專利名稱：速激肽受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其組合物，以及一種拮抗速激肽受體的NK-1亞型的方法，它包括向有該需要的患者施用有效量的式(I)化合物。此外，本發(fā)明還涉及式I化合物及其中間體的制備方法。
背景技術：
速激肽屬于廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的肽家族成員。這些肽通過作用于速激肽受體而顯示出多種生物學作用。迄今為止，已經(jīng)描述了三種這樣的受體，包括速激肽受體的NK-1、NK-2和NK-3亞型。
本領域已經(jīng)全面闡述了NK-1受體亞型對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)許多疾病的作用。例如，NK-1受體被認為在抑郁癥、焦慮癥和各種自主神經(jīng)系統(tǒng)的中樞調節(jié)以及心血管和呼吸功能方面起作用。脊髓中的NK-1受體被認為在疼痛傳送尤其在與偏頭痛和關節(jié)炎有關的疼痛中起作用。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，NK-1受體的活化作用涉及許多疾病，包括各種炎性疾病、哮喘和胃腸道及泌尿生殖道的疾病。
越來越廣泛地認識到，選擇性NK-1受體拮抗劑確實可用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。雖然正在使用各種新的藥物來治療這類疾病，但是仍然存在許多與現(xiàn)有治療有關的缺陷。例如，新型抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)作為治療抑郁癥的處方量越來越大；然而，SSRIs具有多種副作用，包括惡心、失眠、焦慮和性功能障礙。這可能嚴重影響病人的順應性比例。作為另一實例，當前用于治療由化學治療引起的惡心和嘔吐的藥物，例如5-HT3受體拮抗劑在控制遲發(fā)性嘔吐方面并不具有療效。因此，NK-1受體拮抗劑的開發(fā)將大大提高更有效治療這類疾病的能力。所以，本發(fā)明提供了一類強效的、非肽類NK-1受體受體拮抗劑，含有這些化合物的組合物，以及這類化合物的使用方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供式(I)化合物
其中
D1是C1-C3亞烷基；
D2是CH或N；
D4是氧或硫；
R1是苯基，
其任選被1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是選自下面的基團
和
其中
A1、A2、A3和A4與所連接的原子一起形成不飽和雜環(huán)，A1、A2和A3各自獨立為CR7、N，其中N任選被R8、O或S取代，并且A4是C或N，其中只有A1、A2和A3中的一個可以是O或S；
A5、A6、A7和A8與所連接的原子一起形成不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，A5、A6、A7和A8各自獨立為CR7或N，其中至少A5、A6、A7和A8中的一個必須是CR7；
每個R7獨立選自H、鹵素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR9R10；
R9和R10各自獨立為H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者R9和R10與所連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
每個R8獨立為H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基和C1-C3環(huán)烷基；
R6是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基或吡啶基任選被1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NR11R12的取代基取代；
R11和R12各自獨立為H或C1-C4烷基，或者R11和R12與所連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
R5是H、鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR13R14、吡啶氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或苯胺基，
其中在苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基的苯環(huán)上可以任選被一個或兩個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-S(O)q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或者是選自下面的基團
和
其中
W是直接鍵、CHR15、O、NR15或S(O)q；
q是0、1或2；
R15選自H、C1-C4烷基、乙?；?、氨基甲酰基、苯基、芐基和-S(O)2CH3；
Z1、Z2和Z3各自獨立為CH或N；
R13和R14各自獨立為H或C1-C4烷基；
或者其藥學上可接受的鹽。
式I化合物屬于速激肽受體拮抗劑。具體地說，式I化合物是NK-1亞型的速激肽受體拮抗劑。因為這些化合物抑制與速激肽過量有關的生理作用，所以可用于治療與速激肽受體活化作用有關的多種疾病。這些疾病包括焦慮癥、抑郁癥、精神病和精神分裂癥，以及其它精神性疾??；神經(jīng)變性疾病例如癡呆，包括阿爾茨海默氏老年性癡呆癥、阿爾茨海默氏病、與愛滋病相關的癡呆和Down’s綜合癥；癲癇發(fā)作疾病，例如癲癇癥；脫髓鞘疾病例如多發(fā)性腦硬化和肌萎縮性側索硬化以及其它神經(jīng)病理性疾病，例如外周神經(jīng)病、糖尿病和由化療引起的神經(jīng)病，和皰疹后和其它神經(jīng)痛；急性和慢性妨礙性呼吸道疾病如成人呼吸窘迫綜合癥、支氣管肺炎、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、駕駛性咳嗽(drivercough)和哮喘；炎性疾病如炎性腸病、牛皮癬、纖維織炎、骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎；肌肉—骨骼系統(tǒng)疾病，如骨質疏松癥；變態(tài)反應如濕疹和鼻炎；過敏性疾病如毒漆；眼病如結膜炎、春季卡他性結膜炎和類似眼??；皮膚病如接觸性皮炎、特應性皮炎、蕁麻疹和其它濕疹樣皮炎；癖嗜性疾病如酒精中毒；與應激反應相關的軀體不適；反射交感營養(yǎng)障礙如肩/手綜合癥；神經(jīng)抑郁癥；不利的免疫反應如移植器官排斥和與免疫增強或抑制相關的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；胃腸疾病和與內(nèi)臟神經(jīng)元控制相關的疾病如潰瘍性結腸炎，節(jié)段性回腸炎和應激性腸綜合癥；膀胱功能失調如膀胱逼肌過反射和失禁；動脈粥性硬化；纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲??；良性前列腺肥大應激性綜合癥；血管舒張和血管痙攣疾病引起的血流動不正常如咽峽炎、偏頭痛、和雷諾爾德疾??；嘔吐，包括化療引起的惡心和嘔吐；和疼痛或痛覺，例如歸因于上述癥狀或與任何上述癥狀相關的疼痛。
在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，同時結合有一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在再一實施方案中，本發(fā)明涉及制備式I化合物及其中間體的方法。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了選擇性拮抗NK-1受體的方法，它通過使用式I化合物或其藥學上可接受的鹽接觸該受體。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療與速激肽過量有關的癥狀的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。也就是說，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物用于治療與速激肽過量有關的疾病的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備拮抗NK-1受體的藥物中的用途。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備通過上述方法治療與速激肽過量有關的疾病的藥物中的用途。
在上面所列的疾病中，抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和其它精神性疾病，嘔吐、疼痛、哮喘、炎性腸病、過敏性腸綜合癥和皮炎是比較重要的。這些疾病中，抑郁癥和焦慮癥尤其重要。
因此，在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療成年性抑郁疾病的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療一般性焦慮疾病的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療恐懼癥的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療強迫觀念及行為病癥的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療過敏性腸綜合癥的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療炎性腸病的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供治療嘔吐(由化療引起的惡心以及急性或遲發(fā)性嘔吐)的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
發(fā)明詳述
除非另有指明，制備例和實施例中所用術語和縮略語具有它們通常的含義。如“℃”指的是攝氏度；“N”指的是當量或當量濃度；“mol”指的是摩爾；“h”指的是小時；“eq”指的是等于；“g”指的是克；“L”指的是升；“M”指的是摩爾濃度；“鹽水”指的是飽和氯化鈉水溶液；“J”指的是赫茲；“ES”指的是電噴射；“MS”指的是質譜；“NMR”指的是核磁共振譜；“TLC”指的是薄層色譜；“ACN”指的是乙腈；“DMF”指的是N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指的是二甲亞砜；“Et2O”指的是乙醚；“EtOAc”指的是乙酸乙酯；“MeOH”指的是甲醇；“EtOH”指的是乙醇；“iPrOH”指的是異丙醇；“TEA”指的是三乙胺；“TFA”指的是三氟乙酸；“THF”指的是四氫呋喃。
本文所使用的術語“C1-C4烷基”指的是具有1-4碳原子的直鏈或支鏈、一價飽和脂肪鏈，并且包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語“C1-C3烷基”和“C1-C2烷基”包含在“C1-C4烷基”定義中。
術語“取代的C1-C4烷基”指的是具有1-4碳原子的直鏈或支鏈、一價飽和脂肪鏈(如上述C1-C4烷基定義所包含的那樣)，并且其中的任意碳原子被1-3個獨立選自羥基、氧基、鹵素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb與它們連所接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)。所述4-7元飽和雜環(huán)的實例包括但不局限于吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
“C1-C4亞烷基”指的是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂肪鏈，包括但不局限于亞甲基、亞乙基、乙烷-1，1-二基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-2，2-二基和丁烷-1，4-二基。術語“C1-C2烷二基”和“C1-C3烷二基”包含在“C1-C4亞烷基”定義中。
“C1-C4烷氧基”表示通過氧原子與母體分子相連的如上面所定義的C1-C4烷基。典型的C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等等。術語“C1-C4烷氧基”在其定義范圍內(nèi)包含術語“C1-C3烷氧基”和“C1-C2烷氧基”。
“C3-C6環(huán)烷基”表示含有3-6個碳原子的飽和烴環(huán)狀結構。典型的C3-C6環(huán)烷基團包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“鹵”、“鹵素”和“鹵化物”表示氯、氟、溴或碘原子。優(yōu)選的鹵素包括氯和氟。
“C1-C4烷氧羰基”表示如上面所定義的直鏈或支鏈C1-C4烷氧鏈，其經(jīng)烷氧基的氧原子和羰基部分相連。典型的C1-C4烷氧羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
術語“Pg”指的是醇、羧基或氨基保護基。典型的保護基包括四氫吡喃(THP)，硅烷如三甲硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)和叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲氧基甲基(MOM)、苯甲基(Bn)、對甲氧苯甲基、甲酰基、乙?；?Ac)和叔丁氧基羰基(t-BOC)。典型的羧基保護基可以包括甲基、乙基和叔丁基。保護基的選擇和使用是本領域所公知和知曉的。參見例如，ProtectingGroups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience)；ProtectingGroups，Philip J.Kocienski，Thieme Medical Publishers，incNew York 1994，第2、4、6章。
應該理解的是，當R5或R6是吡啶基時，該基團可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。當R5是呋喃基或噻吩基時，該基團可以被連接在2-或3-位。當R5是吡咯基或咪唑基時，該基團可以被連接在吡咯基的1-、2-或3位，或者連接在咪唑基的1、2或4位上。
本領域技術人員應該理解，當R4是式(IA)基團并且A1、A2或A3是N時，該N只有在被取代后得到一個不帶電雜環(huán)時它才可以任選被R8取代。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構體形式存在。本文使用相對甘油醛異構體的(R)-和(S)-以及L-和D-立體化學構型的Cahn-Prelog-Ingold命名法對本文的各種特定異構體進行命名。特定的立體異構體可以通過立體選擇性合成制備得到或通過本領域公知的技術進行拆分和回收，例如手性固定相色譜法以及通過用于該目的的試劑形成的加成鹽的分級重結晶?？捎糜诓鸱趾突厥仗囟Ⅲw異構體的方法是本領域已知的的，其描述在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry ofOrganic Compounds，(Wiley-Interscience 1994)、以及J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，Wiley-Interscience 1981)中。應該理解本發(fā)明包括所有的對映體以及對映體的混合物，包括消旋物。
本領域技術人員應該理解本發(fā)明的化合物可以以互變異構體的形式存在。應該理解式(I)化合物的互變異構形式同樣包含于本發(fā)明中。
本發(fā)明包括式I化合物的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以具有足夠的堿性官能團，其可以與許多無機和有機酸反應生成藥學上可接受的鹽。
本文所使用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是上述式I化合物的鹽。應該理解形成本發(fā)明各種鹽的具體平衡離子通常不具有臨界特性，只要該鹽在總體上是藥理學上可接受的并且這些平衡離子不會給作為整體的鹽帶來不希望的性質即可。
本文所描述的式I化合物和中間體與各種有機和無機酸形成藥學上可接受的酸式加成鹽，并且它們包括藥物化學領域常用的生理學上可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明一部分。藥學上可接受的酸式加成鹽由本領域眾所周知的藥學上可接受的酸形成。這些鹽包括為本領域所公知的列在Journal of PharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中的藥學上可接受的鹽。還可以參見The Handbook ofPharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use.P.H.Stahl和C.G.Wermuth(著)，Verlag，蘇黎世(瑞士)2002。
用于形成這類鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸等等。還可以使用由有機酸衍生得到的鹽，有機酸例如脂肪族單酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、以及芳香酸、脂肪酸和芳族磺酸。因此這類藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、酞酸鹽、對苯二酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
本文所使用的術語“患者”指的是患有一種或多種與速激肽過量有關的疾病的哺乳動物。落入本術語含義范圍內(nèi)的哺乳動物實例有豚鼠、狗、貓、老鼠、小鼠、馬、牛、羊和人。另外還認為本發(fā)明具體就是涉及對溫血動物NK-1受體的抑制作用。
還應該理解，本領域技術人員通過使用有效量的式(I)化合物對患有這類疾病的患者進行治療或者預防性治療可以改善這類疾病。因此，術語“醫(yī)治”和“治療”是用來指可以減緩、中斷、延遲、控制或阻止本文所描述疾病惡化的任意方法，以及還包括對這些疾病進行預防性治療，但是并不一定意味著所有的疾病癥狀完全消除。
本文所使用的涉及式I化合物的術語“有效量”指的是可以有效治療本文所描述疾病的用量。
作為藥學活性化合物上的任一基團，某些基團在其最終應用中是優(yōu)選的。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案如下所述。
當R4是式(IA)基團時，式(IA)的不飽和雜環(huán)的優(yōu)選實施方案包括如下
當R4為式(IB)時，式(IB)的不飽和碳環(huán)和雜環(huán)的優(yōu)選實施方案包括如下
式(I)化合物特別優(yōu)選的實施方案如下所述
(a)D4是O。
(b)D2是N。
(c)D1是亞甲基。
(d)R1是苯基，其被兩個選自鹵素和三氟甲基的取代基取代。
(e)R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基。
(f)R5是式(ID)基團。
(g)R5是苯基。
(h)R5是吡啶-4-基。
(i)R5是吡啶-3-基。
(j)R5是嘧啶-5-基。
(k)R5是咪唑基。
(l)R5是式(IC)基團，其中W是O。
(m)R4是式(IA)基團。
(n)A1是CR7，A2是N，A3是O，和A4是C。
(o)A1是CR7，A2是O，A3是N，和A4是C。
(p)A1是O，A2是CR7，A3是N，和A4是C。
(q)A1是NR8，A2是N，A3是CR7，和A4是C。
(r)R4是式(IA-1)基團。
(s)R4是式(IA-2)基團。
(t)R4是式(IA-4)基團。
(u)R4是式(IA-9)基團。
(v)R7是C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基。
(w)R7是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基被一個羥基取代。
(x)R7是C3-C6環(huán)烷基。
(y)R6是苯基，其被一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR11R12的取代基取代。
(z)R6是2-氯-苯基。
最優(yōu)選的式(I)化合物包括[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例269)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮(實施例131)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例35)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]甲酮(實施例39)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]甲酮(實施例38)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例28)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(2-氯苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例29)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例97)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮(實施例255)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮(實施例254)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-甲酮(實施例246)，[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-1-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例106)，1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(實施例64)。
流程圖
本文所公開的化合物可以根據(jù)下面的流程圖制備。這些流程圖、制備例和實施例絕不應該理解為以任何方式構成對如何制備本發(fā)明化合物的限制。
本領域技術人員應該理解在式(I)化合物中引入某些取代基將產(chǎn)生不對稱現(xiàn)象。本發(fā)明包括所有的立體異構體、對映異構體以及對映異構體的混合物，其包括外消旋體和非對映異構體。優(yōu)選的含有手性中心的本發(fā)明化合物是單對映異構體。
如下面的流程圖、制備例、以及實施例所示，本發(fā)明的許多化合物不僅是選擇性的NK-1受體拮抗劑，也是制備其它式(I)化合物的有用中間體。本領域技術人員應該理解可以對下面流程圖中的某一單獨步驟進行改變以制得式(I)化合物。用來制備式(I)化合物所需步驟的特定順序取決于所合成的特定化合物、起始化合物以及各取代基團的相對不穩(wěn)定性。為了清楚，在下面的流程圖中略去了部分取代基，這并不意味著以任何方式限制這些流程圖的教導。
流程

圖1
路線1
在流程圖1、路線1中，式(3a)的三唑化合物由式(2)的β酮酯和式(1)的疊氮化物反應制得，其中RX是C1-C4烷基或芐基。這類成環(huán)反應是本領域所公知和理解的。參看Savini等人，F(xiàn)armaco(1994)49(5)363-370；Martini等人，J.Pharm.Sci.(1988)77(11)977-980；Sun等人，Magn. Reson. Chem.(1998)36(6)459-460；Settimo等人，F(xiàn)armaco Ed.Sci.(1983)38(10)725-737；Olesen等人，J.Heterocycl.Chem.(1984)211603-1608；L′abbe等人，Bull.Soc.Chim.Belg.(1987)96(10)823-824；Julino等人，J.Chem.Soc.perkin Trans.1(1998)101677-1684；Mamedov等人，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1993)29(5)607-611；Wender等人，Tetrahedron Lett.(1987)28(49)6125-6128；Freitas等人，J.Heterocycl.Chem.(1995)32(2)457-462；Cottrell等人，J.Heterocycl.Chem.(1991)28(2)301-304。通過本領域公知的技術如沉淀、過濾、萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜或重結晶可以對式(3)的產(chǎn)品進行分離和純化。
式(1)的疊氮化物可以商購得到，或通過相應的鹵化物或磺酸酯與疊氮化物原料如NaN3、LiN3或四丁基銨疊氮化物(Bu4NN3)(優(yōu)選NaN3)在合適的溶劑如DMSO和水中反應制得。作為替代方式，式(1)的疊氮化物還可以通過相應的醇衍生物與疊氮酸、二苯基磷?；B氮化物或者疊氮化鋅在在三苯基膦和二疊氮酸二乙酯或二異丙酯存在下、在例如THF或甲苯的溶劑中進行反應制備得到。參見Scriven，E.，Turbull，K.，“AzidesTheir Preparation and Synthetic Uses”，Chem Rev.1988，88，351-368。
本領域技術人員還應該理解，在步驟a的反應中可以使用式(2)的丙二酸衍生物(其中R5是連接有氧的取代基如C1-C4烷氧基)替代β酮酯以得到式(3)的三唑化合物。丙二酸衍生物和β酮酯與疊氮化物的反應在本領域是公知和應該理解的。參見Benetti，S.；Romagnoli，R.；De Risi，C.；Zanirato，Z“Mastering β-KetoEsters，”Chem.Rev.1995，95，1065-1114。
如果選擇二烷基丙二酸酯作為起始試劑時，那么在最終產(chǎn)品式(3a)中的R5是羥基。羥基可以很容易地轉變?yōu)閷柠u化物。用于該反應的試劑實例包括PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和亞硫酰氯，優(yōu)選的試劑是PCl5。這類轉化是本領域所公知和理解的。參見Buckle，D.R.；Rockell，C.J.M.J.Chem.Soc.，Perkin I，1982，627-630。
路線2
在路線2中，式(5)化合物可以通過式(4)化合物的游離堿或鹽酸鹽暴露在溶于合適溶劑的合適堿和適當烷化劑的混合物中制得，其中R5是-NH2。優(yōu)選的堿包括但不局限于氫化鈉或鉀，六甲基二硅疊氮化化鈉鉀，或者丁基鋰。優(yōu)選的烷化劑包括鹵烴或烷基磺酸酯。優(yōu)選的溶劑包括DMF、DME或THF。這種轉化在文獻中是公知的(參見例如Kelly，J.L.J.Heterocyclic Chem.，1995，32，1417。)
式(5)化合物通過與甲苯磺酰氯和吡啶處理后干燥得到含有式(6)化合物的腈。這種轉化對于本領域技術人員是公知的，并且可以使用其它的脫水劑進行處理?？勺鳛樘娲牡拿撍畻l件列表參見Larock Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第1983-1985頁。
通過本領域公知的反應可以將式(6)化合物(其中R是-NH2)轉變?yōu)槠渌哂蠷5取代基的式(I)。例如，參見Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第678-679頁；Gajewski和Beck，J.HeterocyclicChem.(1987)24243。
在步驟d中，將式(6)化合物的腈官能化轉變?yōu)楹サ氖?3b)化合物。這種轉化是在如甲醇或乙醇的醇溶液中利用如鹽酸或硫酸的酸處理腈而完成的。這種轉化是本領域所公知的。可作為替代的條件參見Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第1986-1987頁。
作為替代方式，式(3b)化合物還可以在堿(優(yōu)選三乙胺)和適當?shù)娜軇?優(yōu)選DMF)的存在下，結合式(8)的胺和適當?shù)氖?7)溴代異腈乙酸鹽反應制備，其中RX是C1-C4烷基或苯甲基。式(7)化合物可以按照現(xiàn)有文獻制備，參見K.Nunami等人，J.Org.Chem.1994，59，7635-7642。
路線3
步驟f描述了將式(3)的羧酸酯(其中RX是C1-C4烷基或苯甲基)還原得到式(9)的取代甲醇。這種還原步驟是本領域所公知的，參見Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley & Sons，第1117-1120頁。
在步驟f的一替代方式中，式(3)的羧酸酯可以通過合適的還原劑如硼氫化鈉、鋁氫化鋰、硼氫化鋰或二異丁基鋁氫化物(優(yōu)選的還原試劑是氫化硼鈉)進行還原。這種還原通常在一種溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、THF、甲苯、二氯甲烷或它們混合物中進行。優(yōu)選的溶劑是無水乙醇。產(chǎn)品可以通過上述技術進行分離和提純。
將式(9)的烷基羥基氧化為對應的式(10)的醛是本領域所公知的。代表性的實例如步驟g所示，其中式(9)的甲醇可以通過適當?shù)难趸瘎┤缪趸i反應進行氧化。其他的氧化劑包括吡啶三氧化硫絡合物、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin試劑)、氯鉻酸吡啶、吡啶重鉻酸鹽，以及具有N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)作為共同氧化劑的催化四丙基過釕酸化胺(TPAP)。式(10)醛可以通過上述技術進行分離。
如步驟h所示，將式(3)的羧酸酯水解得到對應的式(11)羧酸是公知的反應。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley & Sons，第1959-1968頁。例如，可以將式(3)的適當?shù)孽ト苡谝环N合適溶劑如甲醇或二噁烷和水中，然后用適當?shù)膲A如NaOH或LiOH處理得到式(11)化合物。
步驟i的反應是本領域技術人員所公知的。在縮氨酸偶合條件下，將如式(11)的羧酸與適當?shù)陌方Y合得到式(12)的胺。適當?shù)目s氨酸偶合試劑包括N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳化二亞胺(PEPC)。偶合反應適當?shù)拇呋瘎┌∟，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。這種偶合反應為本領域所公知和應該理解的。參見Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，copyright 1999，John Wiley & Sons，第1941-1949頁。
作為替代方式，還可以將式(11)化合物優(yōu)選與草酰氯和DMF反應轉化為酰氯衍化物，然后用于?；返玫绞?12)化合物。這種?；磻獮楸绢I域所公知和應該理解的。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley & Sons，第1929-1930頁。產(chǎn)物可以通過上述技術進行分離和純化。如步驟j描述的那樣，本領域技術人員也應該理解，通過使用具有適當?shù)陌返娜榛X試劑或使用胺化鎂將式(3)的羧酸酯直接轉化成式(12)的酰胺。
式(12)化合物可以通過使用合適的還原劑如二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰或甲硼烷-二甲硫絡合物進行處理以進一步還原(如步驟k所示)而獲得式(10)的醛。參見Larock，R.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley VCHNew York，1999，第1269-1271頁。
流程圖2
式(14)的炔基酮可以由式(10)的醛或式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺衍生物合成。
步驟1描述了將炔基陰離子加合到式(10)的醛或式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺。通過使用合適的堿如甲基鋰、正丁基鋰、叔正丁基鋰、二異丙胺鋰或優(yōu)選的甲基或乙基鎂溴化物處理適宜的炔產(chǎn)生炔基陰離子。如果使用式(10)的醛，也就是羥基中間體式(13)，那么可以氧化得到式(14)的酮。這種反應為本領域所公知的。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版.Wiley-VCHNew York，1999，第1234-1246頁。作為替代方式，式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺衍生物與合適的炔基陰離子反應也可以直接得到式(14)化合物。
步驟n描述了將乙炔基陰離子試劑如乙炔基溴化鎂加入到式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺中得到式(15)的酰胺。
流程圖3
在步驟r中，通過式(19)的甲錫烷基三唑和式(20)的酰氯進行交叉偶合可以很容易地制得式(21)化合物。通過將含有大約等摩爾當量的酰氯和錫烷的混合物在PdCl2(PPh3)2存在下、于室溫至100℃下的溫度下進行加熱，從而完成該步驟。其它合適的催化劑包括Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和Pd2(dba)3·CHCl3。可作為替代的溶劑包括DMF、甲苯和THF。通過本領域已知的以及本文所描述的技術將式(21)化合物進行濃縮和純化。
通過適當?shù)氖?1)疊氮化物與適當?shù)氖?17)甲錫烷基乙炔反應可制得式(19)的甲錫烷基三唑。將反應物合并入合適的溶劑如苯、氯仿、THF或優(yōu)選甲苯中并加熱直到反應完全。通過本領域已知的以及本文所描述的技術將式(19)化合物進行濃縮和純化。
式(17)的甲錫烷基乙炔可以方便地商購得到，或者可以從式(16)化合物或式(18)化合物制備得到。可以將式(16)化合物溶解于合適的溶劑如THF中，然后加入二(三丁基)錫氧化物和合適的去硅基試劑如TBAF(四丁基氟化胺)或三甲基硅化鉀。作為替代方式，在-15至-10℃下通過在適當?shù)娜軇┤缑鸦騎HF中溶解炔也可以制備式(17)化合物。向混合物中依次加入正丁基鋰和三丁基錫氯化物。式(17)化合物可以直接使用或利用上述技術分離和純化。
形成各種式(17)的甲錫烷基乙炔是本領域所公知的。例如參見WO00/51614；WO 00/01702；WO 98/46228；Lambert等人，Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions 2(2001)6964-974；Yamamoto等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1991)123253-7；Zhou等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1991)112827-30；Warner等人，J.Org.Chem.(1994)，59(19)5822-23；以及Jacobi等人，Journal of the American Chemical Society(2000)，122(18)4295-4303。
式(16)的甲硅烷基乙炔可以方便地商購得到。作為替代方式，本領域技術人員應該理解，通過將適當?shù)姆蓟u化物和三甲基甲硅烷基乙炔發(fā)生反應得到甲硅烷基炔從而可以制備得到式(16)化合物。該反應是在碘化亞銅和鈀催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)存在下進行的。其它合適的催化劑包括Pd(Ph3)4、Pd2dba3·CHCl3或Pd(OAc)2。
流程圖4
路線1
本領域技術人員應該理解，利用腈氧化物使式(14)的炔環(huán)化可以得到式(I)化合物，如這里的式(22)所示，其中A2和A3中的一個是N，另一個是O。這種環(huán)化反應的例子參見Joule，J.A.；Mills，K.，Heterocyclic Chemistry，第四版，Blackwell Science，Inc.Malden，MA，2000，第442-448頁；Hussein，Ahmed Q.；El-Abadelah，Mustafa M.；Sabri，Wail S.Heterocycles from nitrile Oxides 1；J.Heterocycl.Chem.(1983)，20(2)，301-4。
對于其中R5是鹵化物如氯化物的式(1)化合物，可以用適當?shù)挠H核試劑例如但不僅僅限于伯胺、仲胺、醇或硫醇完成取代反應以進一步得到包含在本發(fā)明之內(nèi)的其它化合物。參見March，J.，Advanced Organic Chemistry，1985，JohnWiley and Sons，Inc.，第255-446頁。
作為替代方式，在上述相同的環(huán)化條件下利用腈氧化物對式(15)的插烯酰胺進行[3+2]環(huán)化得到式(22)化合物，其中A2和A3中的一個是N，另一個是O，并且其中R7是H。
路線2
如流程圖4、路線2所示，式(14)化合物可以處理得到式(23)化合物。除非另有說明，RX代表C1-C4烷二基。本領域技術人員應該理解，如步驟v所示，式(23)化合物(其中Pg是羥基保護基如THP或三甲硅烷)可以被去保護得到式(24)化合物，其包含在式(I)的范圍內(nèi)。例如，將式(23)化合物溶于合適的溶劑如甲醇或乙醇中，并用合適的酸如p-TsOH·H2O(對甲苯磺酸)或CSA(樟腦磺酸)進行處理。作為替代方式，在THF和水的混合物中用乙酸處理也可以釋放出這種醇。產(chǎn)物按照前面所述方法進行分離和純化，或者也可以不純化直接使用。
按照本領域技術人員公知或本文所描述的其它轉化方法進行操作也可以得到包含在本發(fā)明式(I)中的式(25-29)化合物。
如步驟w所示，氧化式(24)的含有乙醇的化合物(其中RX是C1-C4烷二基)可以得到式(25)的醛(其中RX是單鍵或C1-C3烷二基)。例如，通過DMSO、草酰氯和三乙胺化合反應可以氧化乙醇。上述以及其它的條件描述在Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCHNew York，1999，第1234-1246頁中。本領域技術人員應該理解，式(25)的醛還可以由相應的乙縮醛使用酸性水溶液條件進行處理而制備得到。
如步驟x所示，式(25)的醛經(jīng)進一步轉化可以得到式(26)化合物，其中RX是單鍵或C1-C3烷二基。本領域技術人員應該理解，這種轉化除了可以得到如步驟q中描述的-NRmRn之外，還可以的得到被嗎啉取代的烷基。向溶于如THF或優(yōu)選1，2-二氯乙烷溶劑中的胺加入甲醛溶液，隨后加入合適的還原劑如NaHB(OAc)3或NaBH3CN。使用本領域技術人員公知以及前面所述的條件將該化合物進行分離和純化。
作為替代方式，式(25)化合物經(jīng)過步驟v描述的反應后也可以得到式(27)的二-氟取代化合物，其中RX是單鍵或C1-C3烷二基。在這個反應中，(二乙基氨基)三氟化硫或[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫可以作為氟化劑。將氟化劑加入到二氯甲烷、THF或醚中，反應在溫度從室溫至50℃下進行1-6小時。式(27)化合物的分離和純化如上所述。
如步驟z所示，可以使用(二乙基氨基)三氟化硫或[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫作為氟化劑將式(24)的乙醇轉化為式(28)化合物。如步驟y所示，二氯甲烷、THF或醚可以作為溶劑，反應在溫度從-78℃至0℃下進行。反應經(jīng)短暫攪拌后加熱至室溫。0.5至24小時后，可以按照前面所述方法分離和純化產(chǎn)品。
為了合成式(29)的胺，如步驟aa所示進行反應。當Rx是-CH2-時，式(24)的甲醇與溶于合適溶劑如二氯甲烷、醚、DMF或優(yōu)選THF溶劑中的聯(lián)苯磷?；B氮化物和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯進行化合，并且在溫度從室溫至80℃攪拌過夜。當RX是C2-C4烷基，在標準條件下式(24)的乙醇可以轉化為合適的離去基團如氯基、溴基或磺酸酯，其由疊氮化物如NaN3或LiN3來置換。將粗品溶于如THF的溶劑中，然后加入三苯基膦和幾滴水。攪拌后反應進行數(shù)小時過夜。所得到的式(29)的胺按照本領域技術人員所公知的方法進行純化。
流程圖5
在流程圖5中，式(14)化合物可以與適當?shù)氖?30)疊氮化物化合得到式(I)酮基三唑化合物，其中-A1-A2-A3-是NR8-N＝N-或-N＝N-NR8。式(30)的疊氮化物可以按如式(1)疊氮化物的類似方式來制備。本反應基本上如上面流程圖3、步驟p進行。本領域技術人員應該理解，R8取代基可以通過類似于其它地方所描述的方法轉化得到式(I)的可作為替代的其它取代的化合物。
流程圖6
式(I)酮基吡唑化合物的合成如步驟bb所示，將化合物(14)溶于溶劑如甲苯、苯或優(yōu)選THF/乙醚中。加入合適的重氮烷基試劑，優(yōu)選是三甲代甲硅烷基重氮甲烷。在溫度為室溫至80℃進行反應24-72小時得到式(I)吡唑的區(qū)域異構混合物，這里-A1-A2-A3-是-NR8-N＝CR7-、-N-NR8-CR7-、-CR7＝N-NR8-或-CR7-NR8-N-,其中R7是氫或C1-C4烷基并且R8是氫?；旌衔锟赏ㄟ^本領域技術人員所公知的方法進行分離。
為了合成得到上述其中R8是C1-C4烷基的式(I)化合物，將所需吡唑溶于溶劑如醚或優(yōu)選THF中然后在N2保護下冷卻。反應溫度范圍是-20℃至室溫，優(yōu)選0℃。向混合物中加入堿如叔丁基鋰、仲丁基鋰、NaH或優(yōu)選正丁基鋰并攪拌1小時，隨后加入合適的烷化劑如烷基鹵或烷基磺酸鹽。優(yōu)選的烷化劑包括硫酸二甲酯或碘代甲烷。本反應攪拌過夜然后加熱到室溫。加水結束反應并用乙酸乙酯萃取。按照本領域技術人員公知的方法分離和純化目標產(chǎn)品。
流程圖7
方案7示出了如何生成包含在式(I)定義內(nèi)的式(37)化合物。通過將式(31)化合物的羧酸鈉鹽加入至式(32)的α-鹵代苯乙酮(其中X是鹵素如氯基或溴基)溶液中進行步驟cc。反應在合適的溶劑如DMF中進行。反應在溫度為室溫至50℃下進行得到式(33)化合物。按照本領域技術人員公知的方法將標題化合物進行萃取、濃縮和純化。
如步驟dd所示，利用乙酰胺環(huán)化式(33)化合物可以制備式(34)的噁唑。反應在酸如BF3-OEt2存在下容易進行?；旌衔锛訜嶂?00-130℃幾小時，然后冷卻至室溫。按照本領域技術人員公知的方法將式(34)化合物進行萃取、濃縮和純化。本反應可以單獨進行或在合適的溶劑如甲苯、二苯醚或氯苯中進行。噁唑的生成為本領域所公知的。例如，參見Pei等人，Synthesis(1998)1298-1304；Joule和Mills，“Heterocylic Chemistry”(第四版，2000)Blackwell Science，LtdMalden，MA；第21章。
如步驟ee所示，從式(34)化合物可以制備式(35)化合物，其中RX是鹵素如溴基或碘基。如果RX是溴基，向式(34)化合物溶液加入新制重結晶的N-溴丁二酰亞胺(NBS)和(PhCO)2O2。本領域技術人員應該理解，偶氮異丁腈(AIBN)可以用作自由基引發(fā)劑。作為提到方式，也可以使用N-碘代-琥珀酰亞胺(NIS)進行噁唑的碘化而得到式(35)化合物，其中RX是碘基。
在步驟ff中，在-78至-40℃下，將叔丁基鋰加入至式(35)的5-溴基噁唑在合適的溶劑如THF或醚的溶液中。將式(10)醛在THF或醚中的溶液加入至這種溶液中。反應在該溫度下攪拌，然后加熱至室溫24-60小時。按照本領域公知的方法將式(36)的醇進行濃縮和純化。作為替代方式，在步驟ff中，如果使用式(35)的格氏試劑，也可以向溶于新蒸餾溶劑如THF或醚中的式(35)的5-溴基噁唑溶液中加入鎂切屑和碘的小結晶體?；旌衔镌诨亓鳒囟认聰嚢枞缓罄鋮s至室溫。將格氏溶液加入溶于合適的溶劑如THF或醚的式(10)醛的溶液中，并攪拌溶液1-4小時。按照本領域公知的方法將式(36)的醇進行萃取、濃縮和純化。
在步驟gg中，式(36)醇可以在合適的氧化劑如MnO2存在下反應得到式(37)酮基噁唑。本反應在溶劑如CH2Cl2中容易進行?？梢允褂闷渌軇┤缍颐鸦蚣妆讲⒃谑覝鼗蚣訜嵯逻M行反應。步驟gg的氧化反應也可以按照本領域技術人員所公知的其它方法進行，如Dess-Martin過碘酸鹽、Swern或PDC法。
也可以通過處理式(35)噁唑與式(12)活化酰胺直接制備式(37)酮。在這一轉化中，如上所述(步驟ff)將噁唑轉化為有機鋰或有機鎂溴化物試劑，然后加入通式(12)的酰胺溶于適宜溶劑例如THF或醚中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌4-60小時。如上所述分離和純化式(37)產(chǎn)品。
流程圖8
流程圖8示出了包含在式(I)定義內(nèi)的式(40)化合物的合成。式(38)化合物通過類似于方案7所示的反應得到式(39)的醇或式(40)的酮基咪唑。由本領域技術人員所公知的以及上面所描述的方法氧化式(39)醇可以得到式(40)化合物。
流程圖9
在流程圖9中，通過將式(14)乙炔酮溶解在氯苯中，然后加入α-吡喃酮，可以制備得到包含在本發(fā)明式(I)中的式(41)化合物。加入另外的吡喃酮使反應完成。反應在110-160℃，優(yōu)選130℃下進行24-72小時。也可以使用其它溶劑如甲苯、溴苯、二苯醚或二甲苯進行本反應。
流程圖10
在流程圖10中，如步驟ii所示，式(42)化合物經(jīng)過連續(xù)氧化反應得到式(43)和(44)的化合物。按照本領域所公知以及另文所描述的方法，由對應鹵化物的取代反應合成式(42)硫代嗎啉化合物。如步驟jj所示，從式(42)化合物也可以直接合成式(44)化合物。各式(42)、(43)和(44)化合物都包含在式(I)化合物的范圍內(nèi)。
在步驟ii中，向溶于合適的溶劑如EtOH、CH2Cl2或優(yōu)選甲醇的式(42)硫代嗎啉基質溶液中加入過氧化氫水溶液。本反應在0-40℃下邊攪拌邊進行。按照本領域公知的方法純化式(43)或(44)的產(chǎn)物。
作為替代方式，如步驟jj所示，通過與溶于二氯甲烷中3-氯過氧苯甲酸反應也可以直接合成式(44)化合物。本反應也可以用甲醇或EtOH作為溶劑進行。本反應在0-40℃下邊攪拌邊進行。按照本領域公知的方法純化產(chǎn)物。
流程圖11
如方案11所示，通過在最后步驟形成三唑可以合成式(I)化合物(其中D2是N)。這里所描述的步驟與那些上述相似的反應對應。從現(xiàn)面描述的對應炔合成式(45)化合物，其中RX是H或C1-C4烷氧基。
在式(I)三唑化合物的合成中，將式(49)化合物與其它地方描述的合適疊氮化物進行反應。
如方案2所述，基本上可以合成得到式(49)的炔酮。簡要地說，在步驟1中，將炔基陰離子加入到式(45)化合物(其中RX是氫)或式(47)的N-甲丁-N-甲氧基酰胺中。通過合適的堿如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙胺基鋰或優(yōu)選甲基或溴化乙基鎂處理合適的炔產(chǎn)生炔基陰離子。如果使用式(45)的醛，可以將羥基中間體也就是式(48)氧化式(49)的酮。這種反應為本領域所公知。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCHNewYork，1999，第1234-1246頁。作為替代方式，式(47)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物與合適的炔基陰離子反應也可以直接得到式(49)化合物。
如本文所述，從式(45)化合物(其中RX是C1-C4烷氧基)合成得到式(47)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物。參見Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，1999，John Wiley & Sons，第1941-1949；1959-1968頁。
流程圖12
方案12描述了式(54)化合物的合成，在方案13的反應中使用式(54)化合物。
使用重氮烷基二己酯如(1-重氮基-2-氧-丙基)膦酸二甲酯與式(10)的醛反應可以制備式(50)的炔。反應是在合適的溶劑如甲醇或EtOH和堿如K2CO3中進行的。如步驟nn所示，可以通過式(50)的炔與合適的堿如LDA、NaH或BuLi反應，然后用合適的醛處理制備式(51)化合物(其中X是-CH(OH))。通過本領域公知和上面描述的技術對式(51)的醇進行氧化得到對應甲酮。
在步驟oo中，在合適的堿如三乙胺存在下，式(51)的甲酮用取代硝烷基化合物和異氰酸酯如1，4-苯基-二異氰酸酯處理可以得到式(52)異噁唑，其中R是C1-C2烷二基。
如步驟pp所示，本領域技術人員應該理解，可以氧化式(52)的羥基得到式(53)化合物，其中RX是單鍵或亞甲基。醇的氧化可以用很多不同的氧化劑如在Dess-Martin過碘酸鹽氧化條件或同時使用DMSO和三乙胺與草酰氯。通過本領域公知的方法可以容易地完成該反應。(Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley-VCHNew York，1999，第1234-1246頁)。按照本領域公知的方法分離和純化本反應的產(chǎn)物。
作為替代方式，用合適的乙縮醛脫保護也可以制得式(53)化合物。由本領域公知方法可以容易地完成這種脫保護(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
含有式(53)化合物的合適的醛與在酸性條件(如乙酸)下的乙酸銨或肼反應可以合成式(54)化合物。例如，當式(53)化合物中RX是亞甲基時與乙酸銨反應得到式(54)化合物，其中A7是CR7。當RX是是單鍵，與肼反應得到式(54化合物，其中A7是N。
流程圖13
方案13示出了通過還原式(54)化合物生成式(I)化合物，其中R4是式(IB)的殘基。具體地說，將雙環(huán)的異噁唑溶于合適的溶劑如乙腈中。向反應物中加入六羰基鉬和水。本領域技術人員應該理解，為了進行反應可以加熱溶液?？梢匀芜x在壓力密封的容器中使用H2/Pt-C進行還原反應。通過本領域公知的技術例如硅膠色譜法或重結晶法純化式(I)產(chǎn)物。這種反應已經(jīng)在本領域中描述過。參見Nitta等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1982)877。
制備例
一般制備例A
將合并有合適的烷基鹵化物(1eq)和疊氮化鈉(3eq)在DMSO/水10∶1，大約10mL/g NaN3)中的溶液在室溫下攪拌2-12小時。非苯甲基鹵化烴可以要求加熱至50-80℃以加快反應。當反應結束后，加水并用醚萃取。用水(2x)和鹽水洗滌有機層。干燥有機層(Na2SO4)、過濾并減壓濃縮。通常，所得到的疊氮化物可以使用而無需進一步純化。
通過一般制備例A的方法，可以制備和分離以下化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)11-疊氮甲基-3-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)22-疊氮甲基-1，4-雙-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.90(20％EtOAc/己烷)31-疊氮甲基-3-氟-5-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)41-疊氮甲基-5-氟-2-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.76(20％EtOAc/己烷)51-疊氮甲基-2-氟-5-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)61-疊氮甲基-3-三氟甲基苯TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)74-疊氮甲基-1-氟-2-三氟甲氧基苯TLC Rf＝0.89(20％EtOAc/己烷)81-疊氮甲基-3，5-二氯苯TLC Rf＝0.57(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.36(m，1H)，7.25(s，2H)，4.36(s，2H).91-疊氮甲基-3，5-二甲基苯TLC Rf＝0.68(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.03(m，1H)，6.96(s，2H)，4.30(s，2H)，2.37(s，6H).101-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基苯TLC Rf＝0.42(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.95(s，1H)，7.82(s，2H)，4.58(s，2H)，IR2105cm-1.112-疊氮甲基-[1，3]二氧戊環(huán)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.12(t，J＝3.5Hz，1H)，4.02(m，4H)，3.36(d，J＝3.5Hz，2H).122-疊氮基-1，1-二甲氧基乙醇1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，3.42(s，6H)，3.39(d，J＝5.5Hz，2H).13(2-疊氮-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31(t，J＝6.6Hz，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；TLC Rf0.67(30％EtOAc/己烷)
制備例14
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在甲醇(100mL)中溶入2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲醛(9.0g，40.9mmol)并用硼氫化鈉(1.45g，38.3mmol)處理。在室溫下攪動1小時，然后小心地用1NHCl調節(jié)pH至3中止反應。濃縮，然后用CH2Cl2(3×100mL)水溶液萃取。合并有機相然后用飽和的NaHCO3(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機層，然后過濾和濃縮。使用線性梯度為100％己烷至40％EtOAc/己烷經(jīng)快速色譜法純化粗產(chǎn)物得到(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(6.86g，75％)無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，4.66(d，2H，J＝6.4Hz)，3.85(s，3H)，2.21(t，1H，J＝6.4Hz)。
制備例15
2-疊氮甲基-1-甲氧基-4-三氟甲氧基苯
將(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(4.49g，20.2mmol)溶解于DMF(40mL)中然后用亞硫酰氯(1.65g，22.6mmol)處理。在室溫下攪拌2小時，用碳酸鉀(5.57g，40.3mmol)、疊氮化鈉(2.35g，36.1mmol)和二甲亞砜(40mL)處理。室溫下攪拌反應混合物過夜，然后加入水(100mL)并用醚(3×100mL)萃取。合并有機相并用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機層(MgSO4)、過濾和濃縮得到為無色油狀物的標題化合物(4.77g，96％)，其直接使用而無需進一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.87(m，1H)，4.34(s，2H)，3.85(s，3H)。
制備例16
3-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸甲酯
在N2保護下將溶于甲醇(4.5mL，19.8mmol)中的25wt％甲醇鈉溶液加入到甲苯(40mL)中并加熱至85℃。在EtOAc(2.1mL)溶解嘧啶基-5-羧酸乙酯(2.0g，13.2mmol)并滴加至甲苯溶液中。加熱反應混合物1小時，然后滴加溶于EtOAc(15mL)的甲醇鈉(715mg，13.2mmol)懸浮液。85℃下加熱反應混合物過夜，然后冷卻至室溫并加入冰醋酸溶液(12mL)和水(150mL)。在室溫下攪拌1小時后，用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌有機相，硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮得到標題化合物為互變異構體的混合物1H NMR(300MHz，CDCl3)烯醇式δ12.43(s，1H)，9.26(s，1H)，9.10(s，2H)，5.76(s，1H)，3.86(s，，3H)；酮式δ9.42(s，1H)，9.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.74(s，2H)。
制備例17
3-氧代-3-吡嗪-2-基-丙酸甲酯
將NaOMe(1.5eq)溶解在甲苯中并加熱至90℃。滴加溶于甲苯的2-吡嗪甲酯(1.0eq)和EtOAc(2.0eq)溶液并加熱至90℃。20小時后真空濃縮反應混合物。將該漿狀物溶于過量EtOAc中并回流20小時。冷卻至室溫，然后加水并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到標題化合物。TLC Rf＝0.58(1∶1 EtOAc/己烷)。
制備例18
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4羧酸乙酯
用粉狀K2CO3(5.72g，41.4mmol)與溶于DMSO(20mL)的異煙?；宜嵋阴?2.52g，13.0mmol)和3，5-雙-三氟苯基疊氮化物(3.54g，13.1mmol)溶液處理。加熱混合物至40℃并攪拌18小時，然后用水稀釋并用1N HCl調混合物pH至7。用EtOAc萃取混合物(2×50mL)。合并有機相并用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥、過濾并濃縮有機層。用己烷研磨粗產(chǎn)物，然后用40％EtOAc/己烷重結晶固體得到標題化合物(2.80g，48％)。MS(EI+)445.2(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(dd，2H，J＝1.5，4.4Hz)，7.80(s，1H)，7.45(s，2H)，7.13(dd，2H，J＝2.0，4.4Hz)，5.56(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.3Hz)，1.28(t，3H，J＝7.3Hz)。元素分析(C19H14F6N4O2)計算值C，51.36；H，3.18；N，12.61。實測值C，51.35；H，3.21；N，12.52。
通過類似于制備例18的方法，可以制備和分離以下化合物。
實施例產(chǎn)物物理參數(shù) 191-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯MS(ES)382.1(M+1)，MS(ES-)380.0(M-1).1H NMR(40MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.64(s，2H)，5.62(s，2H)，4.42(q，2H，J＝7.4Hz)，2.50(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.4Hz) 201-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯MS(ES)431.1(M+H).M 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)8.49(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(s，2H)，7.40(m，1H)，5.59(s，2H)，3.83(s，3H) 211-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯Rf＝0.42(2∶1己烷/EtOAC)MS(ES)444.1(M+1).1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.82(s，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.20(m，2H)，5.58(s，2H)，4.35(q，2H)，1.27(t，3H) 221-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)431.29(M+1)；TLC Rf＝0.29(1∶1己烷/EtOAc) 231-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.62(s，2H)，7.82(s，1H)，7.48(s，2H)，5.63(s，2H)，3.91(s，3H) 241-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)377.0，379.0(M+1)；Rf＝0.50(7％MeOH/CH2Cl2) 251-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)363.0，365.0(M+1)+；Rf＝0.38(6.7％MeOH/CH2Cl2) 265-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)363.2，364.2(M+1)+. 275-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)363.2，364.2(M+1)+.Rf＝0.28(6.7％MeOH/CH2Cl2) 281-(2，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)431.2，432.2(M+1)+. 291-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES+)431.0(M+1)+，MS(ES-)429.0(M-1)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(dd，1H，J＝1.8，4.9Hz)，8.49(d，1H，J＝2.3Hz)，7.91(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.41(s，2H)，7.40(m，1H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H) 301-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(ES)331.1，332.2(M++1).Rf＝0.19(6.7％MeOH/CH2Cl2)
制備例31
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-羥基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯合并溶于乙醇(26毫升)的乙醇鈉(5.5mL，21wt％的乙醇溶液)和丙二酸二乙酯(2.50mL，16.5mmol)的溶液與溶于乙醇(6mL)的1-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基苯(4.40g，16.3mmol)的溶液，并加熱至80℃。7小時后冷卻至室溫并真空濃縮混合物。在水(20mL)中溶解粘性油狀物并加入1N HCl水溶液調pH至2-3。過濾收集白色沉淀物并減壓干燥得到標題化合物。MS(ES)384.0(M+H)+，MS(ES-)382.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.92(s，2H)，5.41(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，1.22(t，3H，J＝7.3Hz)。
制備例32
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
合并PCl5(5.73g，27.5mmol)溶于甲苯(150mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-羥基-IH-[1，2，3-三唑]-4-羧酸乙酯(5.30g，13.8mmol)溶液并加熱至50℃。2小時后冷卻至室溫，濃縮溶液并在醚(100mL)溶解粗產(chǎn)物。用飽和NaHCO3(2×100mL)溶液和鹽水(100毫升)洗滌有機溶液，干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠短塞并使用線性梯度為50％到80％EtOAc/己烷進行純化，然后用1∶1的二乙醚∶石油醚(150mL)進行重結晶。MS(ES)402.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)，4.43(q，2H，J＝7.0Hz)，1.40(t，3H，J＝7.0Hz)。
制備例33
1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-羥基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
在DMSO(15mL)中合并二乙基丙二酸(1.91g，11.9mmol)、3，5-疊氮二氯苯(2.40mL，11.9mmol)和碳酸鉀(4.94g，35.8mmol)并在50℃下加熱混合物8小時。用水稀釋冷卻的混合物，用HCl水溶液調pH至5-6，丙用CH2Cl2萃取。用水洗滌合并的萃取液，用Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。用硅膠色譜法CH2Cl2/MeOH梯度純化所得到的殘留物，得到3.28g油狀標題化合物。MS(ES)316.0，318.0(M+1)+。
制備例34
5-氯-1-(3，5-二氯-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
在甲苯中合并1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-羥基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(1eq)和PCl5(2eq)并加熱至40-50℃直到完全反應。濃縮混合物，用NaHCO3水溶液處理并用Et2O處理。用Na2SO4干燥合并萃取液，濃縮并用硅膠色譜法純化。MS(ES)334.0，336.0(M+1)+。
一般制備例B
向合適酯(1eq)的二噁烷溶液中加入LiOH·H2O水溶液并攪拌過夜。用5NHCl溶液酸化至pH為1-2，過濾收集沉淀物。真空干燥產(chǎn)物得到目標產(chǎn)物。
通過一般制備例B的方法，可以制備和分離以下化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)351-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)372(M+-1)；1H NMR(400MHz，DMSO)5.89(s，2H)；8.03(s，2H)；8.15(s，1H)361-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)415(M+-1)；1H NMR(400MHz，DMSO)5.76(s，2H)；7.43(d，2H，J＝5.9Hz)；7.70(s，2H)；8.04(s，1H)；8.66(d，2H，J＝5.9Hz)371-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)418.1(M+1)381-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)349.0，351.0(M+1)395-氯-1-(3，5-二氯-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰酸MS(FAB)305.9M+；TLC Rf＝0.05(7％MeOH/CH2Cl2)401-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基--1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES-)415.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(br s，1H)，8.66(m，1H)，8.56(d，1H，J＝1.5Hz)，8.05(s，1H)，7.85(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.71(s，2H)，7.48(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，5.79(s，2H).411-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES-)352.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.14(s，2H)，5.00(s，2H)，2.50(s，3H).421-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸Rf＝0.40(2∶1 CHCl3/MeOH)；MS(ES)416.1(M+1)431-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.64(s，2H)，7.84(s，1H)，7.50(s，2H)，5.69(s，2H)441-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)349.0，351.0(M+1)455-吡啶-3-基-1(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)349.1，350.2(M+1)465-吡啶-3-基-1(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)349.2，350.2(M+1)471-(2，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)417.2(M+1)481-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES+)395.2(M+1)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(br s，1H)，8.66(d，1H，J＝3.9Hz)，8.58(s，1H)，7.88(dt，1H，J＝2.0，7.8HZ)，7.51(dd，1H，J＝4.9.7.8Hz)7.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.01(m，2H)，5.46(s，2H)，3.58(s，3H)491-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES)317.1，318.2(M++1)
一般制備例C
向溶于CH2Cl2(0.3M)的合適的羧酸溶液中加入N，O-二甲基-羥胺(1.3eq)、EDCI(1.3eq)和DMAP(0.6-1.3eq)。室溫攪拌溶液5-24小時，然后用CH2Cl2稀釋并用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥、過濾并濃縮有機溶液，用快速色譜法或重結晶法純化粗產(chǎn)物。
通過一般制備例C的方法，可以制備和分離以下化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)501-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)460.1(M-H)，MS(ES-)458.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(s，2H)，7.36(dd，1H，J＝4.8，7.7Hz)，5.57(s，2H)，3.86(s，3H)，3.33(br s，3H).511-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)397.1(M+H)，MS(ES-)395.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.67(s，2H)，5.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.45(br s，3H)，2.46(s，3H)521-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)461.2(M+1)；TLC Rf＝0.47(5％MeOH/CHCl3)531-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)417.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.78(s，2H)，5.64(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40(brs，3H).541-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.63(s，2H)，7.84(s，1H)，7.47(s，2H)，5.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.38(brs，3H).551-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.50(s，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.87(s，3H)，3.32(s，3H)；MS(m/e)460.1(M+H+).561-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.24-7.22(m，2H)，5.55(s，2H)，3.83(s，3H)，3.33(s，3H).MS(m/e)459.1(M+H+).571-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)392.22(M+1)581-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺MS(ES)392.1，394.0(M+1)+.Rf＝0.30(6.7％MeOH/CH2Cl2). 595-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)392.2，393.2(M+1)+.Rf＝0.31 (6.7％MeOH/CH2Cl2). 605-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)392.2，393.3(M+1)+.Rf＝0.19 (6.7％MeOH/CH2Cl2). 611-(2，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)460.2，461.2(M+1)+.Rf＝0.22 (6.7％MeOH/CH2Cl2). 621-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES+)438.2(M+1)+.1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.65(dd，1H，J＝2.0， 4.9Hz)，8.48(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66 (dt，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.34(dd，1H，J ＝4.9，8.3Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.0，8.8 Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d， 1H，J＝8.8Hz)，5.45(s，2H)，3.84(s， 3H)，3.63(s，3H)，3.34(br s，3H). 631-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)360.2，361.2(M++1)； Rf＝0.07(50％EtOAc/CH2Cl2)
制備例64三唑-4-基]-甲醇
在甲醇(110mL)中溶解[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(10.0g)。加入NaBH4(2.64g，3eq)并加熱回流過夜(70℃)。冷卻至室溫并慢慢傾入含有相同體積水的分液漏斗中；用CH2Cl2萃取。干燥有機層，濃縮并從EtOAc/己烷重結晶得到7.0g(75％)的標題化合物。MS(ES)403.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)8.53-8.52(m，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.53(m，1H)，5.83(s，2H)，4.59(s，2H)。
制備例65
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
在0℃下向溶于THF(150mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸乙酯(15.0g，37.3mmol)溶液中加入LiBH4(65mL，2M的THF溶液)溶液。加畢，室溫下攪拌溶液6小時，然后再一次冷卻至0℃。小心地慢速加入5N HCl(50mL)結束反應。在室溫攪拌30分鐘，然后用5N NaOH中和。用水(100mL)稀釋混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有機相并用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥、過濾并濃縮得到醇，其可以用于下一步反應而無需進一步純化。
向溶于CH2Cl2(100mL)的上述醇溶液中加入Dess-Martin過碘酸鹽(19.0g，44.8mmol)。在0℃下攪拌溶液15分鐘，然后在室溫下再攪拌2小時。再加入Dess-Martin-periodinane(1.7g，4.0mmol)并在室溫下攪拌1小時。將溶液合并入冷的5N NaOH(70mL)中并用醚萃取(3×150mL)。合并有機相并用1N NaOH(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥、過濾并濃縮。用快速色譜法純化粗產(chǎn)物得到標題化合物。MS(ES)358.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)。
通過類似于制備例65的方法，可以制備和分離以下化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)661-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-carbdehydeMS(ES)401.1(M+1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.47(s，2H)，7.13(dd，J＝4.0，1.7Hz，2H)，5.55(s，2H).
制備例67
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向溶于EtOH(70mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸乙酯(5.0g，0.011mol)溶液中加入硼氫化鈉(1.70g，0.045mol)并加熱混合物至回流。2小時后，冷卻至室溫并將反應混合物加入至0.5N HCl(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分離有機層并用二氯甲烷(50mL)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并濃縮得到[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇。
將[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇粗產(chǎn)物(3.90g，0.0097mol)溶于DMSO(30mL)并加入N，N-二異丙基乙基胺(6.77mL，0.039mol)。向該溶液中加入溶于DMSO(30mL)中的三氧化硫吡啶絡合物(3.09g，0.019mol)，在室溫下攪拌。2小時后，將反應混合物加入至EtOAc(150mL)和0.5N HCl(200mL)并分離有機層。用EtOAc(50mL)萃取水層。合并有機層并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和1.0N HCl(100mL)依次洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾并濃縮得到標題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，2H)，7.55-7.49(m，5H)，5.86(s，2H)；MS(m/e)400(M++1)。
制備例68
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基-1-醇
將1-氯-2-乙炔基-苯(22.1g，162mmol)溶于THF(300mL)中并慢慢加入溴化甲基鎂(50mL，3.0M的乙醚溶液)。室溫下攪拌溶液40分鐘，然后加入溶于THF(160mL)中的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(29.6g，82.8mmol)溶液。在室溫下攪拌反應溶液2小時，然后加入冰水(500mL)和1N HCl(150mL)并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有機相并用飽和NaHCO3(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。通過用30％醚/己烷研磨粗產(chǎn)物得到標題化合物。MS(ES)494.0(M+1)，MS(ES-)492.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.9，7.3Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，7.25(dt，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.19(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，5.92(d，1H，J＝6.7Hz)，5.62(s，2H)，2.79(d，1H，J＝6.4Hz)。
通過類似于制備例68的方法，可以制備和分離以下化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)691-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)536.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.56-7.12(m，11H)，5.85(s，1H)，5.59(s，2H).701-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-苯基-丙-2炔基-1-醇MS(ES)502.2(M+1)，TLC Rf0.29(50％EtOAc/Hexane)711-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(4-氟苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)520.2(M+1)，TLC Rf0.39(50％EtOAc/Hexane)721-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)570.1(M+1)，TLC Rf0.36(50％EtOAc/Hexane)731-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)520.1(M+1)，TLC Rf0.34(50％EtOAc/Hexane)741-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇MS(ES)528.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)Rf＝0.2.751-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇MS(ES)570.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)Rf＝0.1.761-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-炔基-1-醇MS(ES)542.0(M++1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)Rf＝0.2. 771-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇MS(ES)571.6(M++1)；TLC(50％etherin hexanes)Rf＝0.3.
一般制備例D
將合適的醇(1.0eq)合并入二氯甲烷中，通過4分子篩組合物(粉末)并攪拌混合物。10分鐘后，將N-甲基嗎啉N-氧化物(2.0eq)加入上述混合物并攪拌。10分鐘后，加入TPAP(0.1eq)至混合物并在室溫下攪拌。20分鐘后，通過硅膠墊過濾混合物并真空濃縮濾液。殘留物用硅膠快速色譜法純化得到標題化合物。
根據(jù)一般的制備例D，使用合適的起始原料制備和分離下列化合物。實施例產(chǎn)物物理參數(shù)781-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮MS(ES)526.1(M+1)；TLC(30％Et2Oin hexanes)Rf＝0.2.791-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮MS(ES)568.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)Rf＝0.3.801-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基硅)-戊-2-炔基-1-酮MS(ES)539.9(M++1)；TLC(50％ether in hexanes)Rf＝0.2.811-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-炔基-1-酮MS(ES)582.9(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)Rf＝0.4.821-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮MS(ES)569.0(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)Rf＝0.1.
制備例83
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮
將1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基-1-醇(33.5g，67.8mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中并用MnO2(50.0g，556mmol)處理。在室溫下攪拌混合物過夜然后用硅膠墊濾過并濃縮濾液。用30％醚/己烷研磨純化粗產(chǎn)物。MS(ES)492.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.81(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.5，7.4Hz)，5.68(s，2H)。
一般制備例E
在N2保護下，在烘干燒瓶中裝入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌冷凍。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并攪拌45分鐘。用注射器慢慢加入溶于無水CH2Cl2的醇(1eq)溶液并攪拌1小時。然后用注射器慢慢加入加入TEA(5eq)并攪拌90分鐘。這時用水浴加熱至室溫。反應用飽和NH4Cl溶液和水中止，用醚萃取，用鹽水洗滌合并的有機物，MgSO4干燥、過濾冰真空濃縮。硅膠色譜法純化。
根據(jù)一般制備例E，使用合適的起始原料制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)841-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-苯基-丙炔酮MS(ES)500.1(M+1)，TLC Rf＝0.55(50％EtOAc/Hexane)851-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(4-氟苯基)-丙炔酮MS(ES)518.2(M+1)，TLC Rf＝0.55(50％EtOAc/Hexane)861-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙炔酮MS(ES)568.0(M+1)，TLC Rf＝0.57(50％EtOAc/Hexane)871-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙炔酮MS(ES)518.0(M+1)，TLC Rf＝0.48(50％EtOAc/Hexane)
制備例88
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮
將1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-1-丁炔(1.17g，7.5mmol，3eq)溶于THF(7mL)中并冷卻至0℃。滴加乙基溴化鎂(2.3mL，3.0M的乙醚溶液，7.5mmol，3eq)并在0℃攪拌30分鐘。在THF(7mL)中加入1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(1.0g，2.5mmol)溶液。在0℃攪拌1小時，然后加熱至室溫。3小時后，加入飽和NH4Cl(25mL)中止反應。用EtOAc(2×25mL)萃取、用鹽水(25mL)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。
在CH2Cl2(12.5mL)重復溶解粗醇并加入活化的氧化錳(1.09g，12.5mmol，5eq.)。超聲處理混合物2分鐘，然后在室溫下攪拌24小時。用硅藻土塞過濾混合物并濃縮濾液。用色譜法(硅膠，己烷/EtOAc 3∶1至1∶1梯度濃度)純化殘留物得到605mg(44％)的目標產(chǎn)物炔酮。TLCR＝0.51(1∶2己烷/EtOAc)；MS(ES)555.1(M+1)，465.1(M-OSiMe3)。
使用類似于制備例88的方法，用合適的起始原料可以制備和分離出下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)891-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲氧基-丁-2-炔基-1-酮TLCRf＝0.33(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)469.1(M+1)901-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮m.p.＝105℃TLCRf＝0.86(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)555.2(M+1)，465.2[(M-OSiMe3)+]911-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-叔丁氧基-戊-2-炔基-1-酮m.p.87-90℃TLCRf＝0.55(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)482.0(M+1)，426.0[(M-C(CH3)3)+]921-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲氧基-丁-2-炔基-1-酮m.p.94-96℃TLCRf＝0.35(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)426.0(M+1)931-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮TLCRf＝0.58(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)511.9(M+1)，422.0[(M-OSiMe3)+]
制備例94
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮
在氮氣保護下將溶于無水THF(25mL)的1-氯-2-乙炔苯(4.0mL，32.8mmol)溶液冷卻至0℃。用注射器加入乙基溴化鎂(3.0M的乙醚溶液(9.7mL，29.3mmol))，同時攪拌。30分鐘后，移開冰浴并由注射器加入溶于THF(35mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸甲氧基N-甲基酰胺(10.73g，23.4mmol)。2小時后，用飽和NH4Cl溶液中止反應并用EtOAc萃取，用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化得到標題化合物MS(ES)534.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.56-7.12(m，11H)，5.59(s，2H)。
使用類似于制備例94的方法，用合適的起始原料可以制備和分離出下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)951-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮MS(ES)472.1(M+H)，470.1(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.71(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.2，1.3Hz)，7.41(dt，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.31(dt，1H，J＝8.2，1.3Hz)，5.66(s，2H)，2.61(s，3H)961-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮m.p.50-54℃；MS(m/e)535(M+H+)；TLCRf＝0.34(2∶1 EtOAc∶Hexanes)971-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮m.p.100-101℃；MS(m/e)535(M+H+)；TLCRf＝0.12(1∶1EtOAc∶Hexanes).981-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮m.p.168-169℃；MS(m/e)536(M+H+)；TLCRf＝0.27(Silica，1∶1 EtOAc∶Hexanes).991-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮MS(ES)570.2(M+).TLC Rf＝0.40(40％EtOAc/hexanes)1001-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基戊-2-炔基-1-酮MS(ES)556.1(M+).TLC Rf＝0.31(30％EtOAc/hexanes)1011-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-戊-2-炔基-1-酮MS(ES)536.0(M+)TLC Rf＝0.62(1∶1 EtOAc/hexanes)1023-(2-氯苯基)-1-[1-(3，5-二氯甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES)467.1，469.1(M+1)+.Rf＝0.52(6.7％MeOH/CH2Cl2).1033-(2-氯苯基)-1-[1-(3，5-二氯甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES)466.9，468.9(M+1)+.Rf＝0.51(6.7％MeOH/CH2Cl2).1043-(2-氯苯基)-1-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES)467.2，469.2(M+1)+.Rf＝0.41(6.7％MeOH/CH2Cl2).1053-(2-氯苯基)-1-[5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES)467.2，469.2(M+1)+.Rf＝0.40(6.7％MeOH/CH2Cl2)1061-[1-(2，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-二氯苯基)-丙炔酮MS(ES)535.1，537.1(M+1)+.Rf＝0.67(6.7％MeOH/CH2Cl2)1073-(2-氯苯基)-1-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES+)513.1(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，1H，J＝1.5，4.9Hz)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，7.65(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.42(m，1H)，7.36(m，2H)，7.25(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝2.9Hz)，6.75(d，1H，J＝9.3Hz)，5.47(s，2H)，3.62(s，3H).1083-(2-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮MS(ES)435.2，437.2(M++1)；Rf＝0.48(50％EtOAc/CH2Cl2)
一般制備例F
在0℃下，用乙基溴化鎂(2.0eq)處理溶于THF的合適N-甲氧基-N-甲基胺溶液。攪拌混合物2小時，然后加熱至室溫。緩慢加入飽和NH4Cl溶液。用醚進行萃取。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化。
根據(jù)一般的制備例F，使用合適的起始原料制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)1091-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮MS(ES)486.2(M++1)；TLC(33％acetone in hexanes)Rf＝0.1.1101-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮MS(ES)486.2(M++1)；TLC(33％acetone in hexanes)Rf＝0.1.1111-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮MS(ES)443.1(M++1)；TLC(33％acetone in hexanes)Rf＝0.1.
制備例112
(1，1-二甲基-2-硝基-乙氧基)-三甲基硅烷
向硝基甲烷(100g，1.64mmol)和丙酮(5mL)的溶液中加入催化劑量的四甲基胍。使用注射器泵在72小時內(nèi)向該室溫下攪拌溶液中加入丙酮(115mL，1.64mmol)。在0℃下，將氯代三甲基硅烷(206mL，1.64mmol)和咪唑(123g，1.8mmol)在分離燒瓶中進行混合。向三甲基甲硅烷基-咪唑混合物中轉移入硝基甲烷/丙酮溶液，并在室溫下攪拌反應混合物18小時。然后冷卻反應至0℃，用冷醚(450mL)稀釋并用冷的1N HCl(200mL×2)洗滌。用鹽水(300mL)洗滌有機層。真空下小心濃縮粗產(chǎn)物，同時不加熱。蒸餾純化得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20(s，2H)，1.28(s，6H)，0.01(s，9H)。
制備例113
1-碘代-2-甲氧基-乙烷
向溶于丙酮的1-溴基-2-甲氧基-乙烷(47.0g，0.34mol)溶液加入碘化鈉(70.5g，0.47mol)并加熱回流。50小時后，將反應混合物倒入冰水并用醚萃取。先用飽和硫代硫酸鈉溶液(3x)洗滌有機層，然后用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到標題化合物(54.0g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(t，2H，J＝6.9Hz)，3.40(s，3H)，3.26(t，2H，J＝6.9Hz)。
一般制備例G
在乙醚中混合感興趣的烷基鹵化物(1eq)和AgNO2(1.1eq)，燒瓶用鋁箔封口，加熱至回流。如有必要補充加入AgNO2(0.3eq)直到通過TLC測定反應結束。然后冷卻至室溫并通過硅藻土過濾混合物。用MgSO4干燥濾液、過濾并濃縮。真空蒸餾或硅膠快速色譜法進行純化。
根據(jù)一般的制備例G，使用合適的起始原料制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)1142-(2-硝基-乙基)-[1，3]二氧戊環(huán)1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ5.02(t，J＝3.7Hz，1H)，4.50(t，J＝6.7Hz，2H)，4.02-3.94(m，4H)，2.43(m，2H).1151-甲氧基-2-硝基-乙烷GC/MS[EI+]105.0(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(t，2H，J＝4.8Hz)，3.37(s，3H).116硝甲基-環(huán)丙烷GC/MS[EI+]101.0(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d，2H，J＝7.3Hz)，1.48(m，1H)，0.76(m，2H)，0.45(m，2H).
制備例117三唑-4-基]-[5-(氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮
向1-[1-(3，5-二三氟甲基苯基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)丙炔酮(60.0g，0.122mol)和1，4-二亞苯基二異氰酸酯(58.6g，0.366mol)在甲苯中的漿液中加入三乙胺(17.9mL，0.128mol)。反應加熱至80℃并在超過3小時中加入溶液甲苯(200mL)的2-(2-硝基乙氧基)四氫吡喃(34.0mL，0.241mol)，然后再加熱5.5小時。加入更多三乙胺(2.7mL，0.019mol)、1，4-二亞苯基二異氰酸酯(8.8g，0.055mol)、和2-(2-硝基乙氧基)四氫吡喃(5.1mL，0.036mol)并再加熱4小時。室溫下攪拌過夜，然后通過Celiez過濾并真空濃縮濾液得到一種油狀物。在超過30分鐘、強烈攪拌下加入庚烷(1L)，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾并干燥得到目標粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物加入到二乙醚(700mL)中用酸洗過的碳(4g)處理，然后用硅藻土過濾。濃縮溶液得到108g原料。在超過30分鐘加入庚烷(500mL)，攪動1小時，過濾和干燥獲得標題化合物MS(m/e)649(M+)。對C14H11ClF6N4O2進行分析計算值C，40.35；H，2.66；N，13.44；實測值C，40.03；H，2.70；N，13.33。
使用類似于制備例117的方法，用合適的起始原料可以制備和分離出下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)118[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(aspci)m/z＝633.9(M-(OMe)+)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.59(dd，J＝6.2，2.7Hz，1H)，7.48-7.10(m，10H)，5.37(s，2H)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，3.41(s，6H)，3.70(q，J＝6.25Hz，2H)，3.21(s，6H)，3.1-3.2(m，2H).119[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基-氧-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-1.70(m，6H)，3.23(dt，2H，J＝6.84，1.70Hz)，3.41-3.51(m，1H)，3.72-3.79(m，2H)，4.07(dt，J＝9.83，6.68Hz，1H)，4.59(t，J＝3.30Hz，1H)，5.47(s，2H)，7.21(dd，J＝7.06，1.17Hz，1H)，7.32-7.36(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，7.61(dt，J＝7.82，2.12，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.64，1.76Hz)，7.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.05Hz)，8.78(dd，1H，J＝4.87，1.47Hz).120[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮Exact Mass 691.14；MS(ESI)714.1m/z(M+Na)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38-1.80(m，6H)，3.48(m，1H)3.78(m，1H)，4.69(m，1H)，4.93(ABq，2H，J＝13.31Hz，Δν＝64.63Hz)5.47(s，2H)，7.16(m，2H)，7.24(m，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.70(dd，1H，J＝7.51，2.04Hz)，7.86(s，1H)，8.78(m，2H).121[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.72(m，6H)，3.45-3.50(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.69(t，1H，J＝3.23Hz)，4.94(ABq，2H，J＝13.19，Δν＝66.43Hz)，5.51(s，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35-7.44(m，5H)，7.57-7.60(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.84(s，1H)，8.48(d，1H，J＝2.1Hz)，8.76(dd，1H，J＝4.86，1.67Hz)；TLC Rf＝0.3(10％ether/dichloromethane).122[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32-1.72(m，6H)，3.23(td，2H，J＝6.75，1.39Hz)3.44(m，1H)，3.76(m，2H)，4.07(dt，1H，J＝9.76，6.83Hz)，4.60(bt，1H，J＝3.32Hz)5.43(s，2H)，7.17-7.20(m，3H)，7.32-7.43(m，4H)，7.72(dd，1H，J＝7.71，1.66Hz)，7.86(s，1H)，8.80(m，2H).123[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)691.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.72-7.18(m，11H)，5.48(s，2H)，4.96(m，2H)，4.73(m，1H)，3.81(m，1H)，3.50(m，1H)，1.80-1.37(m，6H).124[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)663.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.67(dd，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.56-7.16(m，10H)，5.44(s，2H)，5.29(t，J＝4.2Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，3.33(d，J＝4.4Hz，2H).125[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.68(m，2H)，7.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59(s，2H)，7.38-7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，5.84(s，2H)，5.27(t，J＝4.1Hz，1H)，3.78(m，4H)，3.38(d，J＝4.1Hz，2H)；TLC Rf＝0.13(50％EtOAc/Hexane).126[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮MS(ES)705.5(M+1)；TLC Rf＝0.15(30％EtOAc/Hexane).127[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)693.2(M+1)TLC Rf＝0.50(10％CH3CN/CH2Cl2)128[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮MS(ES)624.2，626.2(M+1)+129[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮MS(ES)624.1，626.1(M+1)+130[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[5-吡啶基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮MS(ES)624.2，(M+1)+；Rf＝0.22(6.7％MeOH/CH2Cl2).131[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-MS(ES)624.2，(M+1)+；Rf＝0.20(6.7％MeOH/CH2Cl2)[5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮132[1-(2，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)692.2，694.2，(M+1)+.Rf＝0.43(6.7％MeOH/CH2Cl2)133[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.49(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)709.2(M+1)134[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.85(1∶1Hex/EtOAc)；MS(ES)665.1(M+1)135[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.31(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)707.2136[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)579.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.66-7.68(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.7，1.5Hz)，5.59(s，2H)，4.80(s，2H)，3.36(s，3H).137[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)575.0(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.67(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.32(dt，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.26(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.55(s，2H)，2.31(m，1H)，1.16(m，2H)，1.06(m，2H).138[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES+)549.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，2.52(s，3H).139[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮Exact Mass 689.1；MS(aspci)690.0(M+1)，687.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，7.32-7.18(m，6H)，7.10(s，2H)，7.02-7.08(m，2H)，5.02(s，2H)，4.81(abq，J＝13.5，22.5Hz，2H)，4.58(m，1H)，3.69(m，1H)，3.37(m，1H)，1.30-1.70(m，6H).140[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-MS(ES)592.2(M++1)，Rf＝0.42(50％EtOAc/CH2Cl2)[1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
制備例141三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在壓力容器中，將1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)丙酮(0.506g，1eq)的甲苯(0.1M)溶液和2-疊氮基-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(0.241g，2eq)進行混合。在120℃水浴中加熱48小時。然后濃縮并用硅膠色譜法純化得到標題化合物。MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.41-7.10(m，7H)，5.46(s，2H)，5.32(t，J＝3.0Hz，1H)，4.97(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，4H)。
使用類似于制備例141的方法，用合適的起始原料可以制備和分離出下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)142[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-叔丁基-二甲基-硅烷基)-乙基]-5-(2-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮MS(ES)735.2(M+1)；TLC Rf0.35(2％MeOH/CH2Cl2)
制備例143三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在密封管內(nèi)向溶于甲苯(12mL)中的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H[1，2，3]-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙酮(1.50g，3.04mmol)溶液中加入三甲基硅基疊氮化物(4.0mL，30.1mmol)。在110℃下加熱溶液8小時，然后冷卻到室溫并再加入三甲基硅基疊氮化物(2.0mL，15mmol)。110℃下加熱16小時。冷卻溶液至室溫，真空濃縮，然后加入醚。過濾分離白色沉淀得到475mg標題化合物。濃縮濾液并用快速色譜法、線性梯度為20％到80％EtOAc/己烷對殘留物進行提純，得到另外550mg所需產(chǎn)物。合并固體并在真空下干燥(1.0g，63％)。MS(ES+)535.0(M+1)，MS(ES-)533.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.56(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，2H)，7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，5.74(s，2H)。
制備例144三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮和[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
向溶于1∶1 THF和醚混合物的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-乙炔酮(0.15g，0.32mmol)溶液中加入甲基硅基重氮甲烷(0.40mL，2M的己烷溶液)。室溫下攪拌1至3天，然后真空濃縮并用快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化殘留物。異構體1MS[ES]534.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.92(s，1H)，7.83(s，2H)，7.73(s，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.26-7.33(m，2H)，5.72(s，2H)。異構體2MS[ES]534.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ9.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，5.68(s，2H)。
一般制備例H
向溶于THF的LDA(1.2eq)冷卻溶液中加入合適的鹵代吡啶基質(1eq)并攪拌1-3小時。然后滴加DMF(1.7eq)并攪拌冷卻的混合物1-2小時。加熱混合物至室溫，用水中止反應并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液并濃縮。硅膠色譜法純化。
根據(jù)一般的制備例H，使用合適的起始原料制備和分離下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)145 3-氯吡啶-4-甲醛MS(ES)142.1(M+1)146 4-氯吡啶-3-甲醛MS(ES)142.0，144.0(M+1)147 2-氯吡啶-3-甲醛MS(electron impact)141.2，143.3(M+)
一般制備例I
在EtOH、水和冰的混合物中，用鹽酸羥胺(1.1eq)與合適的醛(1eq)進行混合。慢慢加入1N NaOH(2.5eq)并在室溫下攪拌混合物2-4小時。調節(jié)pH至7并用Et2O或EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液、濃縮并干燥所得到的固體。無需進一步純化就可以使用。
使用上述方法，可以制備下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)148 3-氯吡啶-4-甲醛肟MS(ES)157.1，159.1(M+1)+.Rf＝0.21(6.25％MeOH/CH2Cl2).149 4-氯吡啶-3-甲醛肟MS(ES)157.1，159.1(M+1)150 2-氯吡啶-3-甲醛肟MS(EI)156.3，158.3(M+)151 2，6-二氯苯甲醛肟Rf＝0.51(20∶1 CHCl3/MeOH)；m.p.＝146.7-148.0℃152 2，6-二氟苯甲醛肟Rf＝0.35(50∶1 CHCl3/MeOH)；m.p.＝109.7-111.1℃
一般制備例J
在DMF中用N-氯代丁二酰亞胺(1-1.2eq)與合適的肟化合并在室溫下攪拌直到反應完成。然后將反應混合物倒入冰水并用Et2O或EtOAc萃取。用水洗滌合并的萃取液并用Na2SO4干燥。減壓下濃縮和干燥所得到的固體。無需進一步純化就可以使用。
根據(jù)一般的制備例J，使用合適的起始原料制備和分離下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)153 3-氯吡啶-4-甲醛-氯肟Rf＝0.71(6.25％MeOH/CH2Cl2).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.81(s，1H)，12.97(s，1H).154 4-氯吡啶-3-甲醛-氯肟1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.66(d，1H，J＝5.5Hz)，8.74(s，1H)，12.85(s，1H).155 2-氯吡啶-3-甲醛-氯肟MS(FD)190.0，192.0(M+)156 2，6-二氯苯甲醛-氯肟Rf＝0.36(6∶1 Hex/EtOAc)；m.p.＝78.5-79.8℃157 2，6-二氟苯甲醛-氯肟m.p.＝109.8-110.8℃
一般制備例K
在EtOAc或Et2O中合并合適的氯代肟(1.0eq)和感興趣的炔(1.0eq)。加入三乙胺(2.5eq)并在室溫下攪拌混合物4-18小時。(如果需要，混合物可以加熱至50℃以加快反應)。反應完成后，用飽和碳酸氫鈉溶液處理混合物并用醚(2次)萃取。用MgSO4干燥合并的有機層，然后過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物。根據(jù)上述方法，可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)158[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)679.1(M+1)；TLC Rf＝0.3(50％Et2O in hexanes).159[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)721.2(M+1)；TLC Rf＝0.2(50％Et2O in hexanes).160[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)692.9(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％Et2O in hexanes).161[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)736.0(M++1)；TLC Rf＝0.3(50％EtOAc in hexanes).162[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)723(M++1)；TLC Rf＝0.3(50％EtOAc in hexanes).163[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)722.0(M++1)；TLC Rf＝0.4(50％EtOAc in hexanes).164[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)723.3(M+)；TLC Rf＝0.43(40％EtOAc/hexanes)165[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)709.2(M+)；TLC Rf＝0.25(30％EtOAc/hexanes)166[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)709.1，711.1(M+1)+.167[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-4-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)680.1，683.1(M+1)+；Rf＝0.21(6.25％MeOH/CH2Cl2).168[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(4-氯-吡啶-4-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)680.1，682.1(M+1)169[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)680.3，682.3(M+1)+；Rf＝0.90(6.25％MeOH/CH2Cl2).170[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氟-苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.41(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝680.9171[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.44(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝712.9172[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮TLCRf＝0.57(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)634.9(M+1)，578.8[(M-C(CH3)3)+]173[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮TLCRf＝0.63(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)664.9(M+1)，574.9[M-OSiMe3)+]
一般制備例L
在合適的胺(20-120eq.)中溶解合適的氯代三唑(1eq.)，然后在50-110℃下攪拌2-20小時。溶液用EtOAc稀釋，然后用1N HCl、水和飽和NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機層，然后過濾并用硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物。
根據(jù)一般制備例L的方法，使用合適的起始原料可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)174[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-(4-甲基-吡嗪基-1-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑4-基]-甲酮MS(ES)757.0(M++1)；TLC(1％MeOH in dichloromethane)Rf＝0.1.175[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-(硫代碼啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)760.0(M++1)；TLC(33％EtOAc in hexane)Rf＝0.1.176[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)702.1(M++1)；TLC(33％EtOAc in hexane)Rf＝0.1.177[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]甲酮MS(ES)744.0(M+1)；741.9(M-1)；TLC(50％Et2O in hexane)Rf＝0.1.178[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-3-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)731.0(M+1)+179[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-3-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)731.1，733.3(M+1).180[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(ES)731.4，733.4(M+1)+；Rf＝0.73(6.25％MeOH/CH2Cl2).181[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氟苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.23(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝732.0182[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮Rf＝0.24(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝764.0183[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三Rf＝0.53(2∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)716.3唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮184[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮TLCRf＝0.35(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)686.0(M+1)，629.8[(M-C(CH3)3)+]185[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮m.p.142-143℃；TLCRf＝0.47(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)715.9(M+1)，625.9[(M-OSiMe3)+]
制備例186
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-4-(三-正丁基錫基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
將三-正丁基-苯乙炔基-錫烷(11.0g，30.0mmol)和3，5-雙-三氟甲基-芐基疊氮化物(9.68g，36.0mmol)的混合物在甲苯(40mL)中加熱回流直到反應完成。真空濃縮除去溶劑并用硅膠快速色譜法(用17％醚的己烷溶液洗脫)純化殘留物得到標題化合物(17.5g，26.4mmol，88％)。MS(ES)660.1，662.1(M+1)；TLCRf＝0.1(17％醚的己烷溶液)。
制備例187
叔4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯-苯基)-異噁唑-5-基-丁氧碳酰胺乙酸甲酯
向溶于CH2Cl2的N-Boc甘氨酸(68mg，0.39mmol)和[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]甲酮(150mg，0.244mmol)溶液中加入TEA(124mg，1.22mmol)、EDCl(75mg，0.39mmol)和DMAP(30mg，0.24mmol)。室溫下攪拌混合物直到反應完成。用CH2Cl2稀釋反應混合物并用水(3×50mL)洗滌。用MgSO4干燥合并的有機層、過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化。MS(ES)773.1(M++1)；TLC Rf＝0.2(50％EtOAc的己烷溶液)。
一般制備例M
在70℃下的DMF中加熱合適的雜芳基溴化物(1.0eq)、乙炔基-三甲基硅烷(2.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)、CuI(0.2eq)和二異丙基乙胺(10eq)。18小時后，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物。
根據(jù)一般制備例L的方法，使用合適的起始原料可以制備和分離得到下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)188 4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶MS(ES)176.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(20％ether in hexanes).189 2-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65-8.71(m，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，0.30(s，9H).
制備例190
5-三甲代甲硅基乙炔基-嘧啶
在三乙胺(400mL)中溶解5-溴嘧啶50.0g，314.4mmol)，加入碘化銅(I)(1.20g，6.2mmol)并在氮氣保護下攪拌混合物。15分鐘后，加入三甲代甲硅烷基乙炔(53.3mL，377.3mmol)，然后加入二氯代雙(三苯基-膦)鈀(II)(8.82g，12.5mmol)并在室溫下攪拌。3小時后，通過用醚沖洗過的硅藻土過濾溶液。減壓下濃縮濾液。硅膠快速色譜法純化，首先用己烷(100％)，然后用己烷∶EtOAc(3∶1)洗脫得到標題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.77(s，2H)，0.27(s，9H)。
制備例191
4-乙炔基-吡啶
向溶于MeOH(40mL)中的4-三甲基甲硅烷基乙炔基-嘧啶溶液加入K2CO3(3.32g，24.0mmol)。10分鐘后，加入飽和NH4Cl水溶液(大約10mL)并攪拌。10分鐘后，加入MgSO4，過濾并室溫下濃縮。用Kugelrohr蒸餾(50-55℃)純化得到標題化合物(1.31g，64％)。MS(ES)104(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，1H)；7.34(d，2H，J＝5.9Hz)；8.59(d，2H，J＝5.9Hz)。
制備例192
4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔
將3-甲基-3-三甲基硅烷氧基-1-丁炔(8.35g，53.4mmol)溶于THF(200mL)中并冷卻至-40℃。在5分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(26.7mL，2.0M的環(huán)己烷溶液，53.4mmol，1eq.)。攪拌10分鐘，然后一部分加入無水DMF(8.27mL，7.81g，107mmol，2eq.)。30分鐘后，加入冷的(0℃)10％KH2PO4(290mL，213mmol)和醚(300mL)的混合物并強烈攪拌。分離兩層，用水洗滌有機層(2×200mL)。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮得到9.4g(94％粗產(chǎn)物)亮白色油狀物。可以直接使用而無需進一步純化。TLCRf＝0.40(20∶1己烷/EtOAc)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.03(s，1H)，1.35(s，6H)，0.02(s，9H)。
一般制備例N
在醚(0.25M)中溶解該炔(1.0eq)并加入三乙胺(2.4eq.)。在2小時內(nèi)通過滴液漏斗滴加2.0M 2-氯-N-羥苯基羧亞氨基氯化物(1.2eq.)的乙醚(1M)溶液。24小時后，用乙醚稀釋并用水(2x)和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮得到黃色油狀物。由己烷結晶或色譜法(硅膠、己烷/EtOAc梯度)純化。
根據(jù)一般制備例N的方法，可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)1933-(2-氯-苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-甲醛Rf＝0.63(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)322.1(M+1).1943-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-甲醛m.p.88-90℃；TLCRf＝0.29(10∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)338.2(M+1)，248.0[(M-OSiMe3)+].
制備例195
5-(2-氯-苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-羧酸乙酯
向溶于甲苯(900mL)的(2-氯苯基)-丙炔酸乙酯(28.3g，135mmol)、1，4-苯撐二異氰酸酯(67g，420mmol)和三乙胺(15mL)的溶液中滴加2-(2-硝基乙氧基)四氫吡喃(41mL，270mmol)的甲苯(100mL)溶液?；亓鲾嚢?0小時。在溫熱(～70℃)同時，通過硅藻土過濾反應混合物，用EtOAc洗滌固體。用1N HCl(500mL)和鹽水(500mL)洗滌濾液。用Na2SO4干燥有機物，過濾并減壓濃縮。由快速色譜法(硅膠，85∶15己烷/EtOAc)純化得到標題化合物(46.5g，94％)。MS(m/e)282(M-C5H8O+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.55(m，4H)，5.09(d，J＝13Hz，1H)，4.85-4.91(m，2H)，4.15-4.22(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，1.49-1.92(m，6H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；TLC Rf＝0.53(7∶3己烷/EtOAc)。
制備例196
5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)異噁唑-4-羧酸甲氧基N-甲基-酰胺
向溶于THF(2L)的5-(2-氯-苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基亞甲基)-異噁唑-4-碳酸乙酯(175g，478mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(56g，574mmol)的-10℃溶液中加入2M異丙基氯化鎂(717mL，1.4mol)。攪拌反應45分鐘。然后慢慢用1∶1飽和NH4Cl和水(750mL)的混合物中止反應。用(3×500mL)萃取混合物。鹽水(1000mL)洗滌有機相，用Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮?？焖偕V法(硅膠，7∶3己烷/EtOAc)純化得到標題化合物(27g，52％)。MS(m/e)381(M+H)+；m.p.＝51-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.60(m，4H)，5.00(d，J＝14Hz，1H)，4.78-4.81(m，1H)，4.73(d，J＝14Hz，1H)，3.85-3.98(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.40(s，3H)，3.10-3.29(m，3H)，1.50-1.82(m，6H)；HPLC＞99％；TLC Rf＝0.41(1∶1己烷/EtOAc)。
制備例197
1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-4-基-丙炔酮
向溶于THF(100mL)的4-乙炔基吡啶(4.2g，40.7mmol)的-10℃溶液中加入2.5M丁基鋰(18.8mL，47mmol)。攪拌溶液15分鐘。然后加入5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(5.0g，13.1mmol)的THF(100mL)溶液。室溫下攪拌反應15小時，然后用水中止反應(100mL)并用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水(150mL)洗滌有機層、干燥(Na2SO4)、過濾并減壓濃縮?？焖偕V法(硅膠，7∶3至1∶1己烷/EtOAc)純化得到標題化合物(4.5g，81％)。MS(m/e)423(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.8Hz，2H)，7.41-7.59(m，4H)，6.91(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.90-4.96(m，2H)，3.94-4.01(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，1.52-1.92(m，6H)；TLCRf＝0.42(9∶1 EtOAc/己烷)。
使用類似于制備例197的方法，用合適的起始原料可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)1981-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙炔酮MS(m/e)423(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.59(m，1H)，8.12(s，1H)，7.41-7.62(m，5H)，7.21-7.25(m，1H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.91-4.96(m，2H)，3.94-4.01(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，1.54-1.86(m，6H)；TLC Rf＝0.38(7∶3 EtOAc/Hexanes).1991-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-4-甲基-戊-2-炔基-1-酮MS(m/e)304(M-C5H8O+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.57(m，4H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.87-4.93(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，3.57-3.61(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，1.52-1.92(m，6H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)；TLC Rf＝0.34(4∶1Hexanes/EtOAc).2001-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-丁-2-炔基-1-酮MS(m/e)360(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.58(m，4H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.88-4.93(m，2H)，3.93-3.99(m，1H)，3.57-3.60(m，1H)，1.53-1.88(m，9H)；HPLC＞99％；TLC Rf＝0.53(3∶7EtOAc/Hexanes).2011-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-2-基-丙炔酮MS[ES]422.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.55(m，1H)，7.58(m，2H)，7.44(m，1H)，7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，7.04(dt，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.96(d，1H，J＝13.8Hz)，4.94(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，3.57-3.62(m，1H)，1.53-1.91(m，6H).
制備例202
1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-3-環(huán)丙基-丙炔酮
在氮氣保護下冷卻THF(200mL)至-10℃，然后滴加入2.5M正丁基鋰的己烷(56mL，140mmol)溶液，保持溫度低于5℃。在5℃下加入5-氯戊炔(6.89g，67.2mmol)并攪拌6小時。向反應混合物中滴加5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(8.5g，22.4mmol)的THF(100mL)溶液并攪拌30分鐘，不讓溫度升至10℃以上。用水中止反應(100mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取，鹽水(200mL)洗滌、硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，用4∶1己烷∶EtOAc至7∶3己烷∶EtOAc梯度洗脫，然后用乙腈∶水進行反相制備高壓液相色譜法洗脫得到無色油狀的標題化合物(3.24g，38％)MS(m/e)386(M+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl)δ7.38-7.54(m，4H)，4.90-5.13(m，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.55-3.62(M，1H)，1.55-1.95(m，6H)，0.92-1.02(m，1H)，0.71-0.77(m，2H)，0.37-0.46(m，2H)；TLC Rf＝0.43(7∶3己烷∶EtOAc)。制備例203-3-嘧啶-5-基-丙-2-炔基-1-醇
向溶于THF(75mL)的5-乙炔基-嘧啶(8.1g，77mmol)的0℃溶液中加入3M乙基鎂溴化物(36mL，109mmol)的二乙醚溶液并在室溫下攪拌15小時。用1NHCl中止反應并用二乙醚(2×150mL)萃取。用鹽水(150mL)洗滌有機相，硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮?？焖偕V法(硅膠，1∶1至3∶7己烷/EtOAc)純化得到標題化合物(5.3g，40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.35(s，2H)，7.44-7.62(m，4H)，5.65(t，J＝14Hz，1H)，5.08-5.28(m，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.42-4.60(m，1H)，3.80-4.01(m，1H)，3.51-3.68(m，1H)，1.54-1.90(m，6H)；TLCRf＝0.20(3∶7己烷∶EtOAc)。
制備例205
1-[3-氯苯基)-5(1-甲基-1三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙-2-炔基-1-醇
將乙炔基吡啶(206mg，2.0mmol，2eq.)溶于THF(3mL)中。冷卻至0℃，滴加LDA(1.47mL 1.5M的THF溶液，2.2mmol，2.2eq.)。30分鐘后，加入溶于THF(2mL))的3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-甲醛(340mg，1.0mmol)溶液。加熱混合物至室溫。45分鐘后，用10％KH2PO4(10mL)中止反應。用EtOAc(2×15mL)萃取并用鹽水(15mL)洗滌合并的有機層。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。色譜法(硅膠，己烷/EtOAc 2∶1至1∶1梯度)純化得到370mg(84％)油狀醇。TLCRf＝0.33(2∶1己烷/EtOAc)；MS(ES)441.2(M+1)+。
使用類似于制備例205的方法，用合適的起始原料可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2061-[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-基-丙-2-炔基-醇Rf＝0.09 2∶1 Hex/EtOAcMS(ES)425.1(M+1)
一般制備例O
向感興趣的醇(1eq)的甲苯溶液中加入MnO2(10eq)。在110℃下加熱反應18小時。冷卻混合物至室溫，加入硅藻土和過濾器。濃縮濾液并用硅膠色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化殘留物得到標題化合物。
使用一般制備例O的方法，可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2071-[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮Rf＝0.19(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)423.1(M+1)+2081-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)異噁唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮TLCRf＝0.44(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)439.1(M+1)+.2091-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-嘧啶-5-基-丙酮MS(m/e)340(M-C5H8O+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.35(s，2H)，7.44-7.62(m，4H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.90-4.95(m，2H)，3.94-4.00(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，1.54-1.85(m，6H)；TLC Rf＝0.53(7∶3EtOAc/Hexanes).
一般制備例P
向溶于THF/H2O(1∶1，0.20M)的THP保護的醇(1eq)溶液中加入等體積量的冰醋酸。在60℃下加熱溶液18小時。冷卻反應至0℃并用水稀釋。加入5NNaOH溶液直到反應液為堿性，CH2Cl2萃取，鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥并濃縮。己烷/EtOAc(兩次)重結晶產(chǎn)物。干燥晶體得到標題化合物。
使用上述方法和合適的起始原料，可以制備得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2101-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-4-甲基-戊-2-炔基-1-酮Rf＝0.25(3∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)304.1(M+1)2111-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-丁-2-炔基-1-酮Rf＝0.24(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)276.0(M+1)
一般制備例Q
向溶于甲苯(0.25M)的合適的炔(1eq)溶液中加入感興趣的疊氮化物(2eq)。在密封管內(nèi)、120℃下加熱混合物18小時然后冷卻至室溫并濃縮。硅膠色譜法純化殘留物得到標題化合物。
使用上述方法和合適的炔和疊氮化物，可以制備得到下列化合物。
制備例產(chǎn)物 物理參數(shù) 212[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[(3，5-二氯苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.38(1∶1 Hex/EtOAc)； MS(ES)624.0，626.0(M+1). 213[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.55(1∶2 Hex/EtOAc)； MS(ES)640.1(M+1). 214[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[(3，5-二甲基苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.54(1∶2 Hex/EtOAc)； MS(ES)584.2(M+1). 215[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-吡啶3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.31(1∶2 Hex/EtOAc) MS(ES)642.1(M+1) 216[3-(2-氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.62(1∶2 Hex/EtOAc) MS(ES)670.1(M+1)
一般制備例R
向溶于DMF(0.8M)的2-溴基-1-(2-氯苯基)-乙酮(1eq.)溶液中加入合適的羧酸鈉(2eq.)。室溫下攪拌混合物過夜，然后用水和鹽水稀釋并用乙醚萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物?？焖偕V法純化。
作為替代方式，向適宜羧酸(1.7eq)的DMF(0.5M)溶液中加入氫化鈉(1.6eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮(1eq.)。溶液在室溫下攪拌過夜。加入水和鹽水，然后用乙醚萃取。合并有機層，依次用水和鹽水洗滌，然后干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化。
使用上述任一方法以及適宜的起始原料，可以制備得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)217乙酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯MS(ES+)213.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，5.18(s，2H)，2.16(s，3H).218異丁酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯MS(ES+)241.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，1H)，5.14(s，2H)，2.64(m，1H)，1.16(d，6H，J＝7.3Hz).219環(huán)丙烷羧酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯MS(ES+)239.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，5.18(s，2H)，1.73(m，1H)，1.05(m，2H)，0.93(m，2H).
一般制備例S
向乙酰胺(5.2eq.)和合適的酯(1eq.)的混合物中加入BF3OEt2(0.5eq.)。130℃下加熱混合物4小時，然后冷卻至室溫。加入飽和NaHCO3或20％Na2CO3溶液并用醚萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物?？焖偕V法純化。
上述方法可以用來制備下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)220 4-(2-氯苯基)-2-甲基-噁唑MS(ES+)194.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.0，7.8Hz)，7.21(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，2.51(s，3H).221 4-(2-氯苯基)-2-異丙基-噁唑MS(ES+)222.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.11(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.20(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，3.14(septet，1H，J＝7.3Hz)，1.38(d，6H，J＝7.3Hz).222 4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑MS(ES+)220.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝7.8，1.4)，7.42(dd，1H，J＝7.8，1.4)，7.33(dt，1H，J＝7.8，1.4)，7.21(dt，1H，J＝7.8，1.4)，2.13(m，1H)，1.12-1.15(m，2H)，1.03-1.10(M，2H).
一般制備例T
向溶于CCl4(1M)的合適噁唑(1eq.)溶液中加入新重結晶的NBS(1.1eq.)和(PhCO)2O2(5mg)。室溫下攪拌混合物18-24小時，然后用硅藻土墊過濾并濃縮濾液?？焖偕V法純化粗產(chǎn)物。
使用一般制備例T的方法可以制備和分離得到下列化合物。制備例 產(chǎn)物物理參數(shù)223 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-甲基-噁唑MS(ES+)271.9，273.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.31(m，2H)，2.51(s，3H).224 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-異丙基-噁唑MS(ES+)300.0，302.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.30(m，2H)，3.12(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.38(d，6H，J＝6.8Hz).225 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑MS(ES+)298.0，300.0(M+2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，2.11(m，1H)，1.05-1.17(m，4H).
一般制備例U
向溶于新蒸餾THF(0.2M)的合適5-溴基-噁唑(1eq.)溶液中加入Mg屑(1.2eq.)和碘的小晶體。攪拌混合物回流1-4小時，然后冷卻至室溫。通過套管加入適宜的甲醛(0.8eq.)在THF(0.3M)的溶液。室溫下攪拌溶液2-18小時。用水稀釋溶液并加入飽和NaHCO3或1N HCl，然后用EtOAc萃取。合并有機層并用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥、過濾和濃縮?？焖偕V法純化粗產(chǎn)物。
另外地，向溶于THF(0.9M)的合適5-溴噁唑(1eq.)的-78℃溶液中加入叔丁基鋰(2eq.)。在-78℃下攪拌溶液15分鐘，然后通過套管加入適宜的甲醛(0.9eq.)在THF(0.2M)的溶液。在-78℃下攪拌溶液30分鐘，然后在室溫下攪拌60小時。用EtOAc稀釋溶液并用NaHCO3和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮有機相。快速色譜法純化粗產(chǎn)物。
使用上面描述的方法可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)226[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-甲酮MS(ES+)593.9(M+1)，MS(ES-)591.9(M-1).227[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-甲酮MS(ES+)551.1(M+1)，MS(ES-)549.1(M-1).228[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-異丙基-噁唑-5-基]-甲酮MS(ES+)579.0(M+1)+，MS(ES-)577.0(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.73(s，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，5.96(d，1H，J＝5.9Hz)，5.52(s，2H)，3.52(d，1H，J＝5.9Hz)，3.07(sept.，1H，J＝7.3Hz)，1.31(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(d，3H，J＝7.3Hz).229[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮MS(ES+)577.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(s，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，2H)，5.95(d，1H，J＝6.6Hz)，5.55(s，2H)，3.13(d，1H，J＝6.6Hz)，2.08(m，1H)，1.15(m，2H)，1.06(m，2H).
制備例230
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-4-乙炔基-5-苯基-1H-[1，2，3]-三唑
在0℃下向溶于14mL的苯和2.5mL的四氫呋喃的氫化鈉(188mg 60％的礦物油溶液，113mg純凈物，4.70mmol)中滴加入(2-氧-丙基)膦酸二甲酯(743mg，618μL，4.48mmol)在5mL苯中的溶液。混合物保持白色然后逸出部分氣體。在0℃下1小時后，加入溶于2.5mL苯的甲苯磺酰疊氮化物(940mg，4.70mmol)并將混合物溫熱至室溫。2.3小時后，混合物傾入硅藻土墊，用四氫呋喃、苯和乙醚沖洗。濃縮濾液并用色譜法純化殘留物(己烷/EtOAc梯度)得到794mg(1-重氮基-2氧-丙基)-膦酸二甲酯黃色固體。產(chǎn)物可以直接使用。精確質量192.03質譜(aspci)m/z＝165.0(M+1(-N2)。
向溶于70mL甲醇的(1-重氮基-2-氧-丙基)-膦酸二甲酯(794mg，4.20mmol)中加入1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑4-甲醛(1.44g，3.60mmol)在5mL甲醇的溶液。向這些混合物加入碳酸鉀(995mg，7.20mmol)并攪拌溶液18小時。用醚和飽和NaHCO3稀釋并用醚萃取3次，再用飽和NaHCO3洗滌有機物一次，用MgSO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮。色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化得到764mg標題化合物。精確質量395.09；光譜(aspci)m/z＝396.1(M+1)，394.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55-7.40(m，4H)，7.42-7.30(m，3H)，5.52(s，2H)，3.21(s，H)。
使用類似于制備例230的方法，用合適的起始原料可以制備和分離出下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2314-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-乙基-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶Exact Mass 396.08 spectrum(aspci)m/z＝397.1(M+1)，395.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.48(s，2H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，5.64(s，2H)，3.22(s，1H).
一般制備例V
在THF(50mL)中溶解合適的炔(9.76mmol)并冷卻至-78℃。加入MeMgBr(3eq，3.0M的乙醚溶液)并在-78℃攪拌下1.5小時，然后加入2-氯苯甲醛(3eq)。在-78℃攪拌溶液1小時，然后在室溫攪拌2小時。用醚(100mL)稀釋溶液并用1N HCl(30mL)、飽和NaHCO3和鹽水(50mL)洗滌。干燥、過濾并濃縮有機相，然后用快速色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化粗產(chǎn)物得到標題化合物。
使用類似于一般制備例V的方法可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2323-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)536.0(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.56(m，1H)，7.43(s，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.09-7.34(m，5H)，5.90(s，1H)，5.57(s，2H).2333-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇MS(ES)537.0(M+1)535.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.25Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.60(m，1H)，7.48(s，2H)，7.10-7.35(m，5H)，5.92(s，1H)，5.63(s，2H).
一般制備例W
在氮氣保護下，向烘干的燒瓶中裝入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌中冷凍。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并攪拌45分鐘。用注射器慢慢向無水CH2Cl2(0.4M)中加入感興趣的醇并攪拌1小時。用注射器慢慢加入TEA(5eq)并攪拌90分鐘。然后加熱至室溫。用飽和NH4Cl水溶液和H2O中止反應，用醚萃取，用鹽水洗滌合并的有機層，MgSO4干燥、過濾并真空濃縮?？焖偕V法(硅膠，EtOAc/己烷梯度)純化得到標題化合物。
根據(jù)一般制備例W的方法，可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2343-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙炔酮MS(ES)534.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.86(s，1H)，7.63-7.30(m，10H)，5.70(s，2H)2353-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙炔酮MS(ES)534.9(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝6.0Hz，2H)，8.02(ap d，1H)，7.90(s，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.31(m，5H)，5.74(s，2H).
一般制備例X
在苯或甲苯(0.1M)中，將合適的硝基化合物(1.5eq)、1，4-苯撐二異氰酸酯(3eq)和TEA(10滴/mmol A)與感興趣的炔(1eq)合并。接上回流冷凝器并加熱至回流。20小時后，加入另外的硝基化合物(0.5eq)、1，4-苯撐二異氰酸酯(1eq)和TEA，攪拌6小時。移去加熱，加入水并攪拌20分鐘。用硅藻土過濾除去水，MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化得到標題化合物。
根據(jù)類似于一般制備例X的方法，可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)236[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)691.9(M+1)，607.8(M-C5H8O)+H+)；TLC(3％MeOH/CH2Cl2)，Rf＝0.53.237[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)689.0(M-1)；TLC(30％EtOAc/Hexane x2)，Rf＝0.30.238[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)665.9(M+1)；TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.16.239[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)665.0(M+1)；TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.42.
一般制備例Y
在乙酸/水/THF(2/1/1)溶液中稀釋THP保護的感興趣的醇(1eq)。接上回流冷凝器，放置于60℃水浴并攪拌24小時。硅膠色譜法純化得到標題化合物。
根據(jù)類似于一般制備例Y的方法，用合適的起始原料可以制備和分離得到標題化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)240{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)607.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.63-7.46(m，4H)，7.41(s，2H)，7.29-7.08(m，5H)，5.46(s，2H)，4.87(d，J＝7.3Hz，2H)，3.86(t，J＝7.3Hz，1H)241{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(ES)607.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.78(dd，J＝4.3，1.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.53(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝4.5，1.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.85(s，2H).
一般制備例Z
在氮氣保護下，向烘干的燒瓶中裝入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌中冷凍。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并攪拌15分鐘。用注射器慢慢向無水CH2Cl2(0.4M)中加入感興趣的醇并攪拌1小時。用注射器慢慢加入TEA(5eq)并攪拌2小時并可以加熱至室溫。用水中止反應，用醚萃取，MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。
根據(jù)一般制備例Z類似的方法，可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2425-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑-3-甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.78(ap d，2H).7.86(s，1H)，7.75(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.45-6.88(m，7H)，5.54(s，2H).2435-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑-3-甲醛MS(ES)605.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.48-6.97(m，10H)，5.43(s，2H).
制備例244三唑-4-基]-4-(2-氯苯甲?；?-異噁唑-3-基]-乙醛
在攪拌下將[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮(1eq)和對甲苯磺酸(1eq)在丙酮/水(4∶1)中合并。接上回流冷凝器并在60℃下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液中和、乙酸乙酯萃取、MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56-7.09(m，11H)，5.43(s，2H)，4.09(s，2H)。
使用類似于制備例244的方法，用合適的起始原料可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)245[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑-3-基]-乙醛1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.78(app t，2H)，7.87(br s，2H)，7.59-7.06(m，7H)，5.46(s，2H)，4.10(s，2H)
一般制備例AA
在AcOH中加入合適的酮醛(1eq)，然后加入肼(1-3eq)并在25-80℃下攪拌。1-4小時后，濃縮溶液后在EtOAc溶解粗產(chǎn)物，并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥、過濾和濃縮有機相，并用快速色譜法(硅膠)純化粗產(chǎn)物得到標題化合物。
根據(jù)一般制備例AA的方法，可以制備和分離得到下列化合物。制備例產(chǎn)物 物理參數(shù)2463-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑[3，4-d]-吡嗪 MS(ES)601.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ9.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.15(m， 11H)，5.56(s，2H).2473-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑[3，4-d]-吡嗪 MS(ES)601.9(M+1)，TLC Rf0.15(50％ EtOAc/Hexane x 2).
一般制備例BB
在乙酸(0.15M)溶解合適的酮醛(1eq.)，加入乙酸銨(5eq.)并在65℃下攪拌90分鐘。減壓下除去乙酸并用飽和NaHCO3水溶液中和殘留物。用醚萃取、MgSO4干燥、過濾和真空濃縮。硅膠色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化得到標題化合物。
根據(jù)一般制備例BB的方法，使用合適的起始原料可以制備和分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理參數(shù)2483-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑[4，3-c]-吡嗪MS(ES)599.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.58-7.13(m，12H)，5.52(s，2H).2493-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-異噁唑[4，3-c]吡嗪MS(ES)600.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.76(br s，2H)，8.38(d，J＝6.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60-7.36(m，6H)，7.12(m，3H)，5.56(ap d，2H).
制備例250
5-氨基-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺
用己烷洗滌氫化鈉(2.71g60％的礦物油溶液，67.66mmol)三次，然后用85mL DMF稀釋。向該混合物中加入分成四份的5-氨基-1H-咪唑-4-羧酸酰胺(5.0g，30.75mmol)的鹽酸鹽?；旌衔锂a(chǎn)生氣體并保留霧狀，然后轉變成微綠顏色。攪拌40分鐘后，加入1-氯甲基-3，5-雙-三氟甲基苯(8.88g，33.83mmol)。(混合物再一次產(chǎn)生氣體并變暗)。室溫下攪拌2天，然后傾入硅藻土塞并用DMF(50mL)和二甲苯(50mL)洗滌。減壓下通過與二甲苯(5×50mL)一起共沸蒸餾除去DMF，然后在氮氣穩(wěn)定氣流保護下濃縮殘留物18小時得到暗紫色固體的標題化合物。MS(ES)351.1，353.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.58(s，2H)，7.31(s，2H)，6.96(s，1H)，5.46(s，2H)，5.10(s，2H)。
制備例251
5-氨基-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-腈
在吡啶(0.1M)中合并5-氨基-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺(0.106g，0.30mmol)和對甲苯磺酰氯(0.069g，0.36mmol)，并在室溫下攪拌。2小時后，用MeOH中止反應并濃縮。在EtOAc中再溶解，水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。硅膠徑向層析純化得到標題化合物。MS(ES)335.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.77(s，2H)，7.37(s，IH)，5.31(s，2H)。
制備例252
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-碘代-1H-咪唑-4-腈
在圓底燒瓶中合并5-氨基-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-腈(0.066g，0.20mmol)、CH2I2(3mL)和亞硝酸異戊酯(250μL，2mmol)并在100℃下攪拌混合物。30分鐘后，移去熱源并濃縮。硅膠快速色譜法純化得到標題化合物。MS(ES)443.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(s，2H)，5.31(s，2H)。
制備例253
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-腈
在乙腈中溶解1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-碘代-1H-咪唑-4-腈(0.52g，1.2mmol)。加入3-三丁基錫-吡啶(0.64g，1.7mmol)和雙(芐腈)二氯化鈀(II)(22mg，0.06mmol)并在100℃下攪拌。72小時后，用飽和NaHCO3水溶液中止反應并用醚萃取。用鹽水洗滌有機層、MgSO4干燥、過濾和濃縮。硅膠徑向層析純化得到標題化合物MS(ES)397.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝4.6Hz，1H)，8.60(ap d，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(m，1H)，7.44(m，1H)，7.36(s，2H)，5.30(s，2H)。
制備例254
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
在高壓釜中將1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-腈(0.043g，0.11mmol)溶于甲醇(1mL)，加入水(0.1mL)和濃硫酸(0.3mL)，并在100℃下攪拌。24小時后，用飽和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(3X)萃取。MgSO4干燥、過濾和濃縮。硅膠徑向層析純化得到標題化合物MS(ES)430.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.68(ap d，IH)，8.52(ap d，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.29(s，2H)，5.30(s，2H)，3.81(s，3H)。
制備例255
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基酰胺
在THF(5.5mL)中合并1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.46g，1.1mmol)和N，O-二甲基-羥胺-HCl(0.16g，1.6mmol)。冷卻至0℃，然后慢慢加入異丙基氯化鎂(2M/THF，1.6mL，3.2mmol)。45分鐘后，加熱至室溫。加入70％飽和NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取。MgSO4干燥、過濾和濃縮。硅膠快速色譜法純化得到標題化合物。MS(ES)459.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(app d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(app d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30(s，2H)，5.21(s，2H)，3.79(s，3H)，3.37(br s，3H)。
制備例256-3-(2-氯苯基)-丙酮
向溶于無水THF(2.5mL)的1-氯-2-乙炔苯溶液中用注射器加入乙基溴化鎂(0.26mL 3.0M的醚溶液，0.78mmol)。30分鐘后，用注射器加入溶于THF(2.5mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺(0.30g，0.65mmol)溶液。1小時后，用飽和NH4Cl溶液中止反應并用EtOAc萃取。MgSO4干燥、過濾和真空濃縮得到標題化合物。MS(ES)534.1(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，7.86-7.21(m，10H)，5.23(s，2H)。
制備例257
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑4-基]-甲酮
向溶于苯(6mL)的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙酮(0.257g，0.48mmol)溶液中攪拌下加入2-(2-硝基乙氧基)四氫吡喃(0.15mL，0.72mmol)、1，4-苯撐二異氰酸酯(0.23g，1.44mmol)和TEA(9滴)。連接一個回流冷凝器并放置在100℃的油浴上。30小時后，移去熱源，加入水(5mL)并攪拌20分鐘。通過硅藻土過濾混合物，飽和NaHCO3水溶液洗滌、MgSO4干燥、過濾并真空濃縮?？焖偕V法(EtOAc/己烷10％-85％然后7.5％MeOH/EtOA洗脫)純化殘留物得到標題化合物。MS(ES)691.2(M+1)；TLC Rf0.25(85％EtOAC/己烷)。
制備例258-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧代-2-基氧甲基)-異噁唑4-基]-甲酮
根據(jù)類似于制備例257的方法可以制備和分離標題化合物。MS(ES)663.3(M+1)，TLC Rf＝0.08(85％EtOAC/己烷)。
制備例259-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛
在乙酸(4mL)溶解[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基][5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氯戊環(huán)-2-基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(0.23g，0.35mmol)并加入水(2mL)。連接個回流冷凝器并加熱至100℃。18小時后，減壓下濃縮溶液，用飽和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2和EtOAc(2x)萃取。用MgSO4干燥合并的有機層、過濾和濃縮得到標題化合物MS(ES)619.2(M+1)；TLCRf/＝0.35(5％MeOH/EtOAc)。
制備例260
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
向溶于DMF(60mL)的(E/Z)-3-溴基-2-亞甲胺-3-苯基-丙烯酸甲酯(K.Nunami等人，J.Org.Chem.1994，59，7635.)(5.20g，19.4mmol)三乙胺(2.7mL，19.4mmol)的溶液中加入3，5-雙-三氟甲基芐胺(5.66g，23.30mmol)。室溫下攪拌反應混合物16小時，然后將飽和NaHCO3水溶液導入混合物并用CH2Cl2(一次)和EtOAc(三次)萃取。用MgSO4干燥合并的有機層、過濾和濃縮。減壓下用二甲苯通過共沸蒸餾除去過量DMF。用快速色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化殘留物得到3.0g(36％)的標題化合物褐色-橙色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83(s，2H)，7.79(s，1H)，7.75(s1H)，7.35-7.5(m，3H)，7.25-7.49(m，2H)，5.15(s，2H)，3.77(s，3H)；MS/ES 429.1(M+1)。
制備例261
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
向溶于EtOH(200mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯溶液加入5N NaOH(200mL)。加熱混合物至70℃并攪拌16小時。然后冷卻至室溫并減壓下濃縮到220mL。冷卻溶液至0℃并加入濃HCl至pH1。過濾作為結果的沉淀物并真空下干燥得到3.0g(100％)的亮棕色的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.15-7.02(m，2H)，5.20(s，2H)，3.20(br s，1H)；MS/ES 415.2(M+1)。
制備例262
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基酰胺
向溶于DMF(30mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(1.20g，2.90mmol)溶液中加入N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(424.1mg，4.35mmol)、EDCl(609.6mg，3.19mmol)、TEA(325.1mg，0.448mL，3.19mmol)、DMAP(11mg，0.087mmol)和HOAT(433.6mg，3.19mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時，然后加入到CH2Cl2(100mL)和鹽水(60mL)溶液中。分離有機層并用CH2Cl2(5x)和EtOAc(2x)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并濃縮得到標題化合物，其可以使用而無需更進一步提純。MS/ES 458.0(M+1)，456.0(M-1)。
制備例263
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-(3-氯苯基)-丙炔酮
向溶于THF(35mL)的2-氯苯基乙炔(562mg，4.12mmol)的冷卻(0℃)溶液中加入溴化乙基鎂(1.26mL 3M的THF溶液，3.77mmol)，然后加入在THF(10mL)中1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺(627g，1.371mmol)作為溶液。1小時后，加熱至室溫并再攪拌8小時。將混合物導入飽和NH4Cl并用CH2Cl2(2x)和EtOAc(2x)萃取。MgSO4干燥、過濾和濃縮。徑向層析(己烷/EtOAc梯度)純化得到560mg標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.15(m，11H)，5.21(s，2H)。
制備例264
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-三甲基錫-丙-2-炔基-1-醇
在-78下用套管向溶于THF(40mL)的三甲基硅烷基乙炔(444mg，639uL，4.52mmol)溶液中滴加正丁基鋰(2.19mL 1.6M的己烷溶液，4.52mmol)。1小時后，加熱混合物至室溫。2小時后，將混合物倒入飽和的NH4Cl水溶液(15mL)和CH2Cl2(15mL)。分離有機層并用CH2Cl2(3×15mL)和EtOAc(15mL)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機層、過濾和濃縮。用硅膠色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化殘留物得到245mg黃色液體的標題化合物。MS 497.14，ES/MS(M+1)498.3，ES/MS(M-1)496.8。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-70(m，3H)，7.60-7.18(m，5H)，5.51(s，2H)，5.35(m，1H)，0.02(s，9H)。
制備例265
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4基]-3-三甲基錫-丙炔酮
向溶于CH2Cl2(2mL)的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4基]-3-三甲基錫-丙-2-炔基-1-醇(20mg，0.040mmol)溶液中加入烘干的4A分子篩(40mg)、NaOAc(6.6mg，0.080mmol)和氯鉻酸吡啶(13mg，0.060mmol)?；旌衔飶某壬?yōu)樽睾稚?.5小時后，Et2O(6mL)稀釋混合物并攪拌5分鐘，然后混合物傾入硅藻土(1cm)和硅膠(2cm)的過濾塞。濃縮濾液并用硅膠色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化殘留物得到6mg微黃色液狀標題化合物。Rf＝0.6(50∶50EtOAc/己烷)。
制備例266三唑-4基]-3-三甲基錫-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮
在高壓釜中向溶于甲苯(1mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4基]-3-三甲基錫-丙酮(0.058g，0.12mmol)中加入苯基疊氮化物(0.029g，0.23mmol)。封閉容器并放置到120℃的油浴上。24小時后，移去熱源、濃縮和用快速色譜法純化(EtOAc/己烷0％-50％)得到標題化合物。MS(ES)615.2(M+1)，TLC Rf＝0.24(30％EtOAc/己烷)。
實施例
一般實施例A
將感興趣的炔(1eq.)溶解在苯(0.1M)中。加入合適的硝基化合物(1.5eq.)、1，4-苯撐二異氰酸酯(3eq.)和TEA(10滴/mmol炔)。連接一回流冷凝器并放置在110℃的浴器上并攪拌。20小時后，加入另外的硝基化合物(0.5eq.)、1，4-苯撐二異氰酸酯(1eq.)和TEA。另一個6小時后，移去熱源，加入水并攪拌20分鐘用硅藻土過濾，除去水并用MgSO4干燥。過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化。
根據(jù)一般實施例A的方法可以制備下列化合物。
實施例R7Rb物理參數(shù)1甲基2-氯MS(ES)591.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.19(m，9H)，5.44(s，2H)，2.51(s，3H).2乙基2-氯MS(ES)605.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.54(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.45-7.00(m，10H)，5.26(s，2H)，2.77(q，J＝6.5Hz，2H)，1.16(t，J＝6.5Hz，3H).3丙基2-氯MS(ES)619.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.60(dd，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.48-7.05(m，10H)，5.32(s，2H)，2.80(appt，J＝7.0Hz，2H)，1.68(app t.J＝7.0Hz，2H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H).4甲基氫MS(ES)557.3(M+1)，TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.265甲基4-氟MS(ES)575.3(M+1)，TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.286甲基3-三氟-甲基MS(ES)625.0(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane x2)，Rf＝0.387甲基2-氟MS(ES)575.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.11(m，12H)，5.40(s，2H)，2.37(s，3H).8甲氧基-羰基2-氯Exact Mass 634.1MS(aspci)m/z＝635.1(M+1)，633.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.56-7.08(m，11H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H).9甲氧基-甲基2-氯Exact Mass 620.1MS(aspci)m/z＝622.9(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，2H)，7.60(m，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.34(m，1H)，7.27(s，2H)，7.23-7.10(m，3H)，5.39(s，2H)，4.67(s，2H)，3.26(s，3H).
根據(jù)一般實施例A的方法可以制備下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)10吡啶-4-基甲基Exact Mass 591.09MS(ESI)m/z 592.2(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，5.43(s，2H)，7.18(m，3H)，7.24-7.48(m，4H)，7.72(dd，1H，J＝7.61，1.56Hz)，7.86(s，1H)，8.80(m，2H).11吡啶-3-基甲基Exact Mass；591.09；MS(ESI)m/z 592.2(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，5.47(s，2H)，7.20-7.45(m，6H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.52，1.77Hz)，7.84(s，1H)，8.51(s，1H)，8.78(m，1H).12嘧啶-5-基甲基1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，5.49(s，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，2H)，9.36(s，1H)；MS(apci)m/z 593.1(M+1)13甲基甲基MS(ES)529.1(M+H)，527.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.9，2.0Hz)，7.54(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，5.52(s，2H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H).14氯甲基MS(ES+)549.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，2.52(s，3H).15吡啶-3-基環(huán)丙基MS(ES+)618.2(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.8)，7.62(m，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，3H)，7.20(dd，1H，J＝7.8，10)，5.47(s，2H)，2.25(m，1H)，1.14(m，2H)，1.03(m，2H).
根據(jù)一般實施例A的方法可以制備下列化合物。
實施例 Ra R5 物理參數(shù)16 3，5-二氯 吡啶-4-基 MS(ES)524.3，526.3(M++1).17 2-甲氧基-5-三氟甲氧基 吡啶-3-基 MS(ES+)570.1(M+1)+. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(m，1H)，8.46 (m，1H)，7.68(m，2H)，7.36(m，3H)，7.24(m，1H)， 7.12(m，1H)，6.75(m，1H)，6.50(s，1H)，5.34(s， 2H)，3.61(s，3H)，2.47(s，3H).
實施例18-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例A的方法和合適的起始原料，可以制備和分離得到標題化合物。精確質量589.1；MS(aspci)m/z＝589.9(M+1)，m/z＝588.0(M-1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.79(s，1H)，7.60(m，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.35-7.18(m，6)，7.18(s，2H)，5.05(s，2H)，2.45(s，3H)。
一般實施例B
在甲苯(0.1M)溶解合適的炔(1eq.)并用合適的硝甲氧基-四氫吡喃(5eq.)、1，4-二異腈苯(5eq.)和三乙胺(5eq.)處理此溶液。110℃下加熱溶液過夜，然后加水并通過硅藻土墊過濾。用EtOAc洗滌固體和用鹽水洗滌濾液。MgSO4干燥、過濾并濃縮得到粗異噁唑。
將殘留物溶解在甲醇(0.1M)中并用AcOH和對TsOH·H2O(2eq.)處理。在室溫下攪拌溶液18小時。濃縮溶液并于EtOAc中再一次溶解粗產(chǎn)物。用飽和NaHCO3洗滌有機溶液，然后干燥、過濾并濃縮?？焖偕V法純化粗產(chǎn)物得到標題化合物。
根據(jù)一般實施例B的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)19氯羥基-甲基MS(ES)565.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.65(s，2H)，7.63(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.36(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，5.55(s，2H)，4.84(d，2H，J＝7.4Hz)，3.74(t，1H，J＝7.4Hz).20氯2-羥基-乙基MS(ES)579.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.64(s，2H)，7.63(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝1.0，7.3Hz)，7.27(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.9Hz)，3.19(t，2H，J＝5.9Hz)，2.35(br s，1H).21甲基羥基-甲基MS(ES)545.1(M+H)，543.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝7.6，2.2Hz)，7.55(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，5.53(s，2H)，4.85(d，2H，J＝7.6Hz)，4.08(t，1H，J＝7.6Hz)，2.55(s，3H).22甲基2-羥基-乙基MS(ES)558.9(M+)，MS(ES-)556.9(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.51(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，7.30(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，5.49(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.4Hz)，3.17(t，2H，J＝5.4Hz)，2.51(s，3H)，1.70(br s，1H).23嘧啶-5-基羥基-甲基1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.82(d，J＝6Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.42(t，J＝6Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.66(s，2H)，9.38(s，1H)；MS(apci)m/z 609.0(M+1)24吡啶-3-基2-羥基-乙基1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(t，J＝5.93Hz，2H)，4.02(t，J＝5.86Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.21-7.45(m，6H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，J＝7.59，1.87Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.63Hz，1H)，8.78(m，1H)；MS(ESI)m/z 604.1(M-OH).25嘧啶-5-基2-羥基-乙基1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(t，J＝6.4Hz，1H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(q，J＝5.6Hz，2H)，5.49(s，2H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，2H)，9.36(s，1H)；MS(apci)m/z 623.0(M+1).
實施例26-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例B的方法可以制備標題化合物。MS(ES+)586.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(m，1H)，8.48(m，1H)，7.68(m，2H)，7.40(m，3H)，7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(m，1H)，5.35(s，2H)，4.80(d，2H，J＝6.8Hz)，3.90(t，1H，J＝6.8Hz)，3.63(s，3H)。
實施例27三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
合并1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-乙炔酮(0.31g，0.58mmol)、1，4-苯撐二異氰酸酯(0.48g，3.0mmol)、(1，1-二甲基-2-硝基乙氧基)-三甲基-硅烷(3.0g，1.5mmol)、三乙胺(8滴)和苯(10mL)，攪拌并回流加熱。18小時后，冷卻至室溫，過濾褐色沉淀物，乙酸乙酯洗滌并濃縮。硅膠色譜法用1∶1 EtOAc/己烷洗脫純化反應混合物得到[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮(0.20g，0.28mmole)。
在THF(5mL)中溶解殘留物并加入TBAF(0.31mL 1M的己烷溶液，0.31mmole)。攪拌30分鐘，然后蒸去溶劑并用快速色譜法純化產(chǎn)物，用2∶1 EtOAc/己烷洗脫得到標題化合物(35mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，5.40(s，2H)，7.15(d，J＝7.81Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.31(t，J＝7.81Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.41(t，J＝7.66，Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.87(s，1H)，8.82(m，2H)；MS(ESI)m/z636.0(M+1)。
根據(jù)類似實施例27的方法，用合適的起始原料制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)28吡啶-3-基Exact Mass 635MS(aspci)m/z＝618.17(M-H2O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝3.3Hz，1H)，8.51(d，J＝0.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38-7.59(m，7H)，5.82(s，2H)，1.54(s，6H).29嘧啶-5-基1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(s，6H)，4.78(s，1H)，5.46(s，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.67(s，2H)，9.39(s，1H)；MS(apci)m/z 619.1(M+1-H2O).
一般實施例C
向溶于EtOAc中的2-氯苯基肟酰氯(2.0eq.)和合適的炔(1.0eq.)溶液中加入三乙胺(2.5eq.)。室溫下攪拌混合物直到反應完成。用飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物，用醚(3×50mL)萃取。MgSO4干燥合并的有機層、過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化。
根據(jù)一般實施例C的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)30吡啶-4-基HMS(ES)578.1(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)Rf＝0.3.31吡啶-3-基HMS(ES)578.1(M++1)；TLC(50％acetone in hexanes)Rf＝0.3.32吡啶-4-基甲氧基-甲基m.p.128℃(decomp.)TLCRf＝0.16(1∶1hexanes/EtOAc)MS(ES)621.9(M+)33氯甲氧基-甲基TLCRf＝0.38(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)578.9(M+)
一般實施例D
在THF、水和HOAc中溶解合適的四氫吡喃保護的醇(1eq.)并在60℃下加熱。攪拌5-24小時，真空濃縮，EtOAc萃取，水、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。色譜法純化得到標題化合物。
使用一般實施例D的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)34吡嗪-2-基羥甲基MS(ES)609.1(M+1)；TLC Rf＝0.50(20％CH3CN/CH2Cl2)35苯基羥甲基MS(ES)607.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62-7.37(m，5H)，7.35(s，2H)，7.27-7.20(m，3H)，5.45(s，2H)，4.83(d，J＝7.2Hz，2H)，3.85(t，J＝7.2Hz，1H).36苯基2-羥乙基MS(ES)620.1(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.50-7.09(m，10H)，5.34(s，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H).37嘧啶-5-基羥甲基Exact Mass 608.08；MS(apci)m/z＝609.0(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.67(s，2H)，7.89(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58(t，J＝7.2Hz，1H).38吡啶-3-基羥甲基MS(APCI)m/z 608(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(d，J＝7.26Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.23(d，J＝7.82Hz，1H)，7.34-7.46(m，5H)，7.58-7.61(m，1H)，7.73(dd，J＝7.65，1.72Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.52(d，J＝1.84Hz，1H)，8.80(m，1H). 39 吡啶-4-基 羥甲基 MS(ESI)m/z 608.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.64(br s，1H)，4.81(s，2H)，5.45(s，2H)，7.14-7.22(m， 3H)，7.38-7.47(m，4H)，7.74(dd，J＝7.61，1.76Hz，1H)， 7.87(s，1H)，8.82(br s，2H). 40 H 羥甲基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)，5.61(s，2H)， 7.22-7.25(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.63(s，2H)，7.93 (s，1H)，8.11(s，1H)；MS(APCI)m/z 530.9(M+1). 41 吡啶-4-基 2-羥乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(br s，1H)，3.15(t，J ＝5.87Hz，2H)，4.02(t，J＝6.05Hz，2H)，5.45(s，2H)， 7.16-7.22(m，3H)，7.32-7.38(m，3H)，7.42(td，J＝7.61， 1.17Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.71，1.66Hz，1H)，7.86(s， 1H)，8.79(m，2H)；MS(ESI)m/z 622.3(M+1). 42 H 2-羥乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(bs，1H)，3.19-3.23 (m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，5.59(s，2H)，7.21-7.37(m， 3H)，7.63-7.65(m，3H)，7.93(s，1H)，8.07(m，1H)；MS (APCI)m/z 527.1(M-17).
實施例43三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-5-基]-甲酮
根據(jù)一般實施例D的方法，可以制備和分離標題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(dd，1H，J＝1.5，5.0)，8.59(d，1H，J＝2.0)，8.07(s，1H)，7.88(dt，1H，J＝1.9，8.0)，7.72(s，2H)，7.50(m，2H)，7.44(m，1H)，7.36(m，2H)，5.84(m，2H)，5.50(br t，1H，J＝5.8)，4.49(br s，2H)。
根據(jù)一般實施例D的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例 RaR5物理參數(shù)44 3，5-二氯吡啶-4-基MS(ES)540.2(M++1)45 3，5-二氯吡啶-3-基MS(ES)539.9，541.9(M++1)，Rf＝0.355(6.7％MeOH/CH2Cl2)46 3-三氟-甲基吡啶-3-基MS(ES)540.1，542.1(M++1)，Rf＝0.15(6.7％MeOH/CH2Cl2)47 3-三氟-甲基吡啶-3-基MS(ES)540.1，542.2(M++1)，Rf＝0.11(6.7％MeOH/CH2Cl2)48 2，5-雙-三氟-甲基吡啶-3-基MS(ES)608.1，610.2(M++1)，Rf＝0.37(50％EtOAc/CH2Cl2)
根據(jù)一般實施例D的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例 RaR5物理參數(shù)49 3，5-二氯吡啶-3-基Rf＝0.15(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)540.0(M+1)50 3-三氟甲氧基吡啶-3-基Rf＝0.14(1∶2 Hex/EtOAc)；MS(ES)556.0(M+1)51 3，5-二甲基吡啶-3-基MS(ES)500.1(M+1)52 2-氟-5-三氟甲基吡啶-3-基Rf＝0.22 1∶2 Hex/EtOAc；MS(ES)558.0(M+1)53 2-甲氧基-5-三氟甲氧基吡啶-3-基Rf＝0.13 1∶2 Hex/EtOAc；MS(ES)586.0(M+1)
實施例54-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例D的方法，可以制備和分離得到標題化合物。精確質量605.09；質譜(aspci)m/z＝605.9(M+1)，m/z＝603.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，2H)，7.52(m，1H)，7.45-7.05(m，10)，4.98(s，2H)，4.67(s，2H)。
實施例55-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基異噁唑-4-基]-甲酮
在THF(1.5mL)溶解[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基][5-(2-氯苯基-3-(四氫吡喃-2-基氧基亞甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮(0.136g，0.20mmol)，加入乙酸(1.5mL)和水(0.5mL)。連接一回流冷凝器并在60℃的油浴上攪拌20小時。真空濃縮，NaHCO3飽和水溶液中和并用EtOAc萃取。MgSO4干燥，濾紙過濾并真空濃縮。在醚/己烷(1∶10)中重結晶得到標題化合物MS(ES)607.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.69(br s，IH)，8.58(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(m，2H)，7.44-7.28(m，5H)，7.23(s，2H)，5.14(s，2H)，4.76(s，2H)。
一般實施例E
在甲醇中合并合適被保護的醇(1.0eq.)，加入對甲苯磺酸(1.3eq.)并允許在室溫下攪拌混合物。18小時后，真空濃縮溶液，在醚中稀釋殘留物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物。
根據(jù)一般實施例E的方法制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)56氯羥甲基MS(ES)564.9(M+1)；TLC Rf＝0.1(30％hexanes inEt2O).57苯基羥甲基MS(ES)607.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(20％ether inhexanes).584-甲基-吡嗪基-1-基2-羥基-乙基MS(ES)643.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(2.5％MeOH indichloromethane).59硫代碼啉基2-羥基-乙基MS(ES)645.9(M++1)；TLC Rf＝0.1，(50％EtOAc inhexanes).60二甲基-氨基2-羥基-乙基MS(ES)587.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).61嗎啉2-羥基-乙基MS(ES)629.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).62吡啶-4-基2-羥基-乙基MS(ES)621.9(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％EtOAc inhexanes).63吡啶-4-基羥甲基MS(ES)608.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).64吡啶-3-基羥甲基MS(ES)607.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).65氯1-羥基-1-甲基-乙基m.p.116℃ TLCRf＝0.35(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)592.8(M+1)，574.8[(M-OH)+]
根據(jù)一般實施例E的方法制備和分離下列化合物。
實施例 R6物理參數(shù)66 3-氯-吡啶-4-基MS(ES)617.0，619.0(M++1).Rf＝0.27(6.25％MeOH/CH2Cl2)67 4-氯-吡啶-3-基Rf＝0.30(6.67％MeOH/CH2Cl2)68 2-氯-吡啶-3-基MS(ES)617.0，619.0(M++1).Rf＝0.29(6.25％MeOH/CH2Cl2)69 2，6-二氟-苯基MS(ES)617.9(M++1)；Rf＝0.40(10∶1 CHCl3/MeOH)70 2，6-二氯-苯基MS(ES)649.9(M++1)；Rf＝0.43(10∶1 CHCl3/MeOH)
實施例71
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
在THF中溶解[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮(0.45g，1eq.)并加入四丁基胺基氟溶液0.74mL 1.2eq.，1N的THF溶液)。室溫下攪拌1.5小時，然后用EtOAc稀釋并用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。硅膠色譜法純化殘留物。MS(ES)609.1(M+1)+；TLC Rf＝0.43(10％MeOH/CHCl3)。
根據(jù)實施例71的方法，使用合適的硅醚可以制備下列化合物。
實施例R5物理參數(shù) 72吡嗪-2-基MS(ES)637.2(M+1)+；TLC Rf＝0.50(10％MeOH/CHCl3) 73嗎啉基m.p.188℃；TLCRf＝0.38(1∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)643.9(M+1)，625.9(M-OH)
實施例74三唑-4-基]-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
使用實施例71的方法，用合適的硅醚可以制備和分離標題化合物。MS(ES)637.0(M++1)；Rf＝0.29(6.67％MeOH/CH2Cl2)。
根據(jù)類似實施例71的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)75吡嗪-2-基Rf＝0.53(1∶2 Hex/EtOAc)；MS(ES)637.3(M+1)76嗎啉基Rf＝0.12(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)644.1(M+1).77苯基MS(ES)635.1(M+1)；Rf＝0.32(2∶1 Hex/EtOAc)
實施例78三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
在EtOAc(2.5mL)中溶解2-氯-N-羥苯基羧亞氨基氯(380mg，2.0mmol，2eq.)和1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮(555mg，1.0mmol)。滴加TEA(348L，252mg，2.5eq.)并在室溫下攪拌。18小時后，用EtOAc(10mL)稀釋。飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。
在THF(5mL)中溶解粗殘留物并冷卻至0℃。加入TBAF(AldricH，1.2mL 1M的THF溶液，1.2mmol，1.2eq.)。2小時后，EtOAc稀釋(20mL)。用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。色譜法(硅膠，己烷/EtOAc1∶1至1∶2梯度)純化得到標題化合物為黃色固體。己烷/EtOAc重結晶得到173mg(26％)的標題化合物為白色固體。TLCRf＝0.2(1∶2己烷/EtOAc)；MS(ES)636.0(M+1)。
實施例79三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
使用實施例78的方法可以制備和分離標題化合物。m.p.＝105℃；TLCRf＝0.86(1∶2己烷/EtOAc)；MS(ES)618.2[M-OH]+。
實施例80三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
向溶于DMSO(0.5mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮(40mg，0.06mmol)溶液中加入咪唑(41mg，0.60mmol)并加熱至80℃下12小時。冷卻至室溫并用EtOAc(3mL)稀釋。用1N HCI(3mL)和H2O(3mL)洗滌溶液。讓有機層通過Varian Chem Elute干燥劑筒并濃縮。使用梯度(10∶1至1∶5己烷/EtOAc)色譜分離粗產(chǎn)物得到標題化合物(18.2mg，49％)。Rf＝0.53(1∶5己烷/EtOAc)；MS/ES 625.1(M+1)。
實施例81三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羥基乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
在TFA(1mL)溶解1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4]-甲酮(160mg，0.23mmol)并在室溫下攪拌過夜。用EtOAc(10mL)稀釋并用1N NaOH(3×5mL)、飽和NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。用色譜法(硅膠，己烷/EtOAc2∶1至1∶1梯度)純化殘留物得到126mg白色固體。己烷/EtOAc重結晶得到92mg(63％)的標題化合物。m.p.145-146℃；TLCRazz 0.28(1∶1己烷/EtOAc)；MS(ES)629.9(M+1)。
一般實施例F
在合適的胺(20-120eq.)溶解合適的5-氯三唑(1eq.)并在80-110℃下攪拌。在TFA(1mL)溶解1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4]-甲酮(160mg，0.23mmol)并在室溫下攪拌過夜。用EtOAc(10mL)稀釋并用1N NaOH(3×5mL)、飽和NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。用色譜法(硅膠，己烷/EtOAc2∶1至1∶1梯度)純化殘留物得到126mg白色固體。己烷/EtOAc重結晶得到92mg(63％)的標題化合物。m.p.145-146℃；TLCRf＝0.28(1∶1己烷/EtOAc)；MS(ES)629.9(M+1)。
一般實施例F
在合適的胺(20-120eq.)溶解合適的5-氯三唑(1eq.)并在80-110℃下攪拌。在合適的溶劑如甲醇、DMSO或THF中胺可以為溶液。2-20小時后，用EtOAc稀釋溶液(25mL)并用1N HCl(20mL)、水(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)洗滌。干燥、過濾并濃縮有機相，然后用硅膠快速色譜法純化殘留物。
使用上述方法，用合適的起始原料可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)82嗎啉羥甲基MS(ES)616.1(M+1)，MS(ES-)614.1(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.62(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.43(s，2H)，4.82(d，2H，J＝6.8Hz)，4.03(t，1H，J＝7.6Hz)，3.74(m，4H)，3.00(m，4H).83嗎啉2-羥乙基MS(ES)630.1(M+1)，MS(ES-)628.0(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.62(s，2H)，7.34(dt，1H，J＝1.0，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.9Hz)，5.42(s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.0Hz)，3.73(m，4H)，3.18(t，2H，J＝6.0Hz)，3.00(m，4H)，2.24(brs，1H).84二甲基-氨基羥甲基MS(ES)574.3(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.60(s，2H)，7.35(dt，1H，J＝8.0，1.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.7，2.0Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.0，1.3Hz)，5.42(s，2H)，4.83(br s，2H)，4.22(br s，1H)，2.78(s，6H).85二甲基-氨基2-羥乙基MS(ES)588.1(M+H)，586.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.60(s，2H)，7.33(dt，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.27(dt，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，5.41(s，2H)，4.07(dt，2H，J＝6.7，6.1Hz)，3.20(t，2H，J＝6.1Hz)，2.78(t，1H，J＝6.7Hz)，2.76(s，6H).86硫代碼啉基2-羥乙基MS(ES)646.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.62(s，2H)，7.36dt，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.28(dt，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，5.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.25(m，4H)，3.19(t，2H，J＝6.3Hz)，2.69(m，4H).87碼啉基甲基MS(ES+)600.1(M+1)，MS(ES-)598.0(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.63(s，2H)，7.33(dt，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.25(dt，1H，J＝1.8，7.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.1，8.0Hz)，5.42(s，2H)，3.73(m，4H)，3.00(m，4H)，2.51(s，3H).88碼啉基環(huán)丙基MS(ES)626.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.65(m，3H)，7.33(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.25(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.44(s，2H)，3.75(m，4H)，3.04(m，4H)，2.32(m，1H)，1.67(m，2H)，1.06(m，2H).89碼啉基甲氧基-甲基MS(ES)630.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.81(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.3，1.9Hz)，7.68(s，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.49(s，2H)，4.77(s，2H)，3.74(m，4H)，3.33(s，3H)，3.01(m，4H).90碼啉基2，2-二甲氧基-乙基MS(ES)674.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.66(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.46(s，2H)，4.81(t，1H，J＝5.7Hz)，3.75(m，4H)，3.31(s，6H)，3.30(d，2H，J＝5.7Hz)，3.01(m，4H).91二甲基-氨基甲基MS(ES)558.1(M+H)，556.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.61(s，2H)，7.32(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.24(dt，1H，J＝7.2，1.9Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.41(s，2H)，2.76(s，6H)，2.52(s，3H).92二甲基-氨基甲氧基-甲基MS(ES)588.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.85(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝7.4，1.5Hz)，7.64(s，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，5.46(s，2H)，4.76(s，2H)，3.31(s，3H)，2.74(s，6H).93二甲基-氨基2，2-二甲氧基-乙基MS(ES)632.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.66(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.46(s，2H)，4.81(t，1H，J＝5.7Hz)，3.31(s，6H)，3.30(d，2H，J＝5.7Hz)，2.76(s，6H).94硫代碼啉基羥甲基MS(ES)632.3(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.63(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.42(s，2H)，4.83(br s，2H)，4.10(br s，1H)，3.26(m，4H)，2.69(m，4H).95硫代碼啉基甲基MS(ES)616.1(M+H)，614.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.9)7.63(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.2，1.6)，7.27(dt，1H，J＝7.2，1.9)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.6)，5.41(s，2H)，3.26(m，4H)，2.69(m，4H)，2.53(s，3H).96咪唑-1-基羥甲基MS[ES]597.1(M+H)+，595.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)7.70(br s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.41(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.34(br s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.92(br s，1H)，5.42(s，2H)，4.83(m，2H)，3.00(br s，1H).97咪唑-1-基甲基MS[ES]581.1(M+H)+，579.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.60(m，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.35(dt，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.32(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝8.3，1.4Hz)，6.92(m，1H)，5.38(s，2H)，2.50(s，3H).98咪唑-1-基環(huán)丙基MS(ES)607.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)7.62(s，1H)，7.43(s，2H)，7.42(t，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.34(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，6.94(s，1H)，5.38(s，2H)，2.29(m，1H)，1.14(m，2H)，1.05(m，2H).99咪唑-1-基甲氧基-甲基MS(ES)611.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.5，2.1Hz)7.63(s，1H)，7.46(s，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.29(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝7.5，1.4Hz)，6.91(s，1H)，5.45(s，2H)，4.75(s，2H)，3.33(s，3H).1004-甲基-吡嗪基-1-基羥甲基MS(ES)629.3(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)，7.65(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)，5.42(s，2H)，4.82(d，2H，J＝7.4Hz)，4.18(t，1H，J＝7.4Hz)，3.06(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.35(s，3H).1014-甲基-吡嗪基-1-基甲基MS(ES)613.2(M+H)，611.2(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.63-7.65(m，3H)7.33(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.25(dt，1H，J＝7.2，1.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.40(s，2H)，3.04(m，4H)，2.51(s，3H)，2.45(m，4H)，2.32(s，3H).1024-異丙基-吡嗪基-1-基羥甲基MS(ES)657.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.64-7.68(m，3H)，7.37(m，1H)，7.31(dt，1H，J＝7.4，1.6Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.7，1.6Hz)，5.42(s，2H)，4.82(m，2H)，4.20(br s，1H)，3.04(m，4H)，2.74(s，1H，J＝6.7Hz)，2.55(m，4H)，1.05(d，6H，J＝6.7Hz).1034-異丙基-吡嗪基-1-基2-羥乙基MS(ES)671.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.65(m，1H)，7.63(s，2H)，7.33(dt，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.27(m，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.40(s，2H)，4.06(m，2H)，3.19(t，2H，J＝5.8Hz)，3.04(br s，4H)，2.75(m，1H)，2.55(br s，4H)，1.04(d，6H，J＝7.0Hz).1044-氨甲?；?吡嗪基-1-基甲基MS[ES]641.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.66(m，3H)7.34(dt，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.25(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，5.37-5.47(m，4H)，3.33(dt，2H，J＝11.7，2.3Hz)，2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，1.79-1.97(m，4H).
實施例105三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-5-基]-甲酮
根據(jù)類似一般實施例F的方法，可以制備和分離標題化合物。MS[ES]588.1M+H)+，586.1(M-H)-；1NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.71(s，2H)，7.37(m，1H)，7.26-7.32(m，3H)，5.50(s，2H)，3.93(m，2H)，2.87(m，2H)，2.74(s，6H)。
根據(jù)類似一般實施例F的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)106嗎啉基羥甲基MS(ES)616.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc in hexanes).1074-甲基-吡嗪基-1-基羥甲基MS(ES)629.1(M++1)；TLC Rf＝0.3(5％MeOH in dichloromethane).108二甲基-氨基羥甲基MS(ES)574.0(M++1)；TLC)RF＝0.4(50％EtOAc in hexanes).109(2-二甲基-氨基-乙基)-甲基-氨基羥甲基MS(ES)631.1(M++1)；TLC Rf＝0.2(5％MeOH in dichloromethane).110硫代嗎啉基羥甲基MS(ES)632.0(M++1)；TLC Rf＝0.2(50％EtOAc in hexanes).111嗎啉基2-(碼啉基)-乙基MS(ES)698.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(5％MeOH in dichloromethane).112咪唑-1-基羥甲基MS(ES)597.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(elutewith 20％ then 25％ acetone in hexanes).113嗎啉基HMS(ES)586.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％ether in hexanes).114咪唑-1-基H MS(ES)586.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％ ether in hexanes).115嗎啉基甲氧基-甲基 m.p.119℃；TLCRf＝0.15(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)629.9(M+1)
根據(jù)一般實施例F的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)116嗎啉基MS(ES+)586.0(M+1)+，MS(ES-)584.0(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.68(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，5.64(s，2H)，3.74(m，4H)，2.99(m，4H).117二甲基-氨基MS(ES)544.0(M+H)，542.0(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.82(s，2H)7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，5.62(s，2H)，2.75(s，6H).1184-甲基-吡嗪基-1-基MS[ES]599.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.85(s，2H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，5.61(s，2H)，3.04(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.33(s，3H).
根據(jù)一般實施例F的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)119嗎啉基MS(ES)585.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，2H)，7.60(s，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，5.65(s，2H)，3.75(m，4H)，2.99(m，4H).120二甲基-氨基MS[ES]543.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，2H)，7.67(s，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，5.59(s，2H)，2.72(s，6H).1214-甲基-吡嗪基-1-基MS[ES]598.2(M+H)+，596.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，2H)，7.66(s，1H)，7.43(m，1H)，7.36(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，5.59(s，2H)，3.00(br s，4H)，2.45(br s，4H)，2.31(s，3H).122硫代嗎啉基MS[ES]601.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.83(s，2H)，7.68(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，5.59(s，2H)，3.23(m，4H)，2.69(m，4H).
根據(jù)一般實施例F的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)123嗎啉基MS[ES]585.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.84(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，5.58(s，2H)，3.73(m，4H)，2.97(m，4H).124二甲基-氨基MS[ES]542.9(M)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ11.67(br s，1H)，8.77(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，2H)，7.47(m，1H)，7.42(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，5.54(s，2H)，2.68(s，6H).125硫代嗎啉基MS[ES]601.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.70(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)，5.53(s，2H)，3.20(m，4H)，2.65(m，4H).
根據(jù)一般實施例F的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)126嗎啉基甲基MS(ES)600.2(M+1)，(ES)598.2(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝1.3，7.3Hz)，7.23(dt，1H，J＝1.9，7.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.1，7.8Hz)，5.47(s，2H)，3.71(m，4H)，2.98(m，4H)，2.64(s，3H).127嗎啉基異丙基MS(ES)628.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.72(s，2H)，7.60(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.22(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，5.48(s，2H)，3.73(m，4H)，3.26(s，1H，J＝6.7Hz)，3.01(m，4H)，1.46(d，6H，J＝6.7Hz). 128 嗎啉基 環(huán)丙基 MS[ES]626.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3) δ7.88(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(dd，1H，J＝7.3，1.4 Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.3，1.4Hz)，7.22(dt，1H，J＝ 7.3，1.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，5.48(s， 2H)，3.73(m，4H)，3.00(m，4H)，2.24(m，1H)，1.17- 1.34(m，4H). 129 咪唑基-1- 基 甲基 MS(ES)581.1(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.90(s，1H)，7.72(s，1H)7.56(m，3H)，7.28-7.37 (m，4H)，6.94(s，1H)，5.50(s，2H)，2.65(s，3H). 130 咪唑基-1- 基 異丙基 MS(ES)609.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3) δ7.89(s，1H)，7.68(s，1H)7.58(dd，1H，J＝7.5，1.7 Hz)，7.52(s，2H)，7.22-7.36(m，4H)，6.94(s，1H)， 5.46(s，2H)，3.25(s，1H，J＝6.9Hz)，1.45(d，6H，J＝ 6.9Hz).
實施例131三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮
向溶于DMSO(1.0mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮(0.16g，0.28mmol)中加入咪唑(0.37g，5.44mmol)。80℃下加熱18小時。用EtOAc稀釋反應混合物并用水和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮。使用線性梯度為30％至70％EtOAc(在己烷中)快速色譜法純化得到標題化合物(0.15g，76％)。(光譜數(shù)據(jù)見P113)
實施例132三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
在二氯甲烷(3.0mL)合并[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-(硫代碼啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(0.17g，0.26mmol)，加入3-氯過氧苯甲酸(0.12g，0.50mmol)并在室溫下攪拌。2小時后，用EtOAc稀釋，用1N NaOH、水和鹽水洗滌、干燥、過濾，并濃縮。使用線性梯度為50％至80％EtOAc(己烷溶液)快速色譜法純化得到標題化合物。MS(ES)678.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.09(s，1H)，7.99(s，2H)，7.65(m，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，5.86(s，2H)，3.89(m，3H)，3.62(m，4H)，3.26(m，4H)，3.14(m，2H)。
根據(jù)類似實施例132的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例R7物理參數(shù)133羥甲基MS(ES)664.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.92(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)7.61(s，2H)，7.44(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，5.48(s，2H)，4.85(d，2H，J＝6.6Hz)，3.75(t，1H)，3.55(m，4H)，3.15(m，4H).134甲基MS[ES]648.1(M+H)+，646.0(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.62(s，2H)，7.41(m，1H)，7.31(dt，1H，J＝7.9，2.2Hz)，7.15(m，1H)，5.47(s，2H)，3.56(m，4H)，3.15(m，4H)，2.53(s，3H).
根據(jù)類似實施例132的方法，可以制備和分離下列化合物。
實施例 nR7 物理參數(shù)135 1羥甲基 MS(ES)648.0(M++1)；TLC Rf＝0.2(acetone).136 2羥甲基 MS(ES)664.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(60％EtOAc in hexanes).137 32-羥-乙基 MS(ES)645.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc in hexanes).
實施例138三唑-4-基]-[4-(2-氯-環(huán)己基-2，4-二烯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
使用實施例132的方法，用合適的起始原料可以制備和分離標題化合物。MS[ES]633.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ13.4(br s，1H)，8.10(s，2H)，8.04(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，5.93(s，2H)，3.55(m，4H)，3.20(m，4H)。
實施例139三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]-甲酮
向溶于甲醇(4.0mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-硫代碼啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]-甲酮(0.9g，0 15mmol)溶液中加入30％過氧化氫水溶液(2.0mL，過量)并在室溫下攪拌24小時。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，然后干燥、過濾并濃縮。使用線性梯度為2％至4％EtOAc(在己烷中)快速色譜法純化得到標題化合物(15mg，16％)。MS[ES]632.1(M+H)+，630.1(M-H)-。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.90(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)7.62(s，2H)，7.38(dt，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.9，1.9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.45(s，2H)，3.83(m，2H)，3.10(m，2H)，2.87-2.96(m，4H)，2.52(s，3H)。
一般實施例G
高壓釜內(nèi)在甲苯(0.1M)中溶解感興趣的炔(1eq.)，加入感興趣的疊氮化物(2eq.)，并放置在120℃的浴器上。48小時后，濃縮并用硅膠色譜法純化?？梢杂萌状坠柰榛B氮化物來制備未被取代的三唑。
根據(jù)一般實施例G的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例 R7Rb物理參數(shù)140 H2-氯MS(ES)577.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.62-7.25(m，12H)，5.68(s，2H).141 HHMS(ES)543.3(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(ap q，1H)，7.89(s，1H)，7.66-7.23(m，11H)，5.67(s，2H).142 H4-氟MS(ES)561.3(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(m，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.09(m，11H)，5.67(s，2H).143 H3-三氟甲基MS(ES)611.3(M+1)，δ8.19(m，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.13(m，9H)，5.56(s，2H).144 H2-氟MS(ES 561.3(M+1)，δ7.75(s，1H)，7.61-6.96(m，11H)，5.54(s.2H).145 2-吡咯烷-1-基-乙基2-氯MS(ES)674.2(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.59146 ([1，3]-二噁烷-2- 基)-甲基2-氯MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.51-7.37(m，9H)，7.22(m，2H)，5.58(s，2H)，5.28(ab q，1H)，4.54(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.5，5.0Hz，1H)，3.83-3.63(m，4H).
根據(jù)一般實施例G的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例 R7物理參數(shù)147 2-吡咯烷-1-基-乙基MS(ES)674.2(M+1)；TLC Rf＝0.59(50％EtOAc/Hexane).148 ([1，3]-二噁烷-2-基)-甲 基MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.41-7.10(m，7H)，5.46(s，2H)，5.32(t，J＝3.0Hz，1H)，4.97(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，4H).
根據(jù)一般實施例G的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)149吡啶-3-基Exact Mass 577.09；MS(ESI)m/z 576.3(M-1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.66(s，2H)，7.30-7.56(m，8H)，7.84(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.87Hz)，8.76(m，1H)150吡啶-4-基Exact Mass 577.09，MS(ESI)m/z 576.3(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.61(s，2H)，7.16(d，J＝5.85Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，1H)，7.50(m，3H)，7.87(s，1H)，8.77(d，2H，J＝5.66Hz).151甲基MS[ES]515.1(M+H)+，513.1(M-H)-；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ15.25(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(s，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，5.74(s，2H)，2.61(s，3H).
實施例152三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在THF(5mL，0.2M)溶解[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(2-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮(0.43g，0.58mmol)，加入叔丁基銨氟(0.88mL 1M的THF溶液1.5eq.)，并在室溫下攪拌。反應完成后，濃縮并用硅膠色譜法純化。MS(ES)621.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.53-7.19(m，11H)，5.59(s，2H)，4.40-3.98(s，4H)，2.06(br s，1H)。
實施例153三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
使用類似實施例152的方法可以制備和分離標題化合物。MS(ES)621.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.09(m，12H)，5.44(s，2H)，4.80(t，J＝5.0Hz，2H)，4.16(m，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，1H)。
一般實施例H
向溶于二氯甲烷(0.05M-0.5M)中的合適的醇(1eq.)溶液中加入Dess-Martin過碘酸鹽(1.5eq.)。0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌1-5小時。用醚稀釋并用冷0.1N NaOH、水和鹽水洗滌。干燥、過濾并濃縮有機相，用快速色譜法純化粗產(chǎn)物得到標題化合物。
作為替代方式，在N2保護下，向烘干燒瓶裝入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq.)并用干冰/丙酮冰凌冷凍。用注射器慢慢加入DMSO(3eq.)并攪拌15分鐘。向無水CH2Cl2中用注射器慢慢加入感興趣的醇(1eq.)并攪拌1小時。用注射器慢慢加入TEA(5eq.)并攪拌2小時。這時浴器允許不通N2。用水中止反應，用醚萃取，MgSO4干燥、過濾并真空濃縮得到標題化合物。
使用一般實施例H的方法制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)154嗎啉基-CHOMS(ES)614.0(M+1)，MS(ES-)612.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.67(m，1H)，7.41(m，3H)，5.54(s，2H)，3.72(m，4H)，3.01(m，4H).155嗎啉基CH2-CHOMS(ES)628.1(M+1)，MS(ES-)626.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(t，1H，J＝1.0Hz)，7.86(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.63(s，2H)，7.38(dt，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.43(s，2H)，4.10(d，2H，J＝1.0Hz)，3.72(m，4H)，2.97(m，4H).156二甲基-氨基-CHOMS(ES)572.1(M+H)，570.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.52(s，2H)，3.44(s，6H).157硫代嗎啉基-1，1-二氧代基CH2-CHOMS(ES)572.1(M+H)，570.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.60(s，2H)，7.45(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.38(dt，1H，7.8，1.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.48(s，2H)，4.18(s，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H).158甲基-CHOMS(ES)543.0(M+H)，541.0(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.60(s，2H)，2.58(s，3H).159甲基CH2-CHOMS(ES)556.9(M+1)，MS(ES-)554.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝2.0，7.8)，7.52(s，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m，1H)，5.50(s，2H)，4.08(s，2H)，2.49(s，3H).160吡啶-4-基-CHOMS(ES)606.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.74(m，2H)，7.84(s，1H)，7.65(m，1H)，7.44(s，2H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，5.56(s，2H).161苯基-CHOMS(ES)605.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62-7.10(m，11H)，5.48(s，2H).162吡嗪-2-基-CHOTLC Rf 0.54(EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.67(m，2H)，7.81(s，1H)，7.67(m，3H)，7.43(m，3H)，5.93(s，2H).
一般實施例I
在丙酮/水(4∶1)溶解感興趣的乙縮醛(1eq.)并加入對二苯基磺酸(1eq)。連接回流冷凝器并在60℃下加熱混合物過夜。用飽和水溶液NaHCO3中和，EtOAc萃取，MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。
另外地，在高壓釜內(nèi)，用乙酸/水(2∶1，0.1M)稀釋感興趣的乙縮醛(1eq)并在125℃下加熱48小時。濃縮混合物并將殘留物溶解在EtOAc。飽和水溶液NaHCO3和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。
使用上述其中一種方法和合適的起始原料，可以制備分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)163苯基MS(ES)619.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(m，1H)，7.59-7.19(m，10H)，5.45(s，2H)，4.10(d，J＝1.3Hz，2H).164吡嗪-2-基MS(ES)621.1(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane x 3)，Rf＝0.30.
根據(jù)一般實施例I的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5 物理參數(shù)165苯基 MS(ES)619.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)， 7.87-7.07(m，12H)，5.49(s，2H)，5.43(s，2H).166吡啶-3-基 TLC Rf 0.04(75％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.60(s，1H)indicates aldehyde167吡啶-4-基 TLC Rf 0.07(75％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.61(s，1H)indicates aldehyde168吡嗪-2-基 TLC Rf 0.07(50％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.75(s，1H)indicates aldehyde
一般實施例J
在二氯甲烷中合并合適的醇(1.0eq.)，加入Dess-Martin過碘酸鹽(2.0eq.)并允許室溫下攪拌混合物1小時，真空濃縮并用醚稀釋殘留物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4干燥有機層，過濾并真空濃縮。用硅膠色譜法純化得到標題化合物。
根據(jù)一般實施例J的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)169嗎啉基MS(ES)614.1(M+1)；TLC(50％ether in hexanes)Rf＝0.1.170苯基MS(ES)605.0(M+1)；TLC(33％EtOAc in hexanes)Rf＝0.1.
實施例171三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羥基乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
在N2保護下、于-78℃向溶于THF(0.6mL)的4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛(75mg，0.12mmol)中加入甲基溴化鎂(120L，3.0M的Et2O溶液)。允許反應加熱至0℃并攪拌二小時，然后用飽和NH4Cl溶液(1mL)中止反應。用CH2Cl2(1mL)稀釋混合物，用水(1mL)和鹽水(1mL)洗滌。讓有機層通過Varian ChemElute干燥劑筒并濃縮。使用梯度(10∶1至2∶1己烷/EtOAc)色譜純化殘留物得到標題化合物(4.3mg，6％)。MS/ES(M+1)＝20.9。
實施例172三唑-4-基]-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]-甲酮
在PdCl2(PPh3)2(32mg)在除氣的1，4-二噁烷(3.0mL)存在下，80℃下加熱3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-碳酰氯(187mg，0.681mmol)和1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-4-(三-正丁基錫烷基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(300mg，0.454mmol)混合物。18小時后，真空濃縮并用硅膠色譜法純化殘留物得到標題化合物(50％產(chǎn)率)為淡黃色泡沫。MS(ES)609.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(6％丙酮的己烷溶液)。
根據(jù)類似實施例172的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例 Rb物理參數(shù)173 2-氯MS(ES)591.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(10％acetone in hexanes).174 2，6-二氯MS(ES)625.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(6％acetone in hexanes).
實施例175三唑-4-基]-[5-氯甲基-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮
向溶于二氯甲烷(5.0mL)和THF(5.0mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥甲基異噁唑-4-基]-甲酮(1.0g，1.62mmol)冰冷溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(119mg，0.974mmol)、對甲苯磺酰氯(465mg，2.44mmol)和三乙胺。加熱混合物至室溫。1小時后，真空濃縮。二氯甲烷(50mL)稀釋并用水(3×40mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。用硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物(59％產(chǎn)率)為褐色油狀物。MS(ES)634.1(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％EtOAc的己烷溶液)。
實施例176三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-嗎啉基-4-基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
在50下加熱[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-氯甲基-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮(100mg，0.158mmol)、三乙胺(80mg，0.790mL)和嗎啉(0.79mL)混合物18小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物并用水4×40mL)洗滌。用無水MgSO4干燥本有機層、過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物(93％產(chǎn)率)為褐色油狀物。MS(ES)685.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(75％EtOAc的己烷溶液)。
實施例177三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-二甲基氨基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
使用類似實施例176的方法可以制備和分離標題化合物。MS(ES)643.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(75％EtOAc的己烷溶液)。
實施例178
1-[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-5-基]-乙酮
向[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羥基乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮(20.0mg，0.032mmol)中加入Dess-Martin過碘酸鹽(27.0mg，0.064mmol)。在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮并用醚稀釋殘留物，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水MgSO4干燥有機層、過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物(99％產(chǎn)率)為褐色油狀物。MS(ES)628.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc的己烷溶液)。
實施例179三唑-4基]-{3-(2-氯苯基)-5-[(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-甲基]-異噁唑-4-基}-甲酮
向溶于1，2-二氯乙烷(2.5mL)的4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-5-甲醛(150mg，0.248mmol)溶液中加入4-(2-氨乙基)-嗎啉(129mg，0.992mmol)。然后加入NaBH(OAc)3(157mg，0.744mmol)并允許在室溫下攪拌混合物。3小時后，用水中止反應并用EtOAc(2×50mL)萃取。MgSO4干燥有機層、過濾并真空濃縮。硅膠快速色譜法純化殘留物得到標題化合物(61％產(chǎn)率)為褐色油狀物。MS(ES)720.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(EtOAc)。
根據(jù)類似實施例179的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)180苯基異丙基-氨基-甲基MS(ES)648.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.63-7.10(m，11H)，5.36(s，2H)，3.98(s，2H)，2.73(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H).181苯基嗎啉-甲基MS(ES)676.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.72-7.22(m，11H)，5.53(s，2H)，3.88(s，2H)，3.48(m，4H)，2.43(m，4H).182苯基二甲基-氨基-甲基MS(ES)634.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.63-7.05(m，11H)，5.44(s，2H)，3.69(s，2H)，2.06(s，6H).183苯基二乙基-氨基-甲基MS(ES)662.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.72-7.22(m，11H)，5.54(s，2H)，3.88(s，2H)，2.40(q，J＝7.2Hz，4H)，0.78(t，J＝7.2Hz，6H).184苯基吡咯烷-1-基-甲基MS(ES)660.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.62-7.11(m，11H)，5.45(s，2H)，3.88(s，2H)，2.36(br s，4H)，1.53(br s，4H).185苯基2-(二乙基-氨基)-乙基MS(ES)676.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.47(s，2H)，7.74-6.96(m，9H)，5.43(s，2H)，3.93(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝7.1Hz，2H)，3.23(qd，J＝7.2，2.0Hz，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H).186苯基2-(異丙基-氨基)-乙基MS(ES)662.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.72(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.60-7.14(m，10H)，5.45(s，2 H)，3.17(app t，2H)，3.00(m，1H)，2.79(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H).187苯基2-(嗎啉基)-乙基MS(ES)690.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.60-7.16(m，10H)，5.44(s，2H)，3.62(t，J＝4.5Hz，4H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(apt，J＝4.5Hz，4H).188苯基2-(二甲基-氨基)-乙基MS(ES)648.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45-6.85(m，11H)，5.39(s，2H)，4.01(t，J＝7.7Hz，2H)，3.62(t，J＝7.7Hz，2H)，3.14(s，6H).189苯基2-(吡咯烷-1-基)-乙基MS(ES)674.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.40-6.85(m，11H)，5.34(s，2H)，3.82(t，J＝7.6Hz，2H)，3.55(t，J＝7.6Hz，2H)，3.30(m，4H)，1.85(m，4H).190苯基甲基氨基-甲基MS/ES(M+1)620.0；Rf＝0.38(10∶1 CHCl3/MeOH)191苯基乙基氨基-甲基MS/ES(M+1)634.1；Rf＝0.39(10∶1 CHCl3/MeOH)192甲基吡咯烷-1-基-甲基LC/MS(ES)598.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.61(s，2H)，7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，5.57(s，2H)，3.96(s，2H)，2.51(s，3H)，2.43(m，4H)，1.58(m，4H).193甲基嗎啉基-甲基LC/MS(ES)614.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.61(s，2H)，7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，5.57(s，2H)，3.84(s，2H)，3.38(s，4H)，2.55(s，3H)，2.36(m，4H).194嗎啉基嗎啉基-甲基MS(ES+)685.1(M+1)，MS(ES-)683.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.68(m，1H)，7.34(m，2H)，7.24(m，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，2H)，3.74(m，4H)，3.39(m，4H)，3.00(m，4H)，2.38(m，4H).195嗎啉基吡咯烷-1-基-甲基MS(ES+)669.1(M+1)，MS(ES-)667.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.65(m，1H)，7.33(m，2H)，7.27(m，1H)，5.49(s，2H)，3.96(s，2H)，3.72(m，4H)，2.98(m，4H)，2.44(m，4H)，1.65(m，4H).196嗎啉基二甲基-氨基-甲基MS(ES+)643.0(M+1)，MS(ES-)641.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.67(m，1H)，7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，5.49(s，2H)，3.72(m，6H)，2.98(m，4H)，2.06(s，6H).197吡啶-3-基嗎啉基-甲基Exact Mass 676.5；MS(ESI)m/z 677.5(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.41-2.43(t，4H，J＝4.62Hz)，3.44-3.46(t，4H，J＝4.44Hz)，3.86(s，2H)，5.54(s，2H)，7.26-7.44(m，6H)，7.58(dt，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.84(s，1H)，8.53(d，1H)，8.77-8.78(dd，1H).198吡啶-4-基嗎啉基-甲基1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(br s，4H)，3.49(br s，4H)，3.91(br s，2H)，5.48(s，2H)，7.17(d，J＝5.12Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.34-7.41(m，4H)，7.69(d，J＝7.78Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.77(m，2H)；MS(ESI)m/z 677.3(M+1).
實施例199-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4基-1H[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在THF(2mL)中合并[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(0.30g，0.49mmol)、聯(lián)苯磷?；B氮化物(0.13mL，0.59mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]未析出的-7烯(0.09mL，0.59mmole)并在室溫下攪拌過夜。濾出固體并濃縮濾液。在THF(2mL)中溶解粗產(chǎn)物，加入三苯基膦(0.16g，0.59mmole)和幾滴水。攪拌混合物過夜。純化繼續(xù)通過短硅膠吸附柱(用EtOAc、在EtOAc的2％甲醇、在EtOAc的5％甲醇/2％NH4OH(aq)梯度洗脫)、一種SCX塔(用1∶1MeOH/CH2Cl2然后在甲醇中3.5M NH3)并再次用短硅膠吸附柱(用EtOAc、在EtOAc的5％甲醇/2％NH4OH(aq)梯度洗脫)純化得到黃色油狀物。(0.14g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl)4.07(s，2H)，5.45(s，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.74(d，J＝7.62Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.81(m，2H)；MS(ESI)m/z 607.1(M+1)。
一般實施例K
向溶于甲苯(0.25M)中的適當?shù)娜踩芤褐屑尤敫信d趣的疊氮化物(2eq.)。在密封管中120℃下加熱反應18小時。濃縮溶液并用硅膠色譜法純化殘留物得到標題化合物。
根據(jù)一般實施例K的方法，可以制備和分離以下化合物。
實施例 RaR5物理參數(shù)200 3，5-二氯異丙基Rf＝0.12(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)505.0(M+1)201 3，5-二甲基異丙基Rf＝0.19(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)465.1(M+1)202 3，5-二氯甲基Rf＝0.11(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)477.0(M+1)203 3，5-二甲基甲基Rf＝0.14(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)437.1(M+1)204 3-氟-5-三氟甲基甲基Rf＝0.11(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)495.0(M+1)205 3，5-雙-三氟甲基異丙基Rf＝0.53(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)573.0(M+1)206 3-氟-5-三氟甲基異丙基Rf＝0.11 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)207 2-氟-5-三氟甲基異丙基Rf＝0.18 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)208 4-氟-3-三氟甲基異丙基Rf＝0.08 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)209 3，5-二甲基甲基Rf＝0.14 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)437.1(M+1)
實施例210三唑-4基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基異噁唑-4基]-甲酮
在甲苯(10.0mL)中溶解1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫化吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-2-基-丙酮(0.27g，0.64mmol)，加入1-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基苯(0.26g，0.95mmol)并加熱至100℃。18小時后，濃縮反應混合物并用線性梯度為15％至40％EtOAc的己烷溶液的快速色譜法純化粗產(chǎn)物得到[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-2基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-環(huán)己烷氧甲基-異噁唑-4基]-甲酮。將原料溶解在甲醇(15.0mL)中，加入對甲苯磺酸一水化物(0.09g，0.48mmol)并在室溫下攪拌3小時。
用1N NaOH稀釋反應混合物并用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機層，然后干燥、過濾并濃縮。用在己烷中為50％至70％EtOAc線性梯度的快速色譜法純化殘留物得到那標題化合物(0.11g，46％)。MS[ES]607.1(M)+。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.79(d，1H，J＝4.1Hz)，7.88(m，2H)，7.81(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.62(s，2H)，7.47(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝7.4，1.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，5.87(s，2H)，4.87(s，2H)，3.92(br s，1H)。
實施例211-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在10mL螺旋帽試管中，在甲苯(1mL)中溶解1-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基1-三甲基硅烷氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮(60mg，0.137mmol)并加入1-疊氮甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯(60mg，0.273mmol，2eq.)。封閉試管并在密封加熱器中溫熱至120℃。24小時后，冷卻至室溫，并且加入TBAF(0.25mL1M的THF溶液，0.25mmol，1.8eq.)。1小時后，濃縮混合物并用色譜法(硅膠，己烷/EtOAc31至1∶2梯度)純化殘留物得到26mg(33％)的固體標題化合物。m.p.180℃；TLCRf＝0.38(1∶2己烷/EtOAc)；MS(ES)586.1(M+1)，568.1[(M-OH)+]。
實施例212-{5-吡啶-3-基-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-甲酮
根據(jù)類似實施例211的方法，用適當?shù)钠鹗荚峡梢灾苽浜头蛛x標題化合物。TLCRf＝0.27(1∶2己烷/EtOAc)；MS(ES)582.1(M+1)，564.1[(M-OH)+]。
用類似實施例211的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例 Ra物理參數(shù)213 3，5-二氯m.p.187℃；TLCRf＝0.35(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)568.1(M+1)，550.0[(M-OH)+]214 3，5-二甲基TLCRf＝0.52(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)528.2(M+1)，510.2[(M-OH)+]215 2-甲氧基-5-三氟-甲氧 基TLCRf＝0.23(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)614.1(M+1)，596.1[(M-OH)+]216 3-三氟-甲基m.p.161℃；TLCRf＝0.24(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)568.1(M+1)，550.1[(M-OH)+]217 3，5-二氟m.p.136℃；TLCRf＝0.40(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)536.1(M+1)，518.1[(M-OH)+] 218 3-氟-5-甲氧基m.p.133℃；TLCRf＝0.37(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)584.1(M+1)，566.1[(M-OH)+] 219 2-氟-5-三氟甲基TLCRf＝0.44(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)586.1(M+1)，568.1[(M-OH)+]
用類似實施例211的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例Ra物理參數(shù)2202-氟-5-三氟甲基MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).2212-氟-5-三氟甲基MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).2224-氟-3-甲氧基MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).2233-三氟-甲氧基MS(ES)555.8(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).2243，4-二氟MS(ES)508.1，510.1(M++1)；TLC Rf＝0.11(50％EtOAc/CH2Cl2)
一般實施例L
在-78℃下向感興趣的醇(1eq.)的二氯甲烷(0.05M)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(1eq.)。在-78℃下攪拌10分鐘，加熱至室溫30分鐘至3小時。反應混合物用水處理，再用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機相，然后用MgSO4干燥、過濾并濃縮。用在己烷中為50％至70％EtOAc線性梯度的快速色譜法純化殘留物得到標題化合物。
根據(jù)一般實施例L的方法，可以制備和分離以下化合物。
實施例R5物理參數(shù)2254-異丙基-吡嗪基-1-基MS(ES)659.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.65(s，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.21(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.71(d，2H，J＝46.5 Hz)，5.45(s，2H)，3.04(m，4H)，2.73(s，1H，J＝6.5Hz)，2.54(m，4H)，1.03(d，6H，J＝6.5Hz).226吡啶-3-基MS(ES)610.1(M+H).227吡啶-4-基MS(ES)610.1(M+H).
一般實施例M
向溶于二氯甲烷(0.1M)的合適的甲醛(1eq.)溶液加入[雙(2-甲氧乙基)氨基]三氟化硫(2.5eq.)并在室溫下攪拌4小時。合并EtOAc萃取液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥、過濾、并濃縮。用在己烷中為60％至90％EtOAc線性梯度的快速色譜法純化殘留物得到產(chǎn)品。
根據(jù)一般實施例M的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例R5物理參數(shù)228吡啶-4-基MS(ES+)628.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.80(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.5，2.0Hz)，7.44(m，2H)，7.39(s，2H)，7.27(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.19(m，2H)，7.08(t，1H，J＝53.3Hz)，5.49(s，2H).229吡啶-3-基MS[ES]628.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.78(d，1H，J＝3.4Hz)，8.50(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.60(dt，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.39-7.47(m，3H)，7.35(s，2H)，7.29(dd，1H，J＝7.5，2.4Hz)，7.08(t，1H，J＝53.3Hz)，5.51(s，2H).
實施例230三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
在THF/醚(1.0mL的50/50混合)溶解1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙酮(48mg，0.090mmol)并加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(50.0μL 2M的烷溶液，0.099mmol)。在密封管內(nèi)、室溫下攪拌混合物。48小時后，濃縮和色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化得到25.0mg無色液體。精確質量575.1MS(aspci)m/z＝576.0(M+1)，574.0(M-1)；1H NMR(250MHz，吡啶摻雜的CDCl3)δ8.97(s，0.5H)，7.69(s，1H)，7.40-7.00(m，12.5H)，5.46(s，2H)。
根據(jù)類似實施例230的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例R5物理參數(shù)231吡啶-3-基Exact Mass 576.09；MS(ESI)m/z 575.2(M-1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.62(s，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.47(s，2H)，7.52-7.54(m，1H)，7.69(s，1H)，7.84(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.36Hz)，8.72(dd，1H，J＝4.80，1.67Hz).232吡啶-4-基MS(ES)577.1，579.1(M++1).Rf＝0.13(66.6％EtOAc/Hex)233甲基MS[ES]514.1(M+H)+，512.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.35(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(br s，3H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，5.69(s，2H)，2.58(s，3H).
根據(jù)類似實施例230的方法可以制備和分離以下化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)234吡啶-3-基HExact Mass 575.1MS(aspci)m/z＝576.1(M+1)，574.1(M-1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，8.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，2H)，7.84(m，1H)，7.70(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.02(s，2H).235苯基乙氧基-羰基Exact Mass 648.1MS(aspci)m/z＝648.1(M+1)，646.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.55-7.38(m，5H)，7.35-7.15(m，6H)，5.58(s，2H)，4.25(q，J＝6.2Hz，2H)，1.13(t，J＝6.3Hz，3H).236吡啶-4-基HMS(ES)577.1，579.1(M++1).Rf＝0.23(66.6％EtOAc/Hex)237甲基HMS[ES]514.1(M+H)+，512.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ11.86(br s，1H)，8.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(s，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，5.62(s，2H)，2.52(s，3H).
一般實施例N
在N2保護下將感興趣的吡唑溶解在THF(10mL)中并在冰浴上冷卻。加入丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.50mL)并攪拌1小時，然后加入碘代甲烷并允許攪拌混合物過夜。用水中止反應并用EtOAc萃取。Na2SO4干燥合并的萃取液、過濾并真空濃縮。硅膠根色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化殘留物。
根據(jù)一般實施例N的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)238吡啶-4-基MS(ES)591.1，593.1(M++1).Rf＝0.06(66.6％EtOAc/Hex)239吡啶-3-基MS(ES)591.1，593.2(M++1).Rf＝0.06(66.6％EtOAc/Hex)240甲基LC/MS[ES]528.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.70(s，2H)，7.53(s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，5.60(s，2H)，4.10(s，3H)，2.50(s，3H).241二甲基-氨基MS[ES]556.9(M+1)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.81(s，2H)，7.52(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，5.50(s，2H)，4.01(s，3H)，2.71(s，6H).242嗎啉基MS[ES]599.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.83(s，2H)，7.52(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，5.53(s，2H)，4.01(s，3H)，3.72(m，4H)，2.99(m，4H).243硫代嗎啉基-1，1-二氧代基MS[ES]647.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(s，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，5.42(s，2H)，4.16(s，3H)，3.57(m，4H)，3.17(m，4H).
根據(jù)一般實施例N的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)244甲基MS[ES]528.0，(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，2H)，7.35(dd，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.15(dt，1H，J＝6.9，2.0Hz)，7.00-7.09(m，2H)，5.46(s，2H)，4.15(s，3H)，2.52(s，3H).245二甲基-氨基MS[ES]556.9(M)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，6.95(dt，1H，J＝7.9，1.5Hz)，5.37(s，2H)，4.15(s，3H)，2.78(s，6H). 246 嗎啉基 MS[ES]599.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89 (s，1H)，7.60(s，2H)，7.55(s，1H)，7.30(dd，1H，J＝7.8，1.8 Hz)，7.10(dt，1H，J＝7.4，1.4Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.8，1.4 Hz)，6.96(dt，1H，J＝7.4，1.4Hz)，5.39(s，2H)，4.16(s，3H)， 3.76(m，4H)，3.04(m，4H). 247 硫代嗎啉基-1，1-二 氧代基 MS[ES]647.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91 (s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(s，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，1H)， 7.04(m，2H)，5.42(s，2H)，4.16(s，3H)，3.57(m，4H)，3.17 (m，4H).
實施例248三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例N的方法可以制備和分離標題化合物。MS(ES)591.1，593.1(M++1).Rf＝0.30(66.6％EtOAc/己烷)。
實施例249三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例N的方法可以制備和分離標題化合物。MS[ES]528.1(M+H)+，526.1(M-H)-。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68(s，2H)，7.45(m，2H)，7.40(m，2H)，5.61(s，2H)，4.04(s，3H)，2.49(s，3H)。
實施例250三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
使用一般實施例N的方法可以制備和分離標題化合物。MS[ES]528.1(M+H)+，526.1(M-H)-；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(s，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.32-7.55(m，3H)，5.62(s，2H)，3.69(s，3H)，2.49(s，3H)。
實施例251三唑-4-基]-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲酮
向溶于THF(3mL)的-78℃的1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑(200mg，1.12mmol)溶液中加入丁基鋰(0.80mL，1.28mmol)。-78℃下攪拌20分鐘，然后用套管加入溶于THF(2mL)的1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲氧基甲基酰胺(261mg，0.57mmol)的溶液。-78℃下攪拌所得溶液10分鐘，然后允許加熱至室溫并攪拌2小時。加入1N HCl(1.3mL)并攪拌30分鐘。用EtOAc(50mL)稀釋并用水(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。干燥、過濾并濃縮有機溶液，用硅膠色譜法(20％至80％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物得到褐色固體。用醚研磨得到標題化合物為細白粉末。MS[ES]577.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.68(dd，1H，J＝1.4，4.8Hz)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.81(s，1H)，7.48(m，3H)，7.46(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34(m，4H)，7.17(m，1H)，5.60(s，2H)。
一般實施例O
向溶于新蒸THF(0.2M)的5-溴基-噁唑(1eq.)溶液中加入Mg切屑(1.2eq.)和碘小球。回流下攪拌混合物1.5小時，然后冷卻至室溫。用套管加入溶于THF(0.2M)的合適甲氧基甲基酰胺(0.8eq.)溶液?；亓鲾嚢枞芤?0分鐘，然后冷卻至室溫并攪拌1小時。用水稀釋溶液，1N HCl中和，并用EtOAc萃取。合并有機層并用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮?？焖偕V法純化粗產(chǎn)物。
根根據(jù)一般實施例O的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)252吡啶-3-基甲基MS(ES+)592.0(M+1)，MS(ES-)590.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(dd，1H，J＝1.5，4.9Hz)，8.50(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(s，1H)，7.58(dt，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.0，6.8Hz)，7.41(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，7.31(dt，1H，J＝2.4，6.8Hz)，7.26(m，2H)，5.52(s，2H)，2.63(s，3H).253吡啶-3-基異丙基MS(ES+)620.1(M+1)，MS(ES-)618.2(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(m，1H)，8.51(m，1H)，7.82(s，1H)，7.60(m，1H)，7.57(m，1H)，7.40(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.24(m，2H)，3.23(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.44(d，6H，J＝6.8Hz).254吡啶-3-基環(huán)丙基MS(ES+)618.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(dd，1H，J＝4.9，1.5Hz)，8.50(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(s，1H)，7.60(dt，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.8，2.0Hz)，7.41(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝7.9，5.0Hz)，7.22-7.33(m，3H)，5.52(s，2H)，2.22(m，1H)，1.18-1.32(m，4H).255吡啶-4-基環(huán)丙基MS(ES+)618.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，2H，J＝6.0Hz)，7.83(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.43(s，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.16(m，2H)，5.48(s，2H)，2.20(m，1H)，1.17-1.31(m，4H).
一般實施例P
向溶于CH2Cl2或甲苯(～0.1M)合適的醇(1eq.)中加入MnO2(5-10eq.)并在室溫下攪拌混合物(如有必要可以加熱反應)。當反應完成時，通過硅藻土過濾混合物并濃縮濾液。用硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物。
使用一般實施例P的方法可以制備分離下列化合物。
實施例R5R7物理參數(shù)256吡啶-4-基甲基1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，2H)，7.84(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.44(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，7.30(dt，1H，J＝2.0，6.9Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.23(m，2H)，5.49(s，2H)，2.62(s，3H).257氯異丙基MS(ES+)577.0(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.76(s，2H)，7.54(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(m，3H)，5.60(s，2H)，3.28(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.47(d，6H，J＝6.8Hz).258氯環(huán)丙基MS(ES+)575.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.76(s，2H)，7.50(m，1H)，7.24-7.31(m，3H)，5.61(s，2H)，2.60(m，1H)，1.33(m，2H)，1.23(m，2H).259氯環(huán)丙基MS(ES+)549.0(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.77(s，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.9，5.8Hz)，7.28(m，3H)，5.62(s，2H)，2.68(s，3H).
實施例260-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
將3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁唑[3，4-d]噠嗪(100mg，0.166mmol)，加入8.0mL乙腈和170L水，然后加入六羰基鉬(22mg，0.083mmol)。80℃下加熱混合物4小時，然后冷卻至室溫?；旌衔飪A入硅藻土(1cm)和硅膠(2cm)的過濾塞。濃縮并用色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化殘留物得到42mg黃色固體。精確質量603.1MS(aspci)m/z＝603.9(M+1)，m/z＝601.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.65-8.80(m，3H)，7.79(s，1H)，7.65(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.15-7.0(m，2H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.87(br t，J＝7.4Hz，1H)，6.12(br s，2H)，5.21(ABq，J＝22.5，7.5Hz，2H)。
實施例261-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
根據(jù)實施例260的方法，使用合適的起始原料可以制備和分離標題化合物。精確質量602.9MS(aspci)m/z＝602.9(M+1)，m/z＝601.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.61(m，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.40(m，3H)，7.09(s，2H)，6.88-6.97(m，2H)，6.83(m，1H)，6.71(m，1H)，6.11(brs，-1H)，5.02-5.19(m，2H)。
使用類似實施例260的方法可以制備和分離下列化合物。
實施例R5物理參數(shù)262吡啶-4-基Exact Mass 602.9；MS(aspci)m/z＝602.9(M+1)，m/z＝600.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(br s，2H)，8.22(d，J＝7.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.38(dd，J＝7.2，0.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.04(d，J＝6.0Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，6.78(m，1H)，6.54(d，J＝6.0，Hz，2H)，5.67(s，2H)，5.24(ABq，J＝21.6，10.5Hz，2H).263苯基Exact Mass 601.1MS(aspci)m/z＝601.9(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝3.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.34(m，4H)，7.27(s，2H)，7.10-6.90(m，4H)，6.76(dt，J＝0.5，7.5Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.23(app d，J＝7.8Hz，2H).
實施例264三唑-4-基]-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-甲酮
在氯苯(1mL)中溶解1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(100mg，0.188mmol)，加入吡喃酮(19.8mg，16.6μL，0.206mmol)并在130℃下加熱混合物。24小時后，加入更多吡喃酮(19.8mg，16.6μL，0.206mmol)。另一個24小時后，冷卻至室溫并濃縮。硅膠色譜法(己烷/EtOAc梯度)純化88mg的澄清無色液體。精確質量585.9MS(aspci)m/z＝586.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.77-7.66(m，3H)，7.25-7.6(m，6H)，7.30(s，2H)，7.05-7.20(m，2H)，7.05-6.90(m，3H)，5.31(s，2H)。
實施例265
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烯酮
向1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(50mg，0.0094mmol)加入15mL的吡啶，然后加入含有5％鈀的硫酸鋇(6.2mg)；在60psi的氫氣保護、室溫下攪拌3小時?；旌衔飪A入硅藻土(1cm)和硅膠(2cm)的過濾塞。用庚烷共沸除去吡啶，濃縮該澄清無色液體至1.0mL。徑向層析(己烷/EtOAc梯度)純化得到為澄清無色液體的所需產(chǎn)物(25mg)。精確質量535.9MS(aspci)m/z＝536.0(M+1)，534.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.64-7.40(m，2H)，7.51(s，2H)，7.38(m，1H)，7.28(s，3H)，7.24-7.10(m，2H)，5.62 s，1H)，5.55(d，J＝3.0Hz，1H)。
實施例266
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙烯酮
使用類似實施例265的方法，用合適的起始原料可以制備和分離標題化合物。精確質量519.45MS(aspci)m/z＝520.1(M+1)，518.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(s，1H)，7.58(m，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.40(s，2H)，7.19(s，2H)，7.15(m，1H)，7.03(appt，J＝12.0Hz，2H)，5.51(s，2H)。
實施例267
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烷-1酮
在THF(36mL)中溶解1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(1.04g，1.949mmol)，加入鉑(IV)氧化物(260mg，1.15mmol)并在室溫、60psi氫氣保護下攪拌48小時。硅藻土(1cm)和硅膠(2cm)塞過濾。濃縮濾液并用色譜法(硅膠，EtOAc/己烷梯度)純化殘留物得到目標產(chǎn)物為澄清無色液體(550mg)。精確質量537.10MS(aspci)m/z＝540.0(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.47(s，2H)，7.22-7.40(m，3H)，7.33-7.10(m，4H)，5.57(s，2H)，3.52(t，J＝8.1Hz，6H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)。
實施例268
3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-(2-氯苯甲?；?-3-氧-丙腈
向溶于二氯甲烷(10.0mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基異噁唑-4-基]-甲酮(0.7g，1.17mmol)溶液中加入Dess-Martin碘酸鹽(1.5g，3.54mmol)。在室溫下攪拌4小時，用EtOAc稀釋并用2N NaOH、水和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并濃縮。用二氯甲烷重結晶粗產(chǎn)物得到標題化合物(0.10g，15％)。MS[ES]567.0(M+H)+，565.0(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.70(s，2H)，7.69(s，1H)，7.25(brs，2H)，7.19(m，2H)，7.03(s，1H)，6.9(m，1H)，5.68(s，2H)。
實施例269三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基異噁唑-4-基]-甲酮
在90℃下加熱溶于DMSO(180mL)的[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮(25.0g，0.039mol)和咪唑(10.5g，0.154mol)溶液24小時。冷卻溶液至室溫，加入冰水(700mL)，攪拌15分鐘丙過濾。將二氯甲烷(400mL)加到濕濾餅并放置分液漏斗。分離有機層并用二氯甲烷(200mL)萃取水溶液。用水(2×200mL)反萃取有機層，干燥(硫酸鎂)、過濾、并濃縮至泡沫體。加入甲醇(250mL)和對甲苯磺酸一水合物(7.3g，0.039mol)并在室溫下攪拌2小時。真空除去甲醇并加入二氯甲烷(250mL)、水(200mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)。分離有機層并用二氯甲烷(100mL)萃取水層。合并有機層，用水(200mL)反萃取，干燥(硫酸鎂)，用酸-洗滌碳處理，通過硅藻土過濾，并且真空濃縮至一種油狀物。加入乙醚(100mL)，攪拌1小時，加入庚烷(100mL)，時間超過20分鐘，攪拌1小時，過濾并干燥得到粗標題化合物。重結晶如下加入乙醚(500mL)、二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)，濃縮溶液，加入庚烷(350mL)時間超過30分鐘，攪拌2小時，過濾并干燥得到標題化合物。m.p.148.8℃；MS[ES]597.1(M+H)+，595.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.70(br s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.41(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.34(br s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.92(br s，1H)，5.42(s，2H)，4.83(m，2H)，3.00(br s，1H)。
實施例270三唑-4-基]-(3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮
向溶于THF(2mL)的[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-(3-苯基5-三甲基甲硅烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮(0.050g，0.08mmol)溶液中加入叔丁基銨氟化物(1M的THF溶液，1.2mL，1.2mmol)和乙酸(120L，2.0mmol)并在65℃下加熱。72小時后，移去熱源，并用飽和NH4Cl水溶液中止反應。EtOAc萃取，MgSO4干燥、過濾、并用快速色譜法(EtOAc/己烷0％-50％)純化得到標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.29(m，10H)，7.09(m，2H)，5.50(s，2H)。
實施例271
4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛肟
向溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(2mL)的4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛(0.076g，0.13mmol)溶液中加入三水乙酸鈉(0.034g，0.25mmol)和羥胺·HCl(0.018g，0.25mmol)并在室溫下攪拌。1小時后，用75％飽和NH4Cl水溶液(4mL)中止反應，用乙酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌。MgSO4干燥、過濾并真空濃縮。快速色譜法(EtOAc/己烷10％-50％)純化得到那標題化合物。MS(ES)620.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.83(br s，2H)，7.74-7.16(m，9H)，5.50(s，2H)。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥或者是以藥物組合物的形式給藥，也就是結合藥學上可接受的載體或賦形劑進行給藥，這些載體或賦性劑的比例和性質取決于所選擇化合物的溶解性和化學特性、所選擇的給藥途徑以及常規(guī)用藥經(jīng)驗。盡管本發(fā)明的化合物本身就是有效的，但是為了達到穩(wěn)定性的要求、結晶的方便性、增加可溶性等，可以將它們以其可藥用鹽的形式制成制劑然后服用。
因此，本發(fā)明提供了含有式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑的藥物組合物。
式I化合物可以根據(jù)各種途徑給藥。在有效治療患有本文所述各種疾病的患者的治療方案中，式I化合物可以以能夠使得該化合物生物利用度為有效用量的任意形式和方式進行給藥，包括口服和非腸道給藥方式。例如，式I化合物可以是口服給藥、吸入給藥、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈內(nèi)給藥、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸給藥、眼部給藥、臉部給藥、舌下給藥、面頰給藥、或者以其它方式給藥。為了治療本文所描述的神經(jīng)性疾病和精神病性疾病，通常優(yōu)選口服給藥。
根據(jù)所選擇化合物的特性、需要治療的疾病或癥狀、疾病或癥狀所處階段、以及其它相關環(huán)境，制劑領域的技術人員可以很容易地選擇合適的給藥形式和路線。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
藥物組合物的制備方法是藥物領域所公知的。載體或賦形劑可以是為活性成分充當載體或媒介物的固體、半固體或液體材料。合適的載體或賦形劑為本領域所公知。藥物組合物可以適合于口服、吸入、非腸道或局部給藥，因而可以以片劑、膠囊劑、煙霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式向患者給藥。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥，例如使用惰性稀釋劑或膠囊劑或壓制成片劑。為了口服治療給藥，化合物可以與賦形劑混合然后用于片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖劑等劑型中。這些制劑含有至少4％的本發(fā)明化合物，但活性成分可以隨特定劑型改變而改變，方便地為單元重量的4％至大約70％。存在于組合物中的化合物含量為希望獲得的適宜劑量。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物和制劑形式可以由本領域技術人員決定。
片劑、丸劑、膠囊劑、酏劑等還可以含有一種或多種下面的輔劑粘合劑如聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍樹膠或凝膠；賦形劑如磷酸二鈣、淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如二氧化硅膠體；和脫硫劑如蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精，或增香劑如薄荷、水楊酸甲酯或者橙色調味劑。當劑量單元形式是膠囊時，除了上述類型的材料之外，它還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單元形式可以含有其它可以改善劑量單元物理形式的各種材料，例如包衣層。因此，片劑或藥丸可以使用糖、蟲膠或其它包衣劑進行包衣。除了本發(fā)明化合物之外，糖漿劑還可以含有用作甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑、染料、著色劑和芳香劑。用于制備上述各種組合物的材料應該是藥學純的并且在所用含量范圍內(nèi)無毒。
為了滿足非腸道治療給藥，可以將本發(fā)明的化合物合并入溶液劑或混懸劑中。典型的制劑包含至少0.001％的本發(fā)明化合物，但也可以在制劑重量的0.001至大約90％之間變化。存在于這種組合物中的式I化合物的含量為希望獲得的適宜劑量。溶液劑或混懸劑也可以含有一種或多種下面的輔劑無菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水、不揮發(fā)油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖液，如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用來調整等滲張力的藥劑，如氯化鈉或右旋糖。非腸道給藥制劑可以封裝在安瓿、可任意處理的注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。優(yōu)選的組合物和制劑形式可以由本領域技術人員決定。
本發(fā)明的化合物也可以局部給藥，如果確實需要局部給藥時，載體可以適宜地含有溶液、油膏或凝膠基質。這種基質例如可以包含一種或多種下面的物質礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、黃蠟、礦物油，稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部用制劑所含有式I化合物或其可藥用鹽的含量可以為大約0.1到大約10％w/v(重量每單元體積)。
式I化合物是NK-1受體的拮抗劑。此外，相對于其它速激肽受體，式I化合物還可以選擇性地拮抗NK-1受體。根據(jù)以下方法可以測定這種NK-1受體拮抗劑的拮抗活性。
NK-1受體結合測定
IM-9細胞系是一種容易得到的特征明確的人類細胞系。參見例如，Annalsof the New York Academy of Science，190221-234(1972)；Nature London，251443-444(1974)；Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，7184-88(1974)。在補充有50μg/ml的硫酸慶大霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640中培養(yǎng)這些細胞。
將IM-9細胞由細胞小球均化為粗制薄膜。通過在30mL含有50mMw/v三羥甲基氨基甲烷的緩沖液(pH7.4)中使組織樣品均化而分離出這種薄膜。經(jīng)過900xg的首次旋轉之后，上清液被轉入干凈的離心管中并在轉速為38,000xg的離心作用下分離薄膜。
在受體結合試驗中，用0.2nM[125I]-物質P(NEN，波士頓，MA)培養(yǎng)大約25μg的薄膜。試驗緩沖液含有50mM三羥甲基氨基甲烷、3mM MnCl2、0.02％牛血清清蛋白、40μg/ml桿菌肽、2μg/ml抑凝乳蛋白酶素、4μg/ml亮肽素和40μg/ml thiorphan(pH7.4)。在含有不同濃度的測試化合物的200μl最終容積中進行結合研究。通過在1μM物質P(Peninsula，貝爾蒙，CA)存在下培養(yǎng)部分試管來測定非特異性結合。
中斷結合1小時之后，通過在0.3％聚乙烯亞胺(Sigma，St Louis)中已經(jīng)預浸泡1小時的GF/A過濾器使用TOMTEC 96-孔細胞收集器(TOMTEC，Orange，CT)進行快速過濾。濾液用5mL冰冷的50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.4)洗滌，然后放置于60℃下的干燥箱中。用在閃爍劑片材(Wallac，Gaithersburg，MD)上溶解的MeltiLex A處理干燥過濾器，使用Wallac 1205 Betaplate閃爍計數(shù)器計算過濾器上保持的放射活性。在微軟電子表格工作簿上使用Log-Logit繪圖并根據(jù)Cheng-Prusoff方程式轉變?yōu)镵i值來分析結果。使用具有標定BSA(Bradford，1976)的Coomassie蛋白質測試試劑(Pierce，羅克福德，IL)測量蛋白質的濃度。
進行結合研究來評估本發(fā)明化合物抑制NK-1受體活性的能力。這種研究提供了有關本發(fā)明化合物活性的體外數(shù)據(jù)。將式(I)化合物的代表性實施例在本文所描述的受體結合試驗中進行測試，顯示出其具有≤100nM的結合親合力(Ki值)。
先前曾經(jīng)描述過多種臨床前實驗動物模型適用于各種與速激肽過量有關的疾病。如下所述，可以使用這樣一種體內(nèi)試驗來測定NK-1受體拮抗體是否是CNS-滲透劑。
沙鼠足部-輕叩法
沙鼠足部-輕叩法試驗為本領域所公知。例如，參見Rupniak等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)326201-209。
試驗使用重量在20-40gm(Harlan Labs，印第安納波利斯，印地安那州)之間的雄性沙鼠(蒙古種)。在所有測試之前首先馴化動物。
將NK-1受體激動劑如GR 73632(δ-氨基戊?；鵞Pro9，N-Me-Leu10]-物質P(7-11))(Peninsula Labs)溶于酸性鹽水(1ml乙酸溶于1升0.09％鹽水中)中，得到1mg/ml溶液(校正為肽含量)。儲液進一步在鹽水(0.9％生理鹽水)中稀釋為10μg/ml，等分后冷藏至使用。儲備溶液進一步在鹽水中稀釋至3pmol/5μl供i.c.v.注射。
將測試化合物在合適的溶劑中配制成濃度為1ml/100gm體重。在激動劑激發(fā)腦顱內(nèi)(i.c.v.)之前的預決定時間里，將化合物通過口飼(p.o.)或皮下(s.c.)或腹膜內(nèi)(i.p.)給藥。對于i.c.v.給藥，將測試化合物與激動劑聯(lián)合注射給藥。
通過直接豎直插入帶有Hamilton 50μl注射器的封口(cuffed)27-規(guī)格針頭而徒手i.c.v.注射至前囟點下深度為4.5mm處。在注射前可能需要用異氟烷進行光麻醉，但是一般并不使用。
i.c.v.注射激動劑后，動物被放置在有機玻璃觀測箱內(nèi)，記錄后足輕叩行為持續(xù)5分鐘。收集數(shù)據(jù)使用計算機處理。
數(shù)據(jù)用ANOVA分析，然后使用JMP統(tǒng)計程序(IBM平臺)進行Dunnett測試。數(shù)據(jù)用每5分鐘發(fā)生的事件次數(shù)表示。
NK-1受體結合研究結果顯示了本發(fā)明化合物作為NK-1受體拮抗劑的能力。據(jù)認為，本發(fā)明的化合物被期待用于抑制NK-1受體活化作用的效果。因此，預期本發(fā)明化合物可用于治療與速激肽過量有關的如本文所述的各種疾病，以及其它由本領域技術人員根據(jù)這種拮抗作用預料得到可以治療的疾病。
在一實施方案中，本發(fā)明提供治療選自下述疾病的方法焦慮癥、抑郁癥、精神病、精神分裂癥以及其它精神病性疾病，神經(jīng)變性疾病(包括阿爾茨海默氏老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、愛滋病相關癡呆和唐氏先天愚癥)，癲癇發(fā)作疾病(包括全身和局部癲癇發(fā)作)，脫髓鞘疾病(包括多發(fā)性腦硬化和肌萎縮性側索硬化)，神經(jīng)病理性疾病(包括外周神經(jīng)病、糖尿病和化療引起的神經(jīng)病和后皰疹性的及其它神經(jīng)痛)，急性和慢性障礙性氣道疾病(包括成人呼吸窘迫綜合癥、毛細支氣管炎、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、駕駛性咳嗽和哮喘)，炎性疾病(包括炎癥性腸病、牛皮癬、纖維組織炎、骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎)，肌-骨骼系統(tǒng)疾病(如骨質疏松癥)，過敏(包括濕疹和鼻炎)，過敏性疾病(如毒漆)，眼部疾病(如結膜炎、春季結膜炎等等)，皮膚疾病(包括接觸性皮炎)，特應性皮炎、蕁麻疹及其它的濕疹樣皮炎，成癮性疾病(包括酒精中毒)，與壓力有關的疾病，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩/手綜合癥)，精神抑郁疾病，不利的免疫反應(如移植組織的排斥反應)，與免疫增強或抑制有關的疾病(如紅斑狼瘡)，與內(nèi)臟神經(jīng)元控制有關的疾病(如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(局限性回腸炎)和過敏性腸綜合癥)；膀胱功能性疾病(如膀胱逼肌反射亢進和尿失禁)，動脈粥樣硬化癥，纖維組織和膠原疾病(如硬皮病和嗜酸細胞片吸蟲病)，良性前列腺肥大的刺激癥狀，與血壓有關的疾病(如高血壓)，血管舒張或血管痙攣疾病導致的血流紊亂(如心絞痛、偏頭痛和Reynaud氏疾病)，嘔吐(化學療法引起的惡心和急性或遲發(fā)嘔吐)和疼痛或痛覺(包括由于前述疾病引起的疾病或與其它的疾病)，該方法包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。也就是說，本發(fā)明提供治療與速激肽過量有關的疾病的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本發(fā)明包括本文所描述的可以治療的各種疾病，以及由本領域技術人員根據(jù)這種拮抗作用預料得到可以治療的其它疾病。
通過服用有效量的式I化合物或其藥物組合物可以治療與速激肽過量有關的疾病。通過利用傳統(tǒng)方法和在相似的環(huán)境下得到的觀察結果，作為本領域技術人員的主治醫(yī)生可以很容易地確定該有效量。在確定有效量、式I化合物的劑量時，主治醫(yī)生需要考慮很多因素，包括但不限于所施用的式I化合物；哺乳動物的種類——其大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體疾??；涉及的程度或疾病的嚴重程度；個體患者的靈敏度；給藥的方式；所服用制劑的生物利用度特征；所選擇的給藥方案；其它配伍藥物的使用；以及其它相關條件。
預期式I化合物的有效量為大約0.001毫克每公斤體重每天(mg/kg/天)至大約100mg/kg/天。本領域技術人員可以很容易地確定優(yōu)選用量。
在本發(fā)明所要治療的與速激肽過量有關的疾病中，特別優(yōu)選治療抑郁癥、焦慮、炎癥性腸病、過敏性腸綜合癥和嘔吐(化療引起的惡心和急性或遲發(fā)性嘔吐)。
因此，在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了治療抑郁癥包括成年性抑郁癥的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供治療焦慮癥包括全身性焦慮癥、恐懼癥和強迫觀念及行為病癥的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
包括抑郁癥和焦慮癥在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)在精神病的診斷和統(tǒng)計手冊(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IVTM)(1994，美國精神病學會，華盛頓，D.C.)中描述過。DSM-IVTM清楚描述了不同的疾病種類。本領域技術人員應該理解，對于這些疾病存在各種不同的命名法、疾病分類標準和分類體系，并且它們隨著醫(yī)學科學的發(fā)展而發(fā)展。例如，ICHPPC-2(International Classification Of Health Problems in Primary Care)(第三版，1983，牛津大學出版社，牛津)提供了一種可供選擇的分類體系。因此，術語“抑郁”、“抑郁癥”、“焦慮”、“焦慮癥”用來包括在其它診斷病因中描述的類似疾病。
根據(jù)第四版DSM-IVTM，成年性抑郁癥的特征在于出現(xiàn)一種或多種成年性抑郁癥狀，它包括除了其它癥狀之外，還包括至少每兩周出現(xiàn)心情沮喪或抑郁不樂。因此，本領域技術人員應該理解，本發(fā)明可用于治療出現(xiàn)單一癥狀或者重復表現(xiàn)出癥狀的成年性抑郁癥。
本領域技術人員應該理解，通過施用有效量的式(I)化合物還可以治療其它的抑郁癥。這些其它的抑郁癥包括精神性抑郁癥以及在此不作其它詳細說明的抑郁癥(例如經(jīng)前的煩躁不安癥、輕微抑郁癥、復發(fā)短期抑郁癥或者精神分裂癥的精神病后抑郁癥)。此外，通過式(I)化合物治療的抑郁癥還可以包括由于一般醫(yī)學癥狀引起的情緒失調以及由物質引起的情緒失調的治療。
DSM-TIVTM還提供了用于焦慮癥和相關疾病的診斷工具。這些疾病包括表現(xiàn)或不表現(xiàn)有廣場恐怖癥的恐懼癥、沒有恐懼癥史的廣場恐怖癥、特殊的恐懼癥、社交恐懼癥或者社交焦慮癥、強迫觀念及行為病癥、創(chuàng)傷后應激障礙癥、急性應激障礙癥、一般焦慮癥、由于一般醫(yī)學癥狀引起的焦慮癥、由物質引起的焦慮癥以及在此不作其它詳細說明的焦慮癥。本文所使用的術語“焦慮癥”包括在DSM-IV描述的那些焦慮癥和相關疾病。
權利要求
1.式(I)化合物
其中
D1是C1-C3亞烷基；
D2是CH或N；
D4是氧或硫；
R1是苯基，
其任選被1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是選自下面的基團
和
其中
A1、A2、A3和A4與所連接的原子一起形成不飽和雜環(huán)，A1、A2和A3各自獨立為CR7、N，其中N任選被R8、O或S取代，并且A4是C或N，其中只有A1、A2和A3中的一個可以是O或S；
A5、A6、A7和A8與所連接的原子一起形成不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，A5、A6、A7和A8各自獨立為CR7或N，其中至少A5、A6、A7和A8中的一個必須是CR7；
每個R7獨立選自H、鹵素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR9R10；
R9和R10各自獨立為H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者R9和R10與所連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
每個R8獨立為H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基和C1-C3環(huán)烷基；
R6是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基或吡啶基任選被1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NR11R12的取代基取代；
R11和R12各自獨立為H或C1-C4烷基，或者R11和R12與所連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
R5是H、鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR13R14、吡啶氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或苯胺基，
其中在苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基的苯環(huán)上可以任選被一個或兩個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-S(O)q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或者是選自下面的基團
和
其中
W是直接鍵、CHR15、O、NR15或S(O)q；
q是0、1或2；
R15選自H、C1-C4烷基、乙?；?、氨基甲酰基、苯基、芐基和-S(O)2CH3；
Z1、Z2和Z3各自獨立為CH或N；
R13和R14各自獨立為H或C1-C4烷基；
或者其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中
D1是亞甲基或乙烷-1，1-二基；
D2是CH或N；
D4是氧；
R1是苯基，
其任選被1-2個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是選自下面的基團
和
其中
A1是CR7，A2是N，A3是O，和A4是C；
A1是CR7，A2是O，A3是N，和A4是C；
A1是O，A2是N，A3是CR7，和A4是C；
A1是O，A2是CR7，A3是N，和A4是C；
A1是N，A2是N，A3是NR8，和A4是C；
A1是NR8，A2是N，A3是N，和A4是C；
A1是CR7，A2是N，A3是N，和A4是N；
A1是N，A2是CR7，A3是CR7，和A4是N；
A1是NR8，A2是N，A3是CR7，和A4是C；
A1是N，A2是NR8，A3是CR7，和A4是C；
A1是CR7，A2是NR8，A3是N，和A4是C；
A1是CR7，A2是N，A3是NR8，和A4是C；
A5是CR7，A6是CR7，A7是N，和A8是N；
A5是CR7，A6是CR7，A7是CR7，和A8是N；或
A5是CR7，A6是CR7，A7是CR7，和A8是CR7；
每個R7獨立選自H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基和-NR9R10；
R9和R10各自獨立為H、或C1-C4烷基，或R9和R10與所連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
每個R8獨立地為H、C1-C4烷基和取代的C1-C4烷基；
R6是苯基或吡啶基，
該苯基或吡啶基任選被1-2個獨立選自鹵素、和三氟甲基的取代基取代；
R5是H、鹵素、C1-C4烷基、咪唑基、-NR13R14、苯基或者選自下面的基團
和
其中
W是-CHR15-、-O-、-NR15-或-S(O)q-；
q是0、1或2；
R15選自C1-C4烷基和氨基甲酰基；
Z1、Z2和Z3各自獨立為CH或N；
R13和R14各自獨立為C1-C4烷基；
或者其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1的化合物，其中
D1是亞甲基或乙烷-1，1-二基；
D2是CH或N；
D4是氧；
R1是苯基，
其任選被1個或2個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是選自下面的基團
和
每個R7獨立選自H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基和-NR9R10；
R9和R10各自獨立為H、或C1-C4烷基，或R9和R10與連接的N一起形成4-7元飽和雜環(huán)；
每個R8獨立選自H、C1-C4烷基和取代的C1-C4烷基；
R6是苯基或吡啶基，
該苯基或吡啶基任選被1-2個獨立選自鹵素、和三氟甲基的取代基取代；
R5是H、鹵素、C1-C4烷基、咪唑基、-NR13R14、苯基或者選自下面的基團
和
其中
W是CHR15-、-O-、-NR15-或-S(O)q-；
q是0、1或2；
R15選自C1-C4烷基和氨基甲?；?br> Z1、Z2和Z3各自獨立為CH或N；
R13和R14各自獨立為H或C1-C4烷基；
或者其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1-3任意一項的化合物，其中D2是N。
5.權利要求1-4任意一項的化合物，其中D1是亞甲基。
6.權利要求1-5任意一項的化合物，其中R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基。
7.權利要求1-6任意一項的化合物，其中R6是苯基，其被一個鹵素或三氟甲基取代。
8.權利要求7的化合物，其中R6是2-氯-苯基。
9.權利要求1-8任意一項的化合物，其中R5是咪唑基或式(ID)的基團。
10.權利要求9的化合物，其中R5是咪唑基。
11.權利要求9的化合物，其中R5是式(ID)的基團，其中Z2是N。
12.權利要求1-11任意一項的化合物，其中R4是式(IA)的基團。
13.權利要求12的化合物，其中R4選自下面的基團
和
14、權利要求1的化合物，其中該化合物選自
[1-(3，5-雙-三氟甲基苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]-甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-環(huán)丙基-噁唑-5-基]甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-1-甲基1H-吡唑-5-基]甲酮，和
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-5-基]甲酮。
15、選自下面的化合物
{1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，
[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{3-(2-氯-苯基)-5-[(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-甲基]-異噁唑-4-基}-甲酮，
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮，
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮，
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-1-酮，和
3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-(2-氯-苯甲?；?-3-氧代-丙腈。
16、藥物組合物，它含有權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑。
17、治療與速激肽過量有關的疾病的方法，它包括向需要接受該治療的患者施用有效量的權利要求1的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
18、權利要求17的方法，其中與速激肽過量有關的癥狀選自抑郁癥、焦慮癥、過敏性腸綜合癥、以及嘔吐。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療與速激肽過量有關的疾病的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的選擇性NK－1受體拮抗劑。
文檔編號A61P25/00GK1649849SQ03809360
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權日2002年4月26日
發(fā)明者A·K·阿梅加茲, K·M·加迪尼爾, E·J·赫姆布雷, J·E·洪, L·N·榮黑姆, B·S·米爾, D·M·雷米克, M·A·羅伯遜, K·A·薩文 申請人:伊萊利利公司