的類固醇的彈性體組成，如美國專利3545397所述的那樣。環(huán)可以具有被包含活性物的彈性層包圍的惰性內(nèi)核，如美國專利4012496所述的那樣。環(huán)可以具有被最初不含活性物的彈性薄層包圍的包含活性物的彈性內(nèi)核。環(huán)可以具有被包含活性物的彈性層包圍并進(jìn)一步被最初不含活性物的可調(diào)節(jié)厚度的彈性外層包圍的內(nèi)核，如美國專利4292965所述的那樣。彈性體、設(shè)計(jì)成環(huán)的分層物、其表面及、活性物濃度、活性物的性質(zhì)等都一起決定了活性物的釋放速率。環(huán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和了解的。環(huán)現(xiàn)在已在上市產(chǎn)品中使用，用來給予特定的類固醇。美國專利4871543和5188835描述了本文記載的其它具體環(huán)及其類固醇型的應(yīng)用。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法化學(xué)藥品[6，7-3H(N)]-雌酮硫酸酯(3H-E1S)、銨鹽(sp.act.53Ci/mmol)和[4-14C]-雌二醇(14C-E2)(sp.act.57mCi/mmol)均購自New EnglandNuclear Division(DuPont de Nemours，Les Ulls，F(xiàn)rance)。使用前在適宜的系統(tǒng)中經(jīng)薄層色譜(TLC)評定放射性同位素的純度。E1S、銨鹽、未標(biāo)記的E1和E2(分析級)均獲自Sigma-Aldrich Chimle，(StQuentin Fallavier，F(xiàn)rance)。17-脫乙?；Z孕酯(NGMN；13-乙基-17-羥基-18，19-二去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮肟)由R.W.JohnsonPharmaceutical Research Institut，Medicinal Chemistry Department，(Raritan，NJ，USA)饋贈(zèng)；醋酸甲羥孕酮(MPA，17α-乙酰氧基-6α-甲基孕酮)獲自Sigma-Aidrich Chimie。其它所有的化學(xué)藥品都是商業(yè)上可得到的上品。
細(xì)胞培養(yǎng)依賴于激素的MCF-7和T-47D人乳腺癌細(xì)胞系在用10mmnol/lHEPES(pH 7.6)緩沖的Eagle’s最低必須培養(yǎng)基(MEM)中生長，培養(yǎng)基中補(bǔ)充有2mmol/1L-谷酰胺、100U/ml青霉素-鏈霉素和用于T-47D的5％牛胎血清(FCS)(A.T.G.C.，Marne-la-Vail e，F(xiàn)rance)或用于MCF-7細(xì)胞的10％FCS，并在37℃含有5％CO2的潮濕空氣中孵育。每兩周更換介質(zhì)。細(xì)胞每10-12天傳代(passed)并以3×106細(xì)胞/瓶的量置于75cm2的燒瓶(A.T.G.C.)中。試驗(yàn)前4四天，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到包含排除用類固醇處理的5％FCS的MEM中。FCS已經(jīng)在4℃下用被葡聚糖包裹的活性炭(DCC)(0.1-1％w/v，DCC-FCS)處理過夜。根據(jù)Budapest Treaty參照MCF7_JJPRD和T47D_JJPRD，2002年5月17日，The Belgian Co-ordinated Collections of Micro-organisms(BCCM)，Laboratorium voor Moleculaire Biologie，Universiteit Gent，K.L.Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent，Belgium存放在此使用的MCF-7和T-47D細(xì)胞系，它們是公眾可得到的，登錄號分別為LMBP 5862CB和LMBP 5863CB。
從用[3H]-E1S孵育的人乳腺癌細(xì)胞中分離并定量[3H]-雌二醇。
在加有5×10-9mol/l[3H]-E1S(單獨(dú)(對照細(xì)胞)或與不同化合物MGMN或MPA聯(lián)合)的MEM-DCC-FCS中于37℃下孵育預(yù)融合細(xì)胞4小時(shí)，以在5×10-5-5×10-9mol/l范圍內(nèi)的濃度溶解在乙醇中(終濃度＜0.2％)。對照細(xì)胞僅接受乙醇賦形劑。24小時(shí)后，除去介質(zhì)，以用冰預(yù)冷的Hank′s緩沖鹽水(HBSS，不含鈣鎂)(A.T.G.C.)洗滌細(xì)胞兩次，并通過刮除來收集。離心后，用80％乙醇處理平板，于-20℃下提取放射性至少24小時(shí)。在乙醇上清液中測定細(xì)胞吸收的放射性，剩余小丸中的DNA含量根據(jù)Burton Biochem Journal62315-323，1956來評定。將[14C]-E2(5,000dpm)加入到監(jiān)控分析損耗中，使用未標(biāo)記的E1和E2作為載體和參照指示劑。在總乙醇提取物中，于硅膠60F254(Merck，Darmstadt，Germany)上經(jīng)薄層色譜(TLC)分離E2，用氯仿-乙酸乙酯(4∶1，v/v)系統(tǒng)顯影。在254nmUV下目測雌激素后，將適當(dāng)?shù)拿娣e切成小片，置于帶有乙醇(0.5ml)的液體閃爍瓶中，萃取30mn。加入三ml Opti-fluor(Packard，Rungis，F(xiàn)rance)，通過外標(biāo)用淬滅校準(zhǔn)分析瓶中3H和14C的含量。E2的定量值以與細(xì)胞有關(guān)的總放射性的百分比來計(jì)算，然后以所形成E2的fmol/mg DNA(來自E1S)來表示。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以平均數(shù)±平均(SEM)值的標(biāo)準(zhǔn)誤差來表示。使用學(xué)生t-檢驗(yàn)來評價(jià)平均數(shù)間差異的顯著性，p值≤0.05被認(rèn)為有顯著性。
結(jié)果表3顯示了NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)的濃度在依賴于激素的人乳腺癌細(xì)胞系T-47D中對E1S轉(zhuǎn)化為E2的作用。數(shù)據(jù)是3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)雙份測定的平均數(shù)±SEM。*p≤0.05，相對于對照值(未被處理的細(xì)胞)；**p≤0.005，相對于對照值(未被處理的細(xì)胞)。
表3T-47D
表4顯示了NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)的濃度在依賴于激素的人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中對E1S轉(zhuǎn)化為E2的作用。數(shù)據(jù)是3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)雙份測定的平均數(shù)±SEM。*p≤0.05，相對于對照值(未被處理的細(xì)胞)；**p≤0.005，相對于對照值(未被處理的細(xì)胞)。
表4MCF-7
表5顯示了NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)在依賴于激素的人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和T-47D中對E1S轉(zhuǎn)化為E2的IC50值。IC50值相當(dāng)于50％的E1S轉(zhuǎn)化為E2被抑制，使用非線性回歸分析法對其進(jìn)行測定。
表5
如以上所表明的，避孕激素的延長給藥(在此也指“連續(xù)性給藥”)，由此在給予激素的傳統(tǒng)21天周期后就沒有不給藥的時(shí)間間隔，在女性中是一種希望延緩或防止撤退性出血的普通實(shí)踐。通常為方便起見而去這么做，例如在休假期間或參加運(yùn)動(dòng)會(huì)時(shí)防止撤退性出血。除對延緩撤退性出血有用外，跳過周期給藥的不給激素間期或給安慰劑間期能減少許多在不給激素的間期與周期的其余時(shí)間相比更頻繁出現(xiàn)的與月經(jīng)有關(guān)的癥狀。這樣的癥狀包括頭痛、骨盆痛、乳房觸痛、胃氣脹和腫脹。
口服給予避孕激素的延長方案已經(jīng)被證明能很好地被耐受并對防止懷孕有效且在進(jìn)行延長給予激素的給定過程中對減少撤退性出血的次數(shù)有效。然而，與周期方案相比，連續(xù)口服避孕用物質(zhì)與穿透性出血(要求衛(wèi)生保護(hù)的正?；蜻^量出血)和血斑(不要求衛(wèi)生保護(hù)的輕度稀少出血)的發(fā)病率升高有關(guān)，尤其是在使用的頭幾個(gè)月期間。檢測延長的口服避孕方案的耐受性和可接受性的臨床試驗(yàn)報(bào)告說，穿透性出血和/或血斑典型地出現(xiàn)在約四分之一的被測患者中。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，避孕激素的延長經(jīng)皮給藥促進(jìn)了順應(yīng)性，與周期性經(jīng)皮給藥相比延長了第一次出血的中值時(shí)間，整個(gè)56天中減少了平均出血天數(shù)以及降低了頭痛的中值發(fā)病率。比較從延長的口服給藥研究中所得的延長經(jīng)皮給藥的公開數(shù)據(jù)可以說明經(jīng)皮給藥不但在出血控制上(在每天需要至少一個(gè)襯墊或棉塞的衛(wèi)生保護(hù)中沒有出現(xiàn)陰道出血)，而且在連續(xù)性和滿意率上都提供了良多好處。此外，比較從延長的口服給藥研究中所得的延長經(jīng)皮給藥的公開數(shù)據(jù)可以說明對一些這樣的系統(tǒng)來說例如NORPLANT-2(WyethPharmaceuticals，Philadelphia，PA)和DEPO-PROVERA(Pharmacia，Inc.，Peapack，NJ)，經(jīng)皮給藥提供了良好的出血控制，。
實(shí)施例1描述了一項(xiàng)研究，其中比較了周期對照和避孕激素的延長經(jīng)皮給藥與周期性經(jīng)皮給藥。使用商品名為ORTHO EVRA且可從Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.，Raritan處獲得的上市經(jīng)皮避孕貼劑來進(jìn)行這項(xiàng)研究。每個(gè)貼劑都提供了每日20μg乙炔雌二醇和150μg諾孕曲明的給予量。美國專利5,876,746、5,972,377和6,071,531中全面描述了該貼劑，在此通過全文參考的方式將其引入本文。
實(shí)施例1進(jìn)行一項(xiàng)多中心(10個(gè)臨床研究地點(diǎn))、標(biāo)簽開放的研究，其中將239名月經(jīng)規(guī)律的女性隨機(jī)化為2∶1，分別接受諾孕曲明/乙炔雌二醇(NGM/EE)的延長方案或NGM/EE的周期方案進(jìn)行為期112天的治療。在此有六個(gè)臨床調(diào)查一個(gè)篩選調(diào)查(直至第28天)，一個(gè)基線/隨機(jī)化調(diào)查(7天到1天)，治療期間的四個(gè)調(diào)查(28、56、84和112天)。第1天是研究藥物治療的第一天(基線調(diào)查后的下一次月經(jīng))。
受治者是月經(jīng)初潮后、絕經(jīng)前，年齡在18到45歲，月經(jīng)規(guī)律的女性(35到45歲之間的女性是不抽煙者)。合格的參與者要求身體健康，如經(jīng)醫(yī)學(xué)史和身體/婦科/乳腺檢查、Papanicolou涂片和篩選時(shí)所作的血色素/血細(xì)胞比容測試所確認(rèn)的那樣。受治者沒有懷孕且不分泌乳汁。最近的足月懷孕必須在篩選調(diào)查前的至少42天就完成，且自懷孕以來必須有至少一次正常的月經(jīng)期。為了符合這項(xiàng)研究，除局部使用皮質(zhì)類固醇外，如果需要的話，在試驗(yàn)期間不同意女性使用任何類固醇激素治療。此外，如果受治者接受過子宮手術(shù)或摘除子宮內(nèi)的裝置(IUD)、陰道環(huán)或避孕用植入劑或以前使用過胃腸外已酸孕酮制劑，那么她都必須已經(jīng)在參加研究前有至少一次正常的月經(jīng)期。
如果女性有任何一般被公認(rèn)為類固醇激素療法的禁忌癥的疾病史或存在該疾病，那么都將她們排除在參加者之外。此外，因?yàn)楸谎芯康乃幬锸墙?jīng)皮應(yīng)用的，所以對局部繃帶或粘著應(yīng)用有皮膚過敏反應(yīng)史的女性，或具有任何對使用貼劑的可能位置有影響的皮膚狀況的女性都應(yīng)該被排除。在篩選前三個(gè)月內(nèi)使用口服避孕藥的連續(xù)方案進(jìn)行的治療是被排除的，像以前使用了包括NGMN/EE在內(nèi)的任何避孕貼劑。停經(jīng)的人不允許參加此研究，以及在篩選前六個(gè)月內(nèi)接受DEPO-PROVERA注射或其它激素血管注射劑的女性，目前在適當(dāng)?shù)奈恢靡呀?jīng)有NORPLANT或其它激素埋植劑的女性，或在篩選前60天內(nèi)已經(jīng)將它們除去的女性，或在篩選前三個(gè)月內(nèi)已經(jīng)使用了包含類固醇的IUD的女性。
其它的排除條件包括一直升高的血壓、不受控的甲狀腺疾病、最近有乙醇或其它物質(zhì)濫用的病史、顯著的抑郁或精神病、或研究者可能認(rèn)為使受治者陷入危險(xiǎn)的任何其它醫(yī)學(xué)狀況、計(jì)劃了的程序或相伴藥物的使用。
隨機(jī)指定受治者以接受延長或周期性NGMN/EE方案，被指定了延長方案的受治者每周使用一個(gè)貼劑持續(xù)12周(84天)，接下來一周(7天)不使用貼劑(“不用貼劑”)，然后是另一個(gè)每周都使用貼劑的三個(gè)連續(xù)的星期(21天)。在周期治療方案中，有四個(gè)連續(xù)的周期(112天)，其中受治者每周接受一個(gè)貼劑進(jìn)行3周(21天)接著是一周(7天)不使用貼劑。為受治者提供了關(guān)于使用貼劑的適當(dāng)位置和方法的說明。
受治者在整個(gè)試驗(yàn)期間都使用日志，以記錄出血和頭痛信息及使用貼劑的位置。在基線時(shí)分發(fā)日志，受治者得到指示從第1天(基線后下次月經(jīng)的第一天)開始記錄出血和頭痛。從日志收集到的信息包括貼劑是否磨損，如果沒有血斑和或出血，那么使用了多少棉塞/墊子或衛(wèi)生巾(pantiliner)，受治者是否頭痛及其嚴(yán)重性，以及受治者是否感到惡心，對光線的敏感度，抽動(dòng)性或一側(cè)頭痛。該日志通過臨床工作人員收集，并在每次調(diào)查時(shí)與受治者進(jìn)行總結(jié)。
使用以下定義出血＝每天需要至少一個(gè)墊子或棉塞進(jìn)行衛(wèi)生保護(hù)的陰道出血。
血斑＝不需要衛(wèi)生保護(hù)(使用可接受的衛(wèi)生巾)的陰道出血。
出血天＝記錄了出血的一天。
血斑天＝僅記錄了血斑的一天，如果血斑和出血出現(xiàn)在同一天，那么出血是主要的，把這天記錄為出血天。
未出血天＝?jīng)]有記錄出血和血斑的一天。
出血和/或血斑段＝任何一組由不出血天界定的一個(gè)或多個(gè)連續(xù)的出血或血斑天。
出血和/或血斑天的總數(shù)＝包括在第1天到第84天中(或參考期的最后一天)出現(xiàn)的任何出血或血斑天，減去從第1天起第一次月經(jīng)的“連續(xù)”出血天數(shù)。穿透性出血和/或血斑天的總數(shù)＝從出血和/或血斑天的總數(shù)中減去停藥天數(shù)。
被分析并用于顯示數(shù)據(jù)的人數(shù)是“完全順從地完成”(PCC)的人數(shù)。這個(gè)人數(shù)反映了在理想環(huán)境下(例如完全使用)產(chǎn)品的性能。PCC受治者每天都貼著貼劑，如所示的一樣，不貼貼劑多于7天。在延長的方案組中，要求在84天中每天貼貼劑。在周期組中，要求1-21、29-49和55-77天中每天貼貼劑，在22-28、50-56和78-84天不貼貼劑。
結(jié)果從以下討論的數(shù)據(jù)中可明顯地看到避孕激素的延長經(jīng)皮給藥對周期性經(jīng)皮給藥，延長的口服給藥對非胃腸道給藥系統(tǒng)所提供的優(yōu)點(diǎn)。
表6中的數(shù)據(jù)說明了與避孕激素的周期給藥相比，延長的經(jīng)皮給藥提高了受治者的順應(yīng)性。
表6由參照期所得的具有完全順應(yīng)性的受治者百分比
表7顯示了接受延長經(jīng)皮給藥比接受周期經(jīng)皮給藥的受治者經(jīng)歷的第一次出血時(shí)間的中值要明顯長。
表7第一次出血的時(shí)間Kaplan-Meier評估
表8和9說明了與接受周期性經(jīng)皮給藥相比，接受延長經(jīng)皮給藥的患者在整個(gè)84天的參照期內(nèi)經(jīng)歷的出血-血斑段要明顯少。
表8在第1到84天的參照期內(nèi)出血-血斑段的總數(shù)(排除最初的出血天)
表9在選定的參考期內(nèi)出血-血斑段數(shù)量的概要(排除最初的出血天)
延長激素配量的另一個(gè)益處是預(yù)防與月經(jīng)有關(guān)的癥狀，例如頭痛。表10中的數(shù)據(jù)顯示了隨著時(shí)間的過去，接受延長經(jīng)皮給藥的受治者比周期用藥者頭痛天數(shù)的中值小。此外，可以看出當(dāng)撤出激素配量時(shí)頭痛的頻率增加，如圖2所示的那樣。這樣，連續(xù)的配量就可以有其它的醫(yī)學(xué)益處其還沒有被明確確定，這也可能是激素觸發(fā)性藥理癥狀的戒除事件(月經(jīng)發(fā)作、癲癇、子宮內(nèi)膜異位和經(jīng)前其癥狀)。
表10頭痛數(shù)據(jù)
以下說明了延長的56天經(jīng)皮方案相對于周期經(jīng)皮給藥和延長口服給藥的優(yōu)點(diǎn)。如本文使用的以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所明白的那樣，術(shù)語“延長的56天經(jīng)皮給藥”指的是連續(xù)給予激素56天接著是不給激素的期間，典型的是不給激素4-8天。
對于常規(guī)的周期經(jīng)皮給藥，上表7給出的數(shù)據(jù)顯示了與周期給藥的25天相比，延長給藥的第一次出血的中值時(shí)間是52天。這表示延長方案的大多數(shù)使用者都將延遲出血至第52天。
下表11給出的數(shù)據(jù)說明了經(jīng)過56天的連續(xù)給藥，與接受了周期給藥的受治者相比，接受了延長經(jīng)皮給藥的受治者經(jīng)歷了較小的平均數(shù)和中值出血-血斑天數(shù)。
表11在選定的參考期內(nèi)出血-血斑段數(shù)量的概括(排除最初的出血天)
表12顯示了經(jīng)過56天的連續(xù)給藥期，接受了延長經(jīng)皮給藥的受治者每28天時(shí)間間隔經(jīng)歷的出血天數(shù)比使用傳統(tǒng)周期方案的受治者明顯要少。
表1228天間隔的出血總天數(shù)(排除最初的出血天)
圖3和4說明了延長的經(jīng)皮給藥和延長的口服給藥之間的比較。這個(gè)比較基于的是來自現(xiàn)有研究和公開研究中的數(shù)據(jù)，其中現(xiàn)有研究使用了ORTHO EVRA經(jīng)皮貼劑，公開研究使用了以商品名ALESSE(可從Wyeth Pharmaceuticals獲得)上市的口服避孕藥，涉及了延長的口服方案，PA.Miller，L.等，連續(xù)的復(fù)方口服避孕藥丸以排除撤退性出血隨機(jī)試驗(yàn)，Obstetrics & Gynecology，Vol.101，No.4(2003年4月)。ALESSE產(chǎn)品以28天的盒裝上市。每個(gè)盒有21片，每片包含20μg的乙炔雌二醇和100的μg左炔諾孕酮，和不含激素的七片。在每個(gè)周期的第一個(gè)21天取用包含激素的片劑，并在每個(gè)周期的22-28天取用不含激素的片劑。在Miller研究中，消除了不含激素的星期，連續(xù)336天給予日劑量的活性激素。
如圖3所示，與ALESSE研究中報(bào)道的不需要保護(hù)的受治者百分比相比，在延長的經(jīng)皮方案中有較高百分比的受治者在整個(gè)56天中每28天的時(shí)間間隔里不需要衛(wèi)生保護(hù)(1-28天中為78％對16％，29-56天中為54％對49％)。
在Kwiecien等人的另一個(gè)ALESSE研究中，連續(xù)給予ALESSE168天。圖4說明了對延長的經(jīng)皮給藥來說，與在整個(gè)56天中ALESSE報(bào)道的不需要保護(hù)的天數(shù)相比，其在整個(gè)56天中每28天的時(shí)間間隔內(nèi)有更多天不需要衛(wèi)生保護(hù)。Kwiecien等人確實(shí)報(bào)道了需要保護(hù)的每個(gè)治療周期中出血的平均天數(shù)比現(xiàn)有研究的結(jié)果要少。然而，這看來是起因于來自Kwiecien研究中報(bào)告出血天數(shù)異常多的受治者的百分比小。
當(dāng)與延長的非胃腸道給藥系統(tǒng)相比，例如從Berlex Laboratories，Richmond，CA處可得到的DEPO-PROVERA(DMPA)、NORPLANT-2和Levonorgesterol-子宮內(nèi)系統(tǒng)、MIRENA，避孕激素的延長經(jīng)皮給藥也存在優(yōu)點(diǎn)。這些與ORTHE EVRA的不同之處在于，它們都是僅包含孕激素的裝置。然而，通過它們的設(shè)計(jì)，它們能被長時(shí)間使用。在第三個(gè)月時(shí)(57-84天)，25％的ORTH EVRA延長使用者都閉經(jīng)了。這與使用DMPA的第三個(gè)月的10％和使用NORPLANT-2的第三個(gè)月的5-10％相反。Beisey EM，等人.Contraception1988.38(2)181-205；對用于調(diào)節(jié)生育力的長效全身藥劑的特別工作隊(duì)(Task Force)，WHO.Contraception 1987；35(6)591-610)；(Qin，等人Contraception 64(2001)，第301-303頁。插入MIRENA裝置后頭三個(gè)月中經(jīng)歷的出血天數(shù)的公開數(shù)據(jù)顯示，在整個(gè)84天中每28天時(shí)間間隔內(nèi)平均數(shù)為約7、5和4天(Andersson，Odlind，等人.Contraception 1994；4956-72)。這與在相同時(shí)間內(nèi)使用延長的經(jīng)皮給藥觀察到的約為1、4、和5天的出血天數(shù)相反(參見表12)。當(dāng)在使用MIRENA的每個(gè)連續(xù)月份中出血天數(shù)穩(wěn)定下降時(shí)，第一個(gè)56天明顯地顯示了比使用延長的經(jīng)皮給藥的第一個(gè)56天中所觀察到的更多的出血情況。
已經(jīng)通過具體的細(xì)節(jié)和可以實(shí)施發(fā)明的舉例說明的方式對本發(fā)明進(jìn)行了描述，因此對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，可以對所包括的基本原理進(jìn)行并不背離其精神或范圍的無數(shù)變化、應(yīng)用、修飾、和擴(kuò)展。能夠理解的是，上述內(nèi)容僅僅是示范性的，本發(fā)明不受在此描述和給出的具體形式或排列的限制。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，其包括以下步驟給予行經(jīng)女性避孕治療周期，每個(gè)治療周期都包括至少連續(xù)42天經(jīng)皮給予乙炔雌二醇和諾孕曲明的組合，其中所述的方法在使用此方法的行經(jīng)女性中提供了加強(qiáng)的出血控制和提高的連續(xù)性和滿意率。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每個(gè)治療周期都包括56天的連續(xù)治療。
3.權(quán)利要求2的方法，其中每個(gè)周期都包括在56天的連續(xù)治療之后的不給予激素的階段。
4.權(quán)利要求3的方法，其中不給激素的階段是4-8天。
5.權(quán)利要求1的方法，其中每天給予20μg的乙炔雌二醇和150μg的諾孕曲明。
6.適合在延長的避孕方案中給予的避孕治療藥盒，所述的藥盒含有足夠數(shù)量的經(jīng)皮貼劑以提供至少連續(xù)42天的避孕治療，其中每個(gè)經(jīng)皮貼劑都含有適宜的基質(zhì)以及乙炔雌二醇和諾孕曲明的組合，其中所述的方案在使用了該方案的行經(jīng)女性中提供了加強(qiáng)的出血控制和提高的連續(xù)性和滿意率。
7.權(quán)利要求6的藥盒，其中所述藥盒包括8個(gè)經(jīng)皮貼劑。
8.權(quán)利要求4的藥盒，其中每個(gè)藥盒都為每日給藥提供了20μg的乙炔雌二醇和150μg的諾孕曲明。
全文摘要
描述了一種避孕方法，其包括給予行經(jīng)女性避孕治療周期的步驟，所述的治療周期包括至少連續(xù)42天給予避孕有效日劑量的雌激素和孕激素的組合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，所述的治療周期包括在所述連續(xù)至少42天之后的4－8天的不給予雌激素階段。還描述了在使用該方法的行經(jīng)女性中提供增強(qiáng)的出血控制和增強(qiáng)的連續(xù)性和滿意率的避孕方法。
文檔編號A61K9/00GK1771024SQ03826439
公開日2006年5月10日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月11日
發(fā)明者A·J·弗里德曼, K·D·拉瓜迪亞 申請人:詹森藥業(yè)有限公司