專利名稱：粉末狀吸入劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預防和治療支氣管性哮喘或者鼻過敏癥等炎癥性氣管疾病的含有甾體類抗炎癥劑的粉末狀吸入劑組合物。
背景技術(shù)：
最近研究認為支氣管性哮喘或者鼻過敏癥(過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎等)等氣管疾病，是與肥大細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等多種炎癥細胞有關(guān)的慢性氣管粘膜炎和基于其特征為氣管粘膜過敏性加重的炎癥性疾病。因此，治療該疾病的藥如支氣管擴張藥、抗過敏藥或者抗組胺藥正變?yōu)榫哂幸种茪夤苷衬け韺邮葔A性粒細胞或者嗜酸性粒細胞的減少、淋巴細胞的減少以及淋巴因子從淋巴細胞中釋放、抑制介質(zhì)從嗜堿性粒細胞中釋放、抑制腺分泌細胞的分泌、還有抑制血管透過性作用的所謂抗炎癥藥。其中由于甾體類抗炎癥劑的局部療法的治療效果大而備受注目，迄今為止正在不斷開發(fā)可以適用于氣管的吸入型甾體劑。
然而，目前的吸入型藥劑通過由鼻腔或口腔吸入使用，到達藥物目標部位(肺泡、細支氣管、支氣管、氣管)的速率低，即使是局部使用制劑，也一定不能同時滿足有效性和安全性。

發(fā)明內(nèi)容
因此為了開發(fā)能夠使得有效成分的甾體類抗炎癥劑有效地到達目標部位的吸入劑，本發(fā)明者們進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混合甾體類抗炎癥劑、載體和水并且調(diào)整25℃下水分活性值為0.35～0.75的粉末狀制劑，在由鼻腔或口腔吸入后可選擇性地到達肺泡、細支氣管、支氣管和氣管，有效地發(fā)揮出甾體類抗炎癥劑的優(yōu)良治療效果并且可以抑制副作用，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明提供一種粉末狀吸入劑組合物，其特征在于含有甾體類抗炎癥劑、載體和水分，在25℃下的水分活性值為0.35～0.75。
另外，本發(fā)明提供一種炎癥性氣管疾病的治療方法，其特征在于口腔內(nèi)吸入或者鼻腔內(nèi)吸入該粉末狀組合物。
附圖的簡單說明

圖1是顯示粉末狀吸入劑組合物的水分活性值和Rf值關(guān)系的圖。
圖2是顯示所用的粒度分布不同的乳糖和Rf值關(guān)系的圖。
具體實施例方式
在本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物中，甾體類抗炎癥劑是藥效成分，只要是通過吸入發(fā)揮藥效的甾體化合物，就沒有特別地限制，作為其例子可列舉下式(1)表示的化合物或其鹽 (式中，R1表示氫原子、鹵原子、羥基或者-OCOR4(這里R4表示被鹵原子或環(huán)烷基取代的直鏈或者支鏈烷基、環(huán)烷基或者芳基)，R2表示氫原子、低級烷?；蛘攮h(huán)烷?；?，R3表示氫原子或者甲基，X表示氫原子或者鹵原子)。
式(1)中，作為R1和X表示的鹵原子，可列舉的是氟、氯、溴或碘，其中作為R1特別優(yōu)選是氯或溴，作為X優(yōu)選為氟。
作為R4表示的直鏈或者支鏈烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～23，特別是1～15。作為在這種烷基上取代的鹵原子，優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選為氯或溴，作為環(huán)烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為3～6。
另外作為R4表示的直鏈烷基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正壬基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基等。作為支鏈烷基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基等。作為鹵代烷基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-溴己基、6-氟己基等。作為環(huán)烷基烷基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是2-環(huán)己基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)戊基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基、4-環(huán)丙基丁基、4-環(huán)戊基丁基、4-環(huán)己基丁基、5-環(huán)丙基戊基、5-環(huán)戊基戊基、5-環(huán)己基戊基、6-環(huán)戊基己基等。
作為環(huán)烷基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
另外，作為芳基的優(yōu)選具體例子，可列舉的是苯基、萘基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、聯(lián)苯基等。
其中從效果方面來看，作為R1特別優(yōu)選為羥基或者環(huán)己羰氧基。
作為R2表示的低級烷?；瑑?yōu)選的是碳原子數(shù)為1～6的烷?；?，具體可列舉的是乙酰基、丙酰基、丁?；?。作為環(huán)烷酰基，優(yōu)選碳原子數(shù)為4～7，具體可列舉的是環(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基。
作為R2，特別優(yōu)選為環(huán)丙羰基。另外，作為R3特別優(yōu)選為甲基。
在式(1)的甾體化合物中，特別優(yōu)選的是9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮17-環(huán)丙羧酸酯或9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮 21-環(huán)己羧酸酯 17-環(huán)丙羧酸酯。還有，這些甾體化合物記載在特公平7-116215號公報中。
本發(fā)明所用的甾體化合物的平均粒徑優(yōu)選為0.3～20μm，特別優(yōu)選在0.5～7μm的范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明所用的載體，只要是粉末狀載體即沒有特別地限制，但是優(yōu)選結(jié)晶性并且水溶性高的物質(zhì)。具體優(yōu)選為選自糖類、糖醇類、氨基酸類和無機鹽類中的1種或2種以上。
作為糖類，可列舉的是葡萄糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖等。作為糖醇類，可列舉的是甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇(multitol)、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、帕拉金糖醇(paratinose)、乳糖醇、肌醇和木醇等。作為氨基酸類，可列舉的是亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甘氨酸等。作為無機鹽類，可列舉的是碳酸鈣、氯化鈉、磷酸鈣等。其中優(yōu)選糖類，特別是乳糖。
這些載體的平均粒徑和粒度分布給發(fā)現(xiàn)藥效的效率帶來影響。平均粒徑優(yōu)選在1～500μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5～150μm的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在5～50μm的范圍內(nèi)。另外，粒度分布優(yōu)選是粒徑不足50μm的在50％以上，特別是在60％以上。更具體的講，更優(yōu)選的是＜10μm；7％以上、＜20μm；12％以上、＜50μm；50％以上，特別優(yōu)選的是＜10μm；10％以上、＜20μm；25％以上、＜50μm；60％以上。這里粒徑通過激光衍射/散射法測定，平均粒徑通過正中直徑求得。粒度分布為重量％。
在本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物中含有水分。在本發(fā)明中，當該吸入劑組合物在25℃下的水分活性值為0.35～0.75時，藥效成分的甾體類抗炎癥劑到達目標部位的速率顯著提高，并且長期穩(wěn)定性也良好。該水分活性值在不足0.35以及超過0.75的任一種情況下，藥效成分到達目標部位的速率降低。
這里所謂的水分活性值是指在以一定溫度下純水的蒸汽壓為P0、試樣的水蒸汽壓為P時，P/P0稱為水分活性(Aw)，另外，空氣的平衡相對濕度存在(RH)＝100×P/P0的關(guān)系，水分活性用Aw＝P/P0＝RH％/100表示。這里，在一定環(huán)境下放置試樣時，試樣及其周圍的空氣間進行水分的吸解附，由于空氣的平衡相對濕度RH表示與試樣的蒸汽壓達到平衡狀態(tài)的一定的RH，因此可以通過上式求得Aw值。即，在將試樣密封在容器中時，通過測定其容器內(nèi)的空氣所示的RH，可以求得其試樣的Aw。
為了調(diào)整水分活性值，可以減少或增加粉末表面的自由水。使得水分活性值降低的方法可列舉的是用箱型干燥器或者流動床等干燥的方法和放置在干燥空氣中的方法等。使得水分活性值上升的方法可列舉的是使用噴霧等向粉體直接添加水分的方法(例如在流動床中一邊流動一邊噴水)和放置在高濕度的空氣中的方法等。
在本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物中，為了有效地發(fā)揮藥效，甾體類抗炎癥劑和載體的重量比優(yōu)選為1∶1000～1∶5，更優(yōu)選為1∶400～1∶5，特別優(yōu)選為1∶100～1∶10。
另外，在本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物中，也可以混合甾體類抗炎癥劑以外的藥效成分，例如抗過敏藥、抗組胺劑、抗菌劑、抗真菌劑、利尿劑、交感神經(jīng)抑制劑、交感神經(jīng)刺激藥、咳痰溶解藥、去痰藥、抗膽堿藥、鈣拮抗劑、抗病毒劑、非甾體類抗炎癥劑、解熱鎮(zhèn)痛劑、激素藥、糖尿病治療藥、鈣代謝劑、抗癌藥、免疫抑制劑等。
本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物優(yōu)選通過使用混合機、流動床等混合上述成分使得甾體類抗炎癥劑分散在載體中來制備。
作為本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物的給藥部位，根據(jù)藥效成分而不同，可列舉的是鼻腔內(nèi)、口腔內(nèi)、氣管、支氣管、肺泡等體腔內(nèi)，例如可列舉的是甾體類抗炎癥劑從鼻腔內(nèi)和支氣管到達肺泡的肺內(nèi)等。作為給藥方法分別可列舉噴霧器或者吸入器。作為給藥途徑分別可列舉經(jīng)鼻途徑或者經(jīng)口途徑。對于通過經(jīng)鼻途徑和經(jīng)口途徑給藥，可以使用干粉吸入器、干粉噴霧器等。這些制劑中存在單次給藥用和多次給藥用。
本發(fā)明粉末狀吸入劑組合物中甾體類抗炎癥劑的有效量根據(jù)患者的年齡、性別、疾病的程度而不同，但是通常為25～2000μg/天左右，優(yōu)選為50～800μg/天左右，給藥次數(shù)通常是1～數(shù)次/天。
作為本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物的治療對象，可列舉的是各種炎癥性氣管疾病。這里所述的炎癥性疾病除了上呼吸道炎癥性疾病、下呼吸道炎癥性疾病之外，還包含咽喉過敏、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎等。作為該上呼吸道炎癥性疾病，可列舉的是例如過敏性鼻炎、血管舒縮性(自發(fā)性)鼻炎等鼻過敏癥、鼻竇炎等，作為下呼吸道疾病，可列舉的是例如支氣管炎、支氣管性哮喘、嬰兒哮喘等。還有，本發(fā)明中所述的過敏性鼻炎是指鼻腔粘膜的任意過敏性反應，包含花粉癥(季節(jié)性過敏性鼻炎)和常年性過敏性鼻炎，其特征為打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、發(fā)癢、眼睛發(fā)癢、充血和流淚。另外，對于支氣管性哮喘，作為其氣管反應的病態(tài)，可以分為經(jīng)時即即刻型哮喘反應、遲發(fā)型哮喘反應和后遲發(fā)型哮喘反應(過敏性哮喘)，但是在本發(fā)明中對于這些當中任一階段的哮喘反應均可適用，對于抗原暴露數(shù)小時后發(fā)生的以氣管炎癥反應為主體的遲發(fā)型哮喘反應特別有效。
實施例接著列舉實施例詳細地說明本發(fā)明。
制造例按照特公平7-116215號公報記載的方法，合成9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮17-環(huán)丙羧酸酯(化合物1)和9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮21-環(huán)己羧酸酯17-環(huán)丙羧酸酯(化合物2)。
即，在酸存在下使得原環(huán)丙羧酸三烷基酯與地塞米松反應形成分子內(nèi)原酯衍生物，接著通過酸水解得到化合物1，再使其與環(huán)己羧酸的反應性衍生物反應，得到化合物2。再使用粉碎機制成數(shù)μm的粉末。
實施例1按照下述配方，使用化合物2和乳糖均勻混合分散，得到吸入用粉末。
化合物2 0.2mg乳糖*14.8mg合計5.0mg*1平均粒徑31.1μm粒度分布45μm以下 57.6％100μm以下88.2％150μm以下92.4％250μm以下98.3％多步液體沖擊器試驗方法該沖擊器為USP24中作為儀器1所刊載的試驗器，基本操作方法根據(jù)USP24。與USP24不同的地方在于調(diào)查化合物在膠囊或泡、吸入器、口罩適配器、導入端、步驟1、步驟2、步驟3、步驟4、步驟5(過濾器)9部分中的殘存量和到達量(對于不存在膠囊或泡的情況或者吸入器中含有相對于膠囊的情況為8部分)和規(guī)定獨自的RF值。通常將傳送到步驟3、步驟4、步驟5的總藥物量相對于由吸入器放出的藥物量(釋放的劑量)的比例稱為可吸入的部分RF，RF值有時也稱為有效微粒子給藥量等。一般來說，如果藥物容易從載體上分離則RF值上升，因此如果粉末的游離水多則藥物與載體的親和性增加，藥物難以從載體上分離，RF值降低。相反，如果粉末的游離水少則RF值上升，但是如果過少則靜電等影響變大，釋放的劑量有降低的趨勢，相應地RF值上升。因此如果游離水過多或者過少則到達步驟3、步驟4、步驟5的總量會減少，從而不能期待有穩(wěn)定的藥效。因此在本發(fā)明中將步驟3、步驟4、步驟5的總量相對于上述9部分(或者8部分)總量的比例作為RF值進行研究。
另外，由于規(guī)定試驗器的內(nèi)壓為4.0KPa的負壓進行試驗，吸入器每次試驗的吸入流速(L/min)不同(因為根據(jù)吸入器吸引阻力不同)，例如當吸引流速以30～60L/min變化，步驟2的截止值變化為9.6～6.8μm。因此使用相同吸入速度的吸入器進行試驗。具體的講試驗中使用的吸入器的吸入流速為45L/min，步驟2的截止值為7.9μm，因此7.9μm以下的平均粒徑的化合物到達步驟3、步驟4、步驟5。還有，本試驗中使用的樣品水分活性值的調(diào)整是在箱型干燥機中階段地減小水分活性值，使用噴霧器階段地向乳糖噴水后，在混合機中混合得到水分活性值不同的乳糖。
其結(jié)果如圖1中所示。由圖1可以明顯看出，含有甾體類抗炎癥劑的粉末狀吸入劑，根據(jù)其水分活性值Rf值相差很大，為了得到30％以上的Rf值，水分活性值需要在0.35～0.75的范圍內(nèi)，該范圍是優(yōu)選的。
實施例2在實施例1的配方中，使用粒度分布不同的乳糖制造吸入用粉末。使用那些粉末與實施例1同樣測定Rf值。
所用乳糖的粒度分布如表1中所示，使用其乳糖的吸入用粉末的Rf值如圖2中所示。
由表1以及圖2中可以明顯看出，當使用粒度分布位于較小粒徑的乳糖，特別是具有不足50μm為50％以上、特別是60％以上粒度分布的乳糖時，Rf值變得特別高。
表1

工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物，其中甾體類抗炎癥劑由鼻腔或口腔吸入到目標部位的肺泡、細支氣管、支氣管和氣管的速率高，可以發(fā)揮甾體類抗炎癥劑的優(yōu)良治療效果。
權(quán)利要求
1.一種粉末狀吸入劑組合物，其特征在于含有甾體類抗炎癥劑、載體和水分，在25℃下的水分活性值為0.35～0.75。
2.權(quán)利要求1中記載的粉末狀吸入劑組合物，其中，甾體類抗炎癥劑是下式(1)表示的化合物或其鹽 (式中，R1表示氫原子、鹵原子、羥基或者-OCOR4(這里R4表示被鹵原子或環(huán)烷基取代的直鏈或者支鏈烷基、環(huán)烷基或者芳基)，R2表示氫原子、低級烷?；蛘攮h(huán)烷酰基，R3表示氫原子或者甲基，X表示氫原子或者鹵原子)。
3.權(quán)利要求2中記載的粉末狀吸入劑組合物，其中，式(1)中R1為環(huán)己羰氧基，R2為環(huán)丙羰基，R3為甲基，X為氟原子。
4.權(quán)利要求1～3任一項中記載的粉末狀吸入劑組合物，其中，載體為選自糖類、糖醇類、氨基酸類和無機鹽類中的1種或2種以上。
5.權(quán)利要求1～4任一項中記載的粉末狀吸入劑組合物，其中，載體具有粒徑不足50μm的占50％以上的粒度分布。
6.權(quán)利要求1～5任一項中記載的粉末狀吸入劑組合物，其中，甾體類抗炎癥劑和載體的重量比為1∶100～1∶10。
7.權(quán)利要求1～5任一項中記載的粉末狀吸入劑組合物，其為口腔內(nèi)吸入或者鼻腔內(nèi)吸入制劑。
8.一種炎癥性氣管疾病的治療方法，其特征在于口腔內(nèi)吸入或者鼻腔內(nèi)吸入權(quán)利要求1記載的粉末狀組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種粉末狀吸入劑組合物，其特征在于含有甾體類抗炎癥劑、載體和水分，在25℃下的水分活性值為0.35～0.75。本發(fā)明的粉末狀吸入劑組合物，其中甾體類抗炎癥劑由鼻腔或口腔吸入到達目標部位的肺泡、細支氣管、支氣管和氣管的速率高，可以發(fā)揮甾體類抗炎癥劑的優(yōu)良治療效果。
文檔編號A61P37/08GK1662244SQ0381384
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者宮臺信男, 岡田實, 堀江敏彰 申請人:久光醫(yī)藥股份有限公司