專利名稱：經(jīng)表面改性的人工晶狀體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括而言，本發(fā)明涉及用于制造醫(yī)療器械植入物的含有官能團的聚合材料的表面改性。具體而言，本發(fā)明涉及由一種或多種含有官能團的材料制成的人工晶狀體植入物的表面改性，該改性使用活性、親水性聚合物以減少或消除晶狀體上皮細胞生長于其上。
背景技術(shù)：
自20世紀40年代以來，人工晶狀體(IOL)植入物形式的眼科器械已被用作患病或受損天然晶狀體的替代物。在多數(shù)情況下，例如在治療白內(nèi)障時，在手術(shù)移除患病或受損的天然晶狀體時，IOL被植入眼內(nèi)。幾十年來，制造這種IOL植入物的優(yōu)選材料是剛性、玻璃狀聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。
近幾年來，由于具有可壓縮、折疊、卷曲或以其他方式變形的能力，更柔軟、更柔韌的IOL植入物獲得人們喜愛。這種更柔軟的IOL植入物可以在通過眼部角膜處的切口將其置入之前變形。在IOL被置入眼內(nèi)之后，由于軟質(zhì)材料的記憶特性，其恢復(fù)到變形之前的形狀。如上所述的更柔軟、更柔韌的IOL植入物可通過比更硬的IOL所必須的切口(如5.5到7.0mm)小得多的切口(如小于4.0mm)置入眼內(nèi)。更硬的IOL植入物必需更大的切口，因為該晶狀體必須通過角膜中稍大于剛性IOL視覺部分直徑的切口置入。因此，由于已發(fā)現(xiàn)較大的切口與更高的術(shù)后并發(fā)癥如誘導(dǎo)型散光有關(guān)，較硬的IOL植入物變得較不受歡迎。
隨著小切口白內(nèi)障手術(shù)的最新進展，更多地強調(diào)開發(fā)適用于制造IOL植入物的柔軟的、可折疊的材料。一般而言，目前商品IOL的材料屬于下述三種類型之一硅氧烷、親水性丙烯酸和疏水性丙烯酸。
通常，一旦植入，IOL具有允許晶狀體上皮細胞(LEC)在IOL表面上附著并鋪展的趨勢。這種LEC在IOL表面上的生長導(dǎo)致不良的IOL渾濁而需要將IOL移出并替換。同樣不希望的是，由硅氧烷材料制造的IOL易于吸收其后無關(guān)的眼科手術(shù)所用的硅油并導(dǎo)致IOL變得渾濁。
由于目前可用于制造眼科器械如IOL的生物相容性材料的上述缺點，需要適用于制造IOL的穩(wěn)定的、生物相容性的聚合材料，該IOL能夠在植入后減少或消除LEC于其上生長，且能夠減少或消除IOL吸收其后的眼科手術(shù)所用的硅油的危險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的用于制造醫(yī)療器械植入物如人工晶狀體(IOL)的含官能團的聚合材料的表面改性使用活性、親水性聚合物?；钚浴⒂H水性聚合物用以同IOL等由含官能團的聚合材料制造的植入物的表面形成共價化學(xué)鍵。本發(fā)明優(yōu)選的活性、親水性聚合物基于待涂布的含官能團的特定聚合材料而選定。根據(jù)本發(fā)明，所述一種或多種選定用于表面改性的活性、親水性聚合物必須具有同所述一種或多種含有官能團的聚合材料互補的化學(xué)官能團。這種互補的化學(xué)官能團使得聚合材料的官能團和活性、親水性聚合物之間能夠進行化學(xué)反應(yīng)而在其間形成共價化學(xué)鍵。所述一種或多種活性、親水性聚合物由此被化學(xué)鍵合至IOL等醫(yī)療器械植入物的一種或多種含官能團的聚合材料表面而實現(xiàn)其化學(xué)改性。IOL植入物的這種表面改性減少或消除了其后暴露時的硅油吸收、減少或消除了表面鈣化、減少或消除了晶狀體上皮細胞表面生長和/或降低了通過移植插入器(inserter)時的摩擦。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有適用于制造眼科器械的適當(dāng)?shù)奈锢硖匦缘纳锵嗳菪跃酆辖M合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有相對高折射率的聚合組合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的另一個目的是提供適用于制造眼科植入物的聚合組合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的另一個目的是提供在眼內(nèi)植入后減少或消除晶狀體上皮細胞生長和/或后囊膜渾濁的聚合組合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的另一個目的是提供在眼內(nèi)植入后減少或消除表面鈣化的聚合組合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的另一個目的是提供減少被涂覆植入物通過移植插入器時的摩擦的外科植入物的表面改性涂層。
本發(fā)明的再一個目的是提供相對易于生產(chǎn)和使用的聚合組合物的表面改性涂層。
本發(fā)明的這些和其他目的和益處，盡管一些加以明確地描述而另一些沒有，都將通過詳盡的說明書和隨后的權(quán)利要求書變得清晰。
具體實施例方式
表面結(jié)構(gòu)和組成決定固體材料的許多物理特性以及最終應(yīng)用。如潤濕、摩擦、靜電電荷及粘附等特性受表面特性影響很大。特別重要的是這種表面特性對生物相容性的影響。表面特性的變化因此在生物技術(shù)應(yīng)用如醫(yī)療器械植入物中具有十分重要的意義。
提供下述詳細的說明以使所有本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員都能夠制造和使用，并提供發(fā)明人所認為的實施本發(fā)明的最佳方式。
本發(fā)明是一種通過使用互補活性官能團而對人工晶狀體(IOL)等醫(yī)療器械或植入物進行表面改性的方法。由于本發(fā)明方法除IOL外還適用于其他醫(yī)療器械，因此盡管下文為簡便起見僅參考IOL，這種參考卻并非意欲加以限定。為依照本發(fā)明對IOL進行表面改性，將互補活性官能團混入IOL材料和表面改性處理聚合物(surface modification treatmentpolymer)(SMTP)。例如，若某活性親水性SMTP具有環(huán)氧官能團，則需處理的IOL材料必須具有可與SMTP的官能團反應(yīng)的互補官能團。在這種情況下，所述IOL材料可包括醇基單體如甲基丙烯酸2-羥基乙基酯以同SMTP環(huán)氧官能團反應(yīng)。同樣地，若某IOL是由含環(huán)氧單體的材料生成，則含有甲基丙烯酸2-羥基乙基酯的親水性SMTP可用于本發(fā)明的表面改性。
更具體而言，本發(fā)明的IOL表面改性需要一種或多種活性、親水性SMTP。本發(fā)明所述的活性、親水性SMTP是多種親水性單體的共聚物，其含有具有活性化學(xué)官能團的單體。所述親水性單體可為質(zhì)子惰性型如丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮，或質(zhì)子型如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸2-羥基乙基酯。適宜的親水性單體的實例包括但不限于N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺以及N-甲基丙烯酰胺，但因為其親水性更高故優(yōu)選N，N-二甲基丙烯酰胺。適宜的具有活性化學(xué)官能團的單體包括但不限于例如具有環(huán)氧、羧酸、酸酐、噁唑酮和醇官能團的單體。適宜的活性、親水性SMTP的實例包括但不限于如上所述活性化學(xué)官能團的單體的二聚物和三聚物。這種活性、親水性SMTP是通過本領(lǐng)域公知的自由基聚合技術(shù)制備而成。
本發(fā)明用于制造IOL或類似醫(yī)療器械植入物的適宜的含有官能團的聚合物材料為澄清、折射率相對較高約為1.40或更高、玻璃轉(zhuǎn)化溫度相對較低約為25℃或更低、伸長率相對較高約為80％或更高。本發(fā)明的這種具有所述獨特物理特性的含有官能團的聚合材料同樣具有下述官能團，例如但不限于羥基官能團、羧酸官能團、噁唑酮官能團、酸酐官能團和環(huán)氧官能團。適宜的含有羥基官能團的聚合材料的實例包括但不限于甲基丙烯酸2-羥基丙基酯、甲基丙烯酸甘油酯和甲基丙烯酸3-羥基丙基酯。適宜的含有羧酸官能團的聚合材料的實例包括但不限于甲基丙烯酸、丙烯酸和N-羧基-β-丙氨酸-N-乙烯基酯。適宜的含有噁唑啉酮(oxazolinone)官能團的聚合材料的實例包括但不限于2-異丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉(oxazolin)-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4’-(2’-異丙烯基-2’-噁唑啉-5-酮)環(huán)己烷、螺-4’-(2’-乙烯基-2’-噁唑啉-5’-酮)環(huán)己烷和2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮。適宜的含有酸酐官能團的聚合材料的實例包括但不限于甲基丙烯酸酐、馬來酐和丙烯酸酐。適宜的含有環(huán)氧官能團的聚合材料的一個實例包括但不限于甲基丙烯酸縮水甘油酯。
本發(fā)明適宜的用于制造IOL的含有官能團的聚合材料包括但不限于可折疊或可壓縮的材料如硅氧烷聚合物、碳氫和氟烴聚合物、水凝膠、柔軟的丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、具有親水單體單元的硅氧烷聚合物、含氟聚硅氧烷彈性體以及其組合。一種本發(fā)明優(yōu)選的含官能團的聚合材料是由甲基丙烯酸2-羥基乙基酯(HEMA)和甲基丙烯酸6-羥基己基酯(HOHEXMA)生成的水凝膠，即聚(HEMA-共-HOHEXMA)。由于其平衡水含量約為18重量％，折射率高約1.474，大于眼內(nèi)房水的折射率1.336，聚(HEMA-共-HOHEXMA)是優(yōu)選的用于制造IOL植入物的聚合材料。高折射率是IOL產(chǎn)品的有益的特征，其帶來具有最小光學(xué)厚度(optic thickness)的高的視力(optical power)。通過使用具有高折射率的材料，可通過使用更薄的IOL矯正視敏度不足。由于其機械強度適于耐受可觀的物理處理，聚(HEMA-共-HOHEXMA)是有益的用于制造IOL植入物的材料。聚(HEMA-共-HOHEXMA)還具有適用于IOL植入物應(yīng)用的有益的恢復(fù)性能。由具有有益的恢復(fù)性能的材料如聚(HEMA-共-HOHEXMA)制造的IOL植入物以更加受控的方式而不是猛烈地在眼內(nèi)伸展為其預(yù)定形狀。由于有可能損傷眼內(nèi)精密的組織，IOL植入物的猛烈伸展是不利的。聚(HEMA-共-HOHEXMA)還具有同樣有利的眼內(nèi)尺寸穩(wěn)定性。
盡管本發(fā)明的教導(dǎo)優(yōu)選應(yīng)用于由可折疊或可壓縮材料制成的柔軟或可折疊的IOL植入物或類似醫(yī)療器械植入物，但其同樣可應(yīng)用于由相同或不同材料構(gòu)成的具有柔韌觸覺的相對較硬的材料如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)制成的更硬、更不柔韌的晶狀體。
根據(jù)本發(fā)明，所述一種或多種含官能團的聚合材料是用以制造含有官能團的IOL植入物。本發(fā)明如上所述的一種或多種活性、親水性SMTP則被選擇為具有與構(gòu)成IOL的一種或多種含官能團的聚合材料的化學(xué)官能團互補的化學(xué)官能團。這種互補的化學(xué)官能團使生成IOL的聚合材料表面和所述一種或多種活性、親水性SMTP之間能夠發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。官能團之間的這種反應(yīng)于其間生成共價化學(xué)鍵。例如，具有羥基官能團的IOL聚合材料優(yōu)選通過含有羧酸官能團、異氰酸酯官能團或環(huán)氧官能團的活性、親水性SMTP進行表面改性。同樣地，具有羧酸官能團的IOL聚合材料優(yōu)選通過含有甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)單體單元提供環(huán)氧官能團的活性、親水性SMTP進行表面改性。
根據(jù)本發(fā)明，由一種或多種含有官能團的聚合材料制成的IOL的表面改性通過使用一種或多種活性、親水性SMTP實施。在下文實施例中將對其進行更詳盡地描述。
實施例實施例1N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物的合成 DMA-共-GMA[x＝86，y＝14]向3升(L)的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，192g，1.92摩爾)、經(jīng)蒸餾的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA，48g，0.32摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.4g，0.0024摩爾)和四氫呋喃(2000ml)。為反應(yīng)容器裝配機械攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)24小時。充分機械攪拌下將反應(yīng)混合物緩緩加入12L乙醚中。真空過濾收集所沉淀的活性聚合物。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去醚得到213.85g活性聚合物(產(chǎn)率89％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
依照實施例1的總過程制備下述表1所示的SMTP(實施例2-5)。
表1實施例2-5活性DMA-共-GMA聚合物實施例 DMA DMA DMA GMAGMA GMA AIBN溶劑體積時間克摩爾x摩爾％ 克 摩爾y摩爾％ 摩爾 ml 小時2 570.5897 3 0.0230.0006 甲苯600 203 540.5493 6 0.042 70.0006 甲苯600 204 420.4276 18 0.1324 0.0006 甲苯600 205 360.3668 24 0.1732 0.0006 甲苯600 20實施例6N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸1H，2H，5H-八氟戊基酯(OFPMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物的合成
于1000ml的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，64g，0.64摩爾)、甲基丙烯酸1H，2H，5H-八氟戊基酯(OFPMA，4g，0.012摩爾，直接使用)、經(jīng)蒸餾的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GM，16g，0.112摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.12g，0.00072摩爾)和四氫呋喃(1200ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)20小時。充分機械攪拌下將反應(yīng)混合物緩緩加入6L乙醚中。真空過濾收集所沉淀的活性聚合物。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去醚得到66.1g活性聚合物(產(chǎn)率79％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
依照實施例6的總過程制備下述表2所示的SMTP(實施例7-10)。下表2中所有SMTP合成的反應(yīng)時間都是20小時，溶劑都是四氫呋喃(600ml)。表2所有SMTP的AIBN水平都是0.0006摩爾。
表2.實施例7-10活性DMA-共-OFPMA-共-GMA聚合物實施例 DMA DMA DMA OFPMA OFPMA OFPMAGMA GMA GMA 產(chǎn)率克摩爾x摩爾％ 克 摩爾 y摩爾％ 克摩爾 z摩爾％ 克％7 51.4 0.5291 2.6 0.00871.5 6 0.042 7.4 47.68 39.5 0.4 74.3 2.5 0.00831.5 180.13 24.2 50.29 33.6 0.3465.7 2.4 0.008 1.5 240.17 32.8 48.810 54.4 0.5595 2.650.00881.5 3 0.02 3.5 40.2依照本發(fā)明，甲基丙烯酸甲氧基聚氧乙烯酯可用作第三單體生成具有接枝聚氧乙烯側(cè)鏈和環(huán)氧基作為活性化學(xué)官能團的SMTP。
實施例11N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸1H，2H，5H-八氟戊基酯(OFPMA)、甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)和甲基丙烯酸聚乙二醇1000單甲醚酯(PEGMA)的活性、親水性共聚物的合成 分子量＝99.13 分子量＝300.15分子量＝142.16分子式＝C6H9NO 分子式＝C3H8F8O2分子式＝C7H10O3 分子量＝1113.35分子式＝C51H100O26 于500ml的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，8g，0.08摩爾)、甲基丙烯酸1H，2H，5H-八氟戊基酯(OFPMA，1g，0.003摩爾，直接使用)、經(jīng)蒸餾的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GM，4g，0.028摩爾)、甲基丙烯酸聚乙二醇1000單甲醚酯(PEGMA，8g，0.007摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.03g，0.00018摩爾)和四氫呋喃(300ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)72小時。閃蒸溶劑然后冷凍干燥得到8.8g蠟狀半固體活性聚合物(產(chǎn)率42％)。
實施例12N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和4-乙烯基-1，2-環(huán)氧環(huán)己烷(VCHE)的活性、親水性共聚物的合成 于1L的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP，53.79g，0.48摩爾)、4-乙烯基-1，2-環(huán)氧環(huán)己烷(VCHE，10.43g，0.084摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.05g，0.0003摩爾)和四氫呋喃(600ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)20小時。充分機械攪拌下將反應(yīng)混合物緩緩加入6L乙醚中。真空過濾收集所沉淀的活性聚合物。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去醚得到21g活性聚合物(產(chǎn)率32％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
實施例13N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸月桂酯(LMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物的合成
分子量＝99.13分子量＝254.42分子量＝142.16分子式＝C5H9NO 分子式＝C16H30O2分子式＝C7H10O3 于1000ml的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，32g，0.32摩爾)、甲基丙烯酸月桂酯(LMA，1.5g，0.006摩爾，直接使用)、經(jīng)蒸餾的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GM，8g，0.056摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.06g，0.00036摩爾)和四氫呋喃(600ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)20小時。充分機械攪拌下將反應(yīng)混合物緩緩加入3L乙醚中。真空過濾收集所沉淀的活性聚合物。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去醚得到29.2g活性聚合物(產(chǎn)率70％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
實施例14N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸(MAA)的活性、親水性共聚物的合成 分子量＝[99.13]mon分子量＝[86.09]mon分子式＝[C5H9NO]mon 分子式＝[C4H6O2]mon 于3000ml的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，128g，1.28摩爾)、甲基丙烯酸(MAA，32g，0.37摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.24g，0.0016摩爾)和無水2-丙醇(2000ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)72小時。閃蒸反應(yīng)混合物至體積減少為原來的一半。將活性聚合物沉淀至8L乙醚中并用真空過濾收集。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去醚得到142.34g活性聚合物(產(chǎn)率89％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
依照實施例14的總過程制備下表3中所示的SMTP(實施例15-16)。
表3.實施例15-16活性聚合物DMA-共-MAA實施例 DMA DMA DMA MAA MAA MAA AIBN溶劑 體積 時間 產(chǎn)率克 摩爾 x摩爾％ 克摩爾 y摩爾％ 摩爾 ml小時 克％15 42 0.42 67 180.21 33 0.0006 2-丙醇 750 7249.6316 36 0.36 56 240.28 44 0.0006 2-丙醇 750 7244.97依照本發(fā)明，甲基丙烯酸甲氧基聚氧乙烯酯可用作第三單體生成具有接枝聚氧乙烯側(cè)鏈和羧酸基作為活性化學(xué)官能團的涂層聚合物。
實施例17N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和12-甲基丙烯酰氧基十二烷酸(LMAA)的活性、親水性共聚物的合成 于500ml的反應(yīng)燒瓶中加入經(jīng)蒸餾的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，15.2g，0.153摩爾)、12-甲基丙烯酰氧基十二烷酸(LMAA，4.8g，0.017摩爾)、2，2’-偶氮基二異丁腈(AIBN，0.032g，0.0002摩爾)和無水四氫呋喃(200ml)。為反應(yīng)容器裝配磁力攪拌器、冷凝器、熱控制器和氮氣入口。使氮氣冒泡通過溶液15分鐘以除去溶解的氧氣。然后在被動式氮氣層下將反應(yīng)燒瓶加熱至60℃持續(xù)72小時。充分機械攪拌下將反應(yīng)混合物緩緩加入2.5L庚烷中。真空過濾收集所沉淀的活性聚合物。將固體置入30℃的真空烘箱中過夜除去庚烷得到15g活性聚合物(產(chǎn)率75％)。將活性聚合物置于干燥器中儲存待用。
實施例18用實施例1合成的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物對聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物進行表面改性將人工晶狀體植入物置入容器中并將1.0重量％的聚(DMA-共-GMA[86/14摩爾％])溶液加入到該容器中涂覆所述人工晶狀體植入物，從而對聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體進行表面改性或涂覆。然后將裝有被溶液覆蓋的人工晶狀體植入物的容器在121℃下高壓滅菌59分鐘。將容器從高壓滅菌器取出，將人工晶狀體植入物從溶液中取出。于緩沖鹽溶液中沖洗人工晶狀體植入物三次。
實施例19用N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物對聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物的表面改性后的表面分析對三組單獨的樣品進行表面分析。第一組樣品(樣品組1或SSO)包括對照品和聚(DMA-共-GMA)涂覆的聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物。第二組樣品(樣品組2或SST)包括通過移植插入器的對照品和聚(DMA-共-GMA涂覆的聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物。第三組樣品(樣品組3或SSR)包括以樣品和聚(DMA-共-GMA涂覆的聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物進行5年穩(wěn)定當(dāng)量實驗(five-year stability equivalency)。
用x-射線光電子光譜法(XPS)和飛行時間二次離子質(zhì)譜法(ToF-SIMS)測定上述三組獨立樣品組中的樣品人工晶狀體的涂層的涂覆程度、涂層的耐久度和涂層的穩(wěn)定性。其結(jié)果討論如下。
A.樣品組1對SSO的樣品人工晶狀體植入物進行XPS分析以測定其表面改性的程度。SSO的XPS分析如下表4所示。與對照品相比，經(jīng)涂覆的晶狀體植入物具有一種特殊的元素標記，氮。對照晶狀體植入物的氮含量當(dāng)經(jīng)涂覆時統(tǒng)計學(xué)上由1.0增長到5.0％，其表示聚(DMA-共-GMA)涂層已得以涂覆。對照晶狀體上的1.0％的氮含量通常是生物污染。被覆晶狀體植入物上5.0％的氮含量表示35埃厚的涂層。為了排除被覆晶狀體植入物上的5.0％的氮為生物污染的可能，進行ToF-SIMS分析。
表4.SSO的XPS結(jié)果[C] [O] [N][Si]對照前部平均值74.924.70.40.1SD3.2 3.3 0.30.1后部平均值71.627.41.00.0SD0.4 0.3 0.20.0受試前部平均值74.320.84.70.2SD2.3 3.0 0.40.3后部平均值73 21.15.60.3SD2.1 1.2 1.00.3對SSO進行ToF-SIMS分析以測定存在于被覆樣品上的聚(DMA-共-GMA)聚合物。ToF-SIMS產(chǎn)生的質(zhì)譜圖提供了存在于表面的聚合物的獨特的“指紋”圖譜。所述DMA指紋含有在44D、58D、72D、84D、98D和100D的m/z峰。這些峰分別對應(yīng)于荷正電的化學(xué)體C2H6N+、C3H8N+、C3H6NO+、C5H10N+、C5H8NO+和C5H10NO+。所有這些峰都在被覆樣品上出現(xiàn)。見下

圖1。峰98D和100D同樣在對照品圖譜中檢出。見下圖2。這兩種峰可由生物污染引起。然而，僅當(dāng)檢出所有的峰才表示存在聚(DMA-共-GMA)。
圖1聚(DMA-共-GMA)涂覆的晶狀體植入物的ToF-SIMS 圖2對照晶狀體植入物的ToF-SIMS
B.樣品組2對通過一種或多種不同的移植插入器的SST樣品(插入器1和插入器2)進行XPS分析，通過測量在其表面剩余的聚合物水平測定聚(DMA-共-GMA)涂層的耐久度。SST的XPS分析結(jié)果如下表5所示。與對照晶狀體植入物比較，被覆晶狀體植入物具有一種特殊的元素標記，氮。對照晶狀體植入物的氮含量為1.0％或更低，相比而言，經(jīng)涂覆的晶狀體植入物的氮含量為3.4到4.4％。被覆晶狀體植入物上檢出的更高的氮含量表示聚(DMA-共-GMA)涂層在通過移植插入器仍存在于晶狀體植入物上。對照晶狀體植入物上1.0％的氮含量通常是生物污染。與SSO被覆晶狀體植入物相比，SST的被覆晶狀體植入物氮含量降低，即從5.0％降至3.4到4.4％。SST被覆晶狀體植入物氮含量的下降表示一些涂層，約10到30％在將晶狀體植入物通過移植插入器時被除去。為了排除被覆晶狀體植入物上的3.4到4.4％的氮為生物污染的可能，進行ToF-SIMS分析。
表5.SST的XPS結(jié)果[C] [O] [N]對照—插入器1前部平均值 72.4 26.71.0SD 1.8 1.7 0.1后部平均值 76.7 22.50.8SD 1.6 1.7 0.1受試—插入器1前部平均值 73.2 23.43.4SD 2.4 1.8 0.6后部平均值 72.8 22.84.4SD 3.9 3.0 0.9
表5-續(xù).SST的XPS結(jié)果[C] [O] [N]對照—插入器2前部平均值 72.0 27.6 0.4SD 0.6 0.8 0.4后部平均值 74.5 24.8 0.7SD 2.9 2.9 0.1受試—插入器2前部平均值 75.2 20.7 4.1SD 4.8 4.2 0.6后部平均值 76.9 19.4 3.7SD 2.4 2.2 0.3對SST進行ToF-SIMS分析以測定存在于被覆樣品上的聚(DMA-共-GMA)聚合物。ToF-SIMS產(chǎn)生的質(zhì)譜圖提供了存在于表面的聚合物的獨特的“指紋”圖譜。所述DMA指紋含有在44D、58D、72D、84D、98D和100D的m/z峰。這些峰分別對應(yīng)于荷正電的化學(xué)體C2H6N+、C3H8N+、C3H6NO+、C5H10N+、C5H8NO+和C5H10NO+。所有這些峰都在通過移植插入器的被覆樣品上出現(xiàn)。見下圖3。下圖3中所示的ToF-SIMS結(jié)果是通過插入器1之前的被覆樣品。前部插入器1被覆樣品被認為是被承受最大應(yīng)力的樣品(undergo the most stress)。峰98D和100D同樣在對照品圖譜中檢出。見下圖4。這兩種峰可由生物污染引起。然而，僅當(dāng)檢出所有的峰才表示存在聚(DMA-共-GMA)。
圖3通過插入器1的前部聚(DMA-共-GMA)經(jīng)涂覆晶狀體植入物的ToF-SIMS 圖4通過插入器1的后部對照晶狀體植入物的ToF-SIMS C.樣品組3在模擬的5年時期中測定SSR的樣品人工晶狀體植入物的聚(DMA-共-GMA)涂層的穩(wěn)定性。對被覆晶狀體植入物和對照品進行XPS分析以測定其表面剩余的聚(DMA-共-GMA)聚合物涂層的水平。SSP的XPS分析結(jié)果見下表6。與對照品比較，被覆晶狀體植入物具有一種特殊的元素標記，氮。對照晶狀體植入物的氮含量約為0.9％。經(jīng)涂覆的晶狀體植入物的氮含量約為3.8％，表示聚(DMA-共-GMA)涂層存在于其后的穩(wěn)定性試驗中。對照晶狀體上0.9％的氮含量通常是生物污染。與SSO被覆晶狀體植入物相比，SSR的被覆晶狀體植入物氮含量降低，即從5.0％降至3.8％。SSR被覆晶狀體植入物氮含量的下降表示一些涂層在5年模擬的時間厚損失約24％。為了排除被覆晶狀體植入物上的3.8％的氮為生物污染的可能，進行ToF-SIMS分析。
表6.SSR的XPS結(jié)果[C] [O] [N] [Si]對照前部平均值77.7 21.3 0.9 0.0SD1.0 1.4 0.4 0.0后部平均值75.1 24.0 0.9 0.0SD0.4 0.5 0.2 0.0受試前部平均值75.7 20.0 3.8 0.5SD2.0 1.0 0.3 0.9后部平均值78.5 17.3 3.7 0.5SD0.6 1.1 0.2 0.2對SSR進行ToF-SIMS分析以測定存在于被覆樣品上的聚(DMA-共-GMA)聚合物。ToF-SIMS產(chǎn)生的質(zhì)譜圖提供了存在于表面的聚合物的獨特的“指紋”圖譜。所述聚DMA指紋含有在44D、58D、72D、84D、98D和100D的m/z峰。這些峰分別對應(yīng)于荷正電的化學(xué)體C2H6N+、C3H8N+、C3H6NO+、C5H10N+、C5H8NO+和C5H10NO+。所有這些峰都在被覆樣品上出現(xiàn)。見下圖5。峰98D和100D同樣在對照品圖譜中檢出。見下圖6。這兩種峰可由生物污染引起。然而，僅當(dāng)檢出所有的峰才表示存在聚(DMA-共-GMA)。
圖5前部聚(DMA-共-GMA)經(jīng)涂覆的晶狀體植入物的ToF-SIMS 圖6后部對照晶狀體植入物的ToF-SIMS
實施例20用實施例6合成的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸1H，2H，5H-八氟戊基酯(OFPMA)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的活性、親水性共聚物對聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物進行表面改性將人工晶狀體植入物置于容器中并向該容器中加入1.0重量％的聚(DMA-共-OFPMA-共-GMA[84/1.5/14.5摩爾％])溶液覆蓋所述人工晶狀體植入物，從而對聚(HEMA-共-HOHEXMA)人工晶狀體植入物進行表面改性或涂覆。然后將裝有被溶液覆蓋的人工晶狀體植入物的容器在121℃下高壓滅菌59分鐘。將容器從高壓滅菌器取出，將人工晶狀體植入物從溶液中取出。于緩沖鹽溶液中沖洗人工晶狀體植入物三次。
實施例21牛晶狀體上皮細胞的附著和生長試驗將牛晶狀體上皮細胞(LEC)在一系列待測物質(zhì)中培養(yǎng)，結(jié)果見下表7。
表7.牛LEC在生物材料上的合生百分率第1天 第3天 第7天 第14天 第21天 第28天 第35天 第42天經(jīng)涂覆材料*0％ 0％0％0％ 0％ 0％ 0％ 0％經(jīng)涂覆材料*0％ 0％0％0％ 0％ 0％ 0％ 0％水凝膠(18％H2O) 25％ 30％ 90％ 100％ 100％ 100％ 99％99％PMMA 25％ 30％ 70％ 90％95％100％ 75％75％對照品**70％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％ 95％接種密度＝56,000個細胞*實施例6的共聚物(DMA-OFPMA-GMA)**組織培養(yǎng)塑料(Tissue culture plastic)實施例22Balafilcon A隱形眼鏡(PureVision鏡片，購自Bausch&Lomb，Inc.，Rochester，NY)的表面處理Balafilcon A是一種含有酸官能團的硅氧烷水凝膠鏡片材料。使用上述實施例1制備的親水性活性聚合物按照下列反應(yīng)路線進行所述表面處理 制備實施例1的活性聚合物溶液(每1000ml水10.0g)。在4小時期間更換2-丙醇3次、再在1小時期間更換水3次萃取鏡片。然后將鏡片(36個樣品)置于活性聚合物溶液中。加入1滴甲基二乙醇胺催化該反應(yīng)。將鏡片進行為期30分鐘的高壓滅菌。
實施例23Balafilcon A隱形眼鏡(PureVision鏡片，購自Bausch&Lomb，Inc.，Rochester，NY)的表面處理使用上述實施例6制備的親水性活性聚合物按照下列反應(yīng)路線進行所述表面處理

制備兩種實施例6的活性聚合物溶液(見下表8)。將鏡片在2-丙醇中萃取4小時后置于純凈水中10分鐘。更換水浴并繼續(xù)浸泡鏡片10分鐘。然后將鏡片(30個樣品)分別置于活性聚合物溶液中并加入1滴甲基二乙醇胺催化反應(yīng)。將鏡片進行為期30分鐘的高壓滅菌。用純凈水替換小瓶中的溶液2次并再次將鏡片樣品高壓滅菌。該步驟用于除去所有未化學(xué)鍵合至鏡片樣品上的親水性聚合物。
表8

將對照品的原子力顯微鏡(AFM)圖像(下圖7)與樣品A(下圖8)和B(下圖9)相比，清楚地顯示出親水性涂層已得以涂覆。XPS元素分析同樣顯示材料表面得以改性。使用物理電子學(xué)[PHI]5600型XPS描述表面特征。該儀器使用以300瓦特、15kV和20毫安工作的單色Al陽極。該儀器的基線壓力為2.0×10-10托，在工作期間壓力為5.0×10-8托。該儀器使用半球形分析儀(hemispherical analyzer)。該儀器配有Apollo工作站，軟件為4.0A版的PHI 8503A。該儀器在取樣角度為45°時實際測量取樣深度為74。
圖7表面未處理Purevision鏡片的AFM圖像
圖8實施例23樣品A的聚合物涂覆的Purevision鏡片的AFM圖像
圖9實施例23樣品B的聚合物涂覆的Purevision鏡片的AFM圖像 用低分辨率測量光譜(0-1100eV)分析所有試樣以確定存在于樣品表面(10-100)的元素。對由低分辨率測量掃描檢出的元素應(yīng)用高分辨率光譜從而測定表面元素的組成。這些元素包括氧、氮、碳、硅和氟。
在以儀器傳輸函數(shù)和所需軌道的原子截面敏化(sensitizing)該面積后，對光電子峰面積進行積分從而完成對元素組成的定量。XPS數(shù)據(jù)見下表9。
表9

實施例24剛性透氣性(RGP)鏡片(Rigid Gas Permeable Lens)的表面處理按照下列反應(yīng)路線進行表面處理。鏡片為QuantumII RGP鏡片，可由Bausch&Lomb，Inc購得，由含有酸基得丙烯酸氟硅氧烷酯材料制造而成。
制備實施例1活性聚合物的溶液(每100ml水中5.0g)。將鏡片(20個樣品)置于活性聚合物的溶液并滴入2滴三乙醇胺，于55℃加熱1小時。用純凈水沖洗2次表面經(jīng)涂覆的鏡片并使其干燥。于未處理鏡片上的水滴聚積成珠并在表面滾動，而于經(jīng)處理鏡片上的水滴則完全鋪展，潤濕鏡片表面。
得到X射線光電子光譜(XPS)數(shù)據(jù)。使用物理電子學(xué)[PHI]5600型XPS描述表面特征。該儀器使用以300瓦特、15kV和20毫安工作的單色Al陽極。該儀器的基線壓力為2.0×10-10托，在工作期間壓力為5.0×10-8托。該儀器使用半球形分析儀。該儀器配有Apollo工作站，軟件為4.0A版的PHI 8503A。該儀器在取樣角度為45°時實際測量取樣深度為74。
用低分辨率測量光譜(0-1100eV)分析所有試樣以確定存在于樣品表面(10-100)的元素。對由低分辨率測量掃描檢出的元素應(yīng)用高分辨率光譜從而測定表面元素的組成。這些元素包括氧、氮、碳、硅和氟。在以儀器傳輸函數(shù)和所需軌道的原子截面敏化(sensitizing)該面積后，對光電子峰面積進行積分從而完成對元素組成的定量。經(jīng)涂覆鏡片和對照品的XPS數(shù)據(jù)見下表10。
表10

實施例25剛性透氣性(RGP)鏡片的表面處理按照下列反應(yīng)次序?qū)捎葿ausch&Lomb，Inc購得的QuantumIIRGP鏡片進行表面處理。本實施例中使用一種具有互補活性官能團的雙聚合物涂層系統(tǒng)。所述涂層系統(tǒng)的兩種聚合物相互反應(yīng)生成交聯(lián)并與鏡片表面反應(yīng)。
制備上述實施例1和14活性聚合物的溶液(每100ml水中每種聚合物各2.5g)。試圖使用聚合物的混合物通過層鋪作用(layering effect)生成更厚的涂層。將鏡片(20個樣品)置于活性聚合物的溶液并滴入2滴三乙醇胺，于55℃加熱1小時。用純凈水沖洗2次表面經(jīng)涂覆的鏡片并使其干燥。于未處理鏡片上的水滴聚積成珠并在表面滾動，而于經(jīng)處理鏡片上的水滴則完全鋪展?jié)櫇耒R片表面。原子力顯微鏡(AFM)分析提示這兩種聚合物的結(jié)合生成更厚的聚合物涂層。無聚合物涂層和涂覆有實施例24與涂覆有實施例25主題涂層的QuantumII鏡片間的比較分別如下圖10-12。
圖10未經(jīng)涂覆的QuantumII鏡片表面的AFM圖像
圖11聚合物涂覆的QuantumII鏡片(實施例24)表面的AFM圖像
圖12聚合物涂覆的QuantumII鏡片(實施例25)表面的AFM圖像 在Bausch and Lomb的表面科學(xué)實驗室(Surface Science lab)獲得X射線光電子光譜(XPS)數(shù)據(jù)。使用物理電子學(xué)[PHI]5600型XPS描述表面特征。該儀器使用以300瓦特、15kV和20毫安工作的單色Al陽極。該儀器的基線壓力為2.0×10-10托，在工作期間壓力為5.0×10-8托。該儀器使用半球形分析儀。該儀器配有Apollo工作站，軟件為4.0A版的PHI 8503A。該儀器在取樣角度為45°時實際測量取樣深度為74。
用低分辨率測量光譜(0-1100eV)分析所有試樣以確定存在于樣品表面(10-100)的元素。對由低分辨率測量掃描檢出的元素應(yīng)用高分辨率光譜從而測定表面元素的組成。這些元素包括氧、氮、碳、硅和氟。在以儀器傳輸函數(shù)和所需軌道的原子截面敏化(sensitizing)該面積后，對光電子峰面積進行積分從而完成對元素組成的定量。經(jīng)涂覆鏡片和對照品的XPS數(shù)據(jù)見下表11。
表11

實施例26丙烯酸3-苯基丙基酯和N，N-二甲基丙烯酰胺流延薄膜的表面改性使用75份丙烯酸3-苯基丙基酯、25份N，N-二甲基丙烯酰胺、2份二甲基丙烯酸乙二醇酯、5份甲基丙烯酸縮水甘油酯以及0.5重量％IrgacureTM819(Ciba-Geigy，Basel，Switzerland)作為光敏引發(fā)劑流延成膜。固化條件包括2小時的紫外線輻射。將所述薄膜在含有1重量％聚丙烯酸和0.5重量％的N，N-二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯80/20共聚物的溶液中水化。將該薄膜高壓滅菌30分鐘，所得薄膜可潤濕并是光滑的，證明聚合物涂層得以涂覆。
實施例27丙烯酸3-苯基丙基酯和N，N-二甲基丙烯酰胺流延薄膜的表面改性使用75份丙烯酸3-苯基丙基酯、25份N，N-二甲基丙烯酰胺、2份二甲基丙烯酸乙二醇酯、5份甲基丙烯酸以及0.5重量％IrgacureTM819作為光敏引發(fā)劑流延成膜。固化條件包括2小時的紫外線輻射。將所述薄膜在含有1重量％的N，N-二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯80/20共聚物的溶液中水化。將該薄膜高壓滅菌30分鐘，所得薄膜可潤濕并是光滑的，證明聚合物涂層得以涂覆。
實施例28聚二甲基硅氧烷、甲基丙烯酸八氟戊基酯和2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮流延薄膜的表面改性使用80份含有65摩爾％三氟丙基側(cè)鏈的DP100甲基丙烯酸封端的聚二甲基硅氧烷、20份甲基丙烯酸八氟戊基酯、5份2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮和0.5重量％IrgacureTM819作為光敏引發(fā)劑流延成膜。固化條件包括2小時的紫外線輻射。將所述薄膜在含有1重量％的N，N-二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯80/20共聚物的溶液中水化。將該薄膜高壓滅菌30分鐘，所得薄膜可潤濕并是光滑的，證明聚合物涂層得以涂覆。
本發(fā)明制造的表面經(jīng)改性的IOL可用于任何能夠卷曲或折疊為較小橫截面的設(shè)計方案，使其可通過相對較小的切口，即4.0mm或更小。例如，IOL可用于單片或多片方案，由視覺部分和觸覺部分組成。視覺部分是作為鏡片的部分而觸覺部分是連接視覺部分以保持視覺部分在眼內(nèi)的正確校準。觸覺部分可在單片方案中整合于視覺部分或在多片方案中通過樁、粘或其他本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的方法連接于視覺部分之上。
主題IOL可制造為具有由相同或不同的材料制成的視覺部分和觸覺部分。優(yōu)選地，依照本發(fā)明，視覺部分和觸覺部分由同樣的高折射率、低玻璃轉(zhuǎn)化溫度的組分制成。然而，視覺部分和觸覺部分也可由不同組分和/或相同組分的不同配方組成，如在美國專利5,217,491和5,326,506中所述，其全部并入此處作為參考。一旦選定特定的組分，所述材料可在所需形狀的模具中鑄造成型或鑄造成棒狀并以車床塑造成圓片。在低于玻璃轉(zhuǎn)化溫度的低溫下將這些圓片加工成IOL。然后將這些或鑄造或加工而成的IOL以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的慣用方法清潔、磨光、包裝并滅菌。
除IOL外，本發(fā)明所述方法和材料同樣適用于其他眼科器械如隱形眼鏡、角膜修補物(keratoprosthese)、囊袋張力環(huán)(capsular bag extensionring)、角膜嵌入物(corneal inlay)、角膜環(huán)等器械。
用本發(fā)明獨特的材料制造的IOL可常規(guī)地應(yīng)用于眼科領(lǐng)域。在手術(shù)過程中，在眼角膜處切開一切口，通常在封閉該切口前將眼的天然晶狀體移除并將本發(fā)明材料制造和涂覆的IOL置入眼部的后房或晶狀體囊中。然而，若需要，該主題表面改性的IOL植入物也適用于移植入眼前房。優(yōu)選使用移植插入器實施移植，但其他眼科領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的技術(shù)也可使用。
盡管此處出示并描述了本發(fā)明的某些特定結(jié)構(gòu)和組成，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都清楚知道可在不背離根本發(fā)明概念的精神和范圍下進行各種改進，且所述根本發(fā)明概念的精神和范圍并未受限于此處所示和描述的特定結(jié)構(gòu)，而是由所附權(quán)利要求書所述的范圍界定。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其包括一種由含有官能團的聚合材料制造的醫(yī)療器械；以及施加于所述醫(yī)療器械表面上的一種或更多種活性、親水性聚合物；其中所述含官能團的聚合材料和所述一種或更多種活性、親水性聚合物之間的化學(xué)反應(yīng)在其間形成共價鍵。
2.一種經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其包括一種由活性聚合材料制造的醫(yī)療器械；以及施加于所述醫(yī)療器械表面上的一種或更多種含官能團的聚合物；其中所述含官能團的聚合物和所述活性聚合材料之間的化學(xué)反應(yīng)在其間生成共價鍵。
3.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械是人工晶狀體。
4.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械是隱形眼鏡或角膜嵌入物。
5.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述含有官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物包括選自以下組中的材料甲基內(nèi)烯酸2-羥基丙基酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸3-羥基丙基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-羧基-β-丙氨酸-N-乙烯基酯、2-異丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4’-(2’-異丙烯基-2’-噁唑啉-5-酮)環(huán)己烷、螺-4’-(2’-乙烯基-2’-噁唑啉-5’-酮)環(huán)己烷、2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮、甲基丙烯酸酐、馬來酐、丙烯酸酐以及甲基丙烯酸縮水甘油酯。
6.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述含有官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物選自以下組中硅氧烷聚合物、碳氫和氟烴聚合物、水凝膠、丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、具有親水單體單元的硅氧烷聚合物、含氟聚硅氧烷彈性體以及它們的組合。
7.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述含官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物是聚(HEMA-共-HOHEXMA)。
8.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由選自質(zhì)子惰性型和質(zhì)子型親水性單體制備而成。
9.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由選自N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺的親水性單體制備而成。
10.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由具有選自環(huán)氧官能團、羧酸官能團、酸酐官能團、噁唑酮官能團和醇官能團的活性化學(xué)官能團的親水性單體制備而成。
11.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是聚(DMA-共-GMA)。
12.一種制造經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其包括由含有官能團的聚合材料制造醫(yī)療器械；以及將一種或更多種活性、親水性聚合物暴露于所述醫(yī)療器械的表面上；其中所述含有官能團的聚合材料和所述一種或更多種活性、親水性聚合物之間的化學(xué)反應(yīng)在其間生成共價鍵。
13.一種制造經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其包括由活性聚合材料制造醫(yī)療器械；以及將一種或更多種含有官能團的聚合物暴露于所述醫(yī)療器械的表面；其中所述含有官能團的聚合物和所述活性聚合材料之間的化學(xué)反應(yīng)在其間生成共價鍵。
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述醫(yī)療器械是人工晶狀體或角膜嵌入物。
15.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述醫(yī)療器械是隱形眼鏡。
16.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述含有官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物包括選自下組中的材料甲基內(nèi)烯酸2-羥基丙基酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸3-羥基丙基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-羧基-β-丙氨酸-N-乙烯基酯、2-異丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮、螺-4’-(2’-異丙烯基-2’-噁唑啉-5-酮)環(huán)己烷、螺-4’-(2’-乙烯基-2’-噁唑啉-5’-酮)環(huán)己烷、2-(1-丙烯基)-4，4-二甲基-噁唑啉-5-酮、甲基丙烯酸酐、馬來酐、丙烯酸酐以及甲基丙烯酸縮水甘油酯。
17.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述含有官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物選自以下組中硅氧烷聚合物、碳氫和氟烴聚合物、水凝膠、丙烯酸聚合物、聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、具有親水單體單元的硅氧烷聚合物、含氟聚硅氧烷彈性體以及它們的組合。
18.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述含官能團的聚合材料或所述含有官能團的聚合物是聚(HEMA-共-HOHEXMA)。
19.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由選自質(zhì)子惰性型和質(zhì)子型親水性單體制備而成。
20.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由選自N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺的親水性單體制備而成。
21.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是由具有選自環(huán)氧官能團、羧酸官能團、酸酐官能團、噁唑酮官能團和醇官能團的活性化學(xué)官能團的親水性單體制備而成。
22.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述一種或更多種活性、親水性聚合物或活性聚合材料是聚(DMA-共-GMA)。
23.一種使用如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其包括在眼部切開一切口；以及在封閉所述切口之前將所述經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械通過所述切口植入。
24.如權(quán)利要求23所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中所述醫(yī)療器械是人工晶狀體。
25.如權(quán)利要求23所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中所述醫(yī)療器械是角膜嵌入物。
26.如權(quán)利要求23、24或25所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中在向所述眼部植入所述經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械之前從所述眼部移除天然晶狀體。
27.如權(quán)利要求23或24所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中在向所述眼部晶狀體囊內(nèi)植入所述經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械之前從所述眼部移除天然晶狀體。
28.如權(quán)利要求23、24或25所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中在使用移植插入器向所述眼部植入所述經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械之前從所述眼部移除天然晶狀體。
29.如權(quán)利要求23或24所述的使用經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械的方法，其中在使用移植插入器向所述眼部晶狀體囊內(nèi)植入所述經(jīng)表面改性的醫(yī)療器械之前從所述眼部移除天然晶狀體。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)表面改性的由一種或多種含有官能團的材料制成的醫(yī)療器械如人工晶狀體植入物，該改性使用活性、親水性聚合物以減少或消除晶狀體上皮細胞生長于其上、減少或消除吸收其后的眼科手術(shù)所用的硅油和/或減少或消除移植插入器摩擦。此外，本發(fā)明還提供制造和使用經(jīng)表面改性的人工晶體植入物的方法。
文檔編號A61F2/16GK1665553SQ03815388
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者小保羅·L.·瓦林特, 約瑟夫·A.·麥吉, 約瑟夫·C.·薩拉莫內(nèi), 嚴文燕, 小丹尼爾·M.·安蒙, 杰伊·F.·孔茲勒 申請人:博士倫公司