專利名稱：用于藥物送遞的治療聚酐化合物的制作方法
背景技術(shù)：
在過去廣泛地研究了用于多種用途的包括芳族或脂族酐的聚合物。例如，在二十世紀(jì)三十年代制備了用于紡織工業(yè)的包括脂族聚酐的纖維。在二十世紀(jì)五十年代中期，制備了具有改良的成膜和成纖維性能的芳族聚酐。最近，已試圖合成具有更大熱穩(wěn)定性和水解穩(wěn)定性和藥物緩釋性能的聚酐。
美國專利4,757,128和4,997,904公開了從二元酸和乙酸的純的、分離的預(yù)聚物制備具有改良的藥物緩釋性能的聚酐。然而，這些生物相容的和生物可降解的芳族聚酐具有自由基或脂族鍵導(dǎo)致化合物具有緩慢的降解時(shí)間和相對(duì)不溶的降解產(chǎn)物，除非結(jié)合入含有親水性更大的單體(例如癸二酸)的共聚物?！?28專利和′904專利中公開的芳族聚酐也不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑。美國專利4,888,176中也描述了從具有脂族鍵、重均分子量大于20,000的聚酐作為均勻的聚合物母體生產(chǎn)的和固有速度大于0.3dL/g的生物可侵蝕的可控釋放裝置和一種生物活性物質(zhì)。美國專利4,857,311中公開了另一種用于可控送遞生物活性化合物的生物可侵蝕的基體物質(zhì)，它包含具有均勻的脂族和芳族殘基分布的聚酐聚合物。
美國專利5,264,540中公開了從對(duì)位取代的二芳族二元羧酸制備的用于創(chuàng)傷愈合裝置的生物相容的和生物可降解的芳族聚酐。但是，這些化合物表現(xiàn)出高熔融溫度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和降低的溶解度，于是使它們難于加工。這些公開的聚酐還包含不能被水解的自由基或脂族鍵。
還已經(jīng)公開了用于矯形外科和牙科用途的聚酐聚合物基質(zhì)。例如，以其全文并入本文作參考的美國專利4,886,870公開了一種適用于修復(fù)術(shù)和植入的生物可侵蝕的制品，它包含生物相容的、疏水性的聚酐基質(zhì)。以其全文并入本文作參考的美國專利5,902,599也公開了適用于各種牙科和修復(fù)術(shù)用途的生物可降解的聚合物網(wǎng)絡(luò)，它們是通過酐預(yù)聚物的聚合形成的。
現(xiàn)已開發(fā)了具有改良的降解、加工和溶解性能以及基于它們的降解產(chǎn)物的效用的生物相容的和生物可降解的聚酐。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為將藥物分子連接入聚合藥物送遞體系的聚合物主鏈的生物相容的和生物可降解的聚酐。本發(fā)明的聚酐聚合物顯示了增強(qiáng)的溶解度和加工性，以及降解性質(zhì)，這是由于不同于自由基或脂族鍵的可水解的鍵例如酯、酰胺、尿烷、氨基甲酸酯和碳酸酯的應(yīng)用。所述聚酐主鏈具有一個(gè)或多個(gè)在水解時(shí)將提供治療活性化合物的基。本發(fā)明的聚合物主鏈中包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的單元-C(＝O)R1-X-R2-X-R1-C(＝O)-O-(I)其中，每個(gè)R1是在聚合物水解時(shí)將提供治療活性化合物的基；每個(gè)X獨(dú)立地是一個(gè)酰胺鍵，一個(gè)硫酯鍵，或一個(gè)酯鍵；而且R2是一個(gè)連接基；條件是，所述治療活性化合物不是鄰羥基芳基羧酸。
本發(fā)明的聚酐被用來連接在它們的分子結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)羧酸基和至少一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基的低分子量藥物分子。因此，式(I)的聚酐起包含這些低分子量藥物的聚合藥物送遞體系的聚合物主鏈的作用。
因此，本發(fā)明還涉及組合物、生產(chǎn)組合物的方法和應(yīng)用組合物的方法，所述組合物包含式(I)的聚酐和在它們的分子結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)羧酸基和至少一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基的低分子量藥物分子，其中，藥物分子通過聚酐彼此連接。這些聚合藥物送遞體系提供了以控制方式將藥物送遞到宿主的任意位點(diǎn)的有效方法?！八拗鳌?，它表示包括動(dòng)物和植物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含本發(fā)明的聚合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種治療動(dòng)物中的疾病的治療方法，它包括，對(duì)需要這種療法的動(dòng)物給予有效量的本發(fā)明聚合物。
本發(fā)明還提供了一種對(duì)宿主送遞治療活性化合物的方法，該方法包括，給予宿主一種生物相容的和生物可降解的本發(fā)明聚合物，它降解成生物活性化合物。
本發(fā)明提供了用于醫(yī)療的本發(fā)明聚合物，以及本發(fā)明的聚合物在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物例如人的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了適用于制備本發(fā)明的聚合物的方法和本文公開的中間體。
本發(fā)明還提供了一種包含一種生物活性化合物(活性劑)或本發(fā)明的藥物分子的聚合物或組合物，可將它形成醫(yī)療植入物或微粒或者應(yīng)用到或涂到醫(yī)療植入物或微粒上。
附圖簡述

圖1.Southern研究的連續(xù)微囊化方法，通過它將一種藥物、聚合物和聚合物溶劑分散體加到機(jī)械攪拌的水/表面活性劑混合物中而形成微滴的乳液，然后將它用水提取以除去溶劑和形成硬化的微膠囊或微球供通過離心、過濾等收集。
圖2.闡釋了幾個(gè)用于本發(fā)明的空心針形載體12。
圖3.闡釋了本發(fā)明的丸、“生物丸”或籽10在生物可侵蝕的針形載體的空心腔或室內(nèi)的放置。
本發(fā)明的詳細(xì)描述定義除非另外描述，應(yīng)用了如下定義如本文應(yīng)用的冠詞“一種”表示冠詞的語法對(duì)象的一種或一種以上(即至少一種)。例如“一種成分”表示一種成分或多于一種成分。
鹵是氟、氯、溴或碘。
烷基、烷氧基等表示直鏈和支鏈基；但是關(guān)于例如“丙基”這樣的單個(gè)基只包括直鏈基，對(duì)支鏈異構(gòu)體例如“異丙基”具體地提及。
芳基表示苯基或一個(gè)具有約9～10個(gè)環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)的基，其中，至少一個(gè)環(huán)是芳族的。
雜芳基包括通過一個(gè)含5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基，所述芳環(huán)包含碳原子和1～4個(gè)各自選自非過氧化物氧、硫和N(X)的雜原子，其中，X不存在或是H、O、(C1-C6)烷基、苯基或芐基，以及它衍生的一個(gè)約8～10個(gè)環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)雜環(huán)的基，特別是苯基衍生物或通過其上稠合1，2-亞丙基、三亞甲基或四亞甲基雙基而衍生的一個(gè)基。
術(shù)語酯鍵表示-OC(＝O)-或-C(＝O)O-；術(shù)語硫酯鍵表示-SC(＝O)-或-C(＝O)S-；而且術(shù)語酰胺鍵表示-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-，其中每個(gè)R是合適的有機(jī)基，例如氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、或雜芳基(C1-C6)烷基。術(shù)語尿烷或氨基甲酸酯鍵表示-OC(＝O)N(R)-或-N(R)C(＝O)O-，其中，每個(gè)R是一個(gè)合適的有機(jī)基，例如氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、或雜芳基(C1-C6)烷基，而且術(shù)語碳酸酯鍵表示-OC(＝O)O-。
術(shù)語“氨基酸”包括呈D型或L型的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)以及非天然氨基酸(例如磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、羥基脯氨酸、γ羧基谷氨酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、statine、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、瓜氨酸、α-甲基丙氨酸、對(duì)-苯甲?；奖彼?、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)的殘基。該術(shù)語還包括帶有常規(guī)氨基保護(hù)基(例如乙酰基或芐氧羰基)的天然的和非天然的氨基酸，以及羧基端被保護(hù)的(例如作為(C1-C6)烷基、苯基或芐基酯或酰胺，或者作為α-甲基芐基酰胺)天然的和非天然的氨基酸。其它合適的氨基和羧基保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見例如，Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(ProtectingGroups In Organic Synthesis)第二版，1991，New York，John Wiley& sons，Inc.，及其中引述的文獻(xiàn))。
術(shù)語“宿主”包括動(dòng)物和植物。
術(shù)語“肽”描述了2～35個(gè)氨基酸(例如前文定義的那些)的序列或肽基殘基。所述序列可能是線形或環(huán)狀的。例如，環(huán)狀肽可制備自或可得自序列中兩個(gè)半胱氨酸殘基之間的二硫橋的形成。優(yōu)選地，一條肽包含3～20個(gè)或5～15個(gè)氨基酸。肽衍生物可根據(jù)美國專利No.4,612,302、4,853,371和4,684,620中公開的或者如下文實(shí)施例中描述的那樣制備。本文具體引述的肽序列書寫時(shí)氨基端在左邊，而羧基端在右邊。
本發(fā)明的聚合物本發(fā)明的生物相容的、生物可降解的聚酐適用于需要送遞生物活性化合物的各種用途。這樣的用途實(shí)例包括，但不限于，醫(yī)療、牙科的和化妝品的應(yīng)用。
本發(fā)明的聚合物可按常用于生產(chǎn)各種具有有價(jià)值的物理和化學(xué)性質(zhì)的產(chǎn)品的合成聚合物領(lǐng)域的方法來制備。這些聚合物容易被加工成糊或溶劑澆鑄而形成具有供設(shè)計(jì)各種醫(yī)療植入物的不同幾何形狀的膜、涂層、微球和纖維，還可通過壓模和擠出來加工。
醫(yī)療植入物用途包括使用聚酐形成下列形狀的物品例如血管移植物和支架、骨板、縫線、可植入的傳感器、可植入的藥物送遞裝置、用于組織再生的支架和可在已知時(shí)段分解成無毒成分的其它物品。
還可將本發(fā)明的聚合物摻入口服制劑和摻入下列產(chǎn)品例如皮膚增濕劑、清潔劑、墊、膏藥、洗液、乳膏、凝膠、軟膏、溶液、洗發(fā)劑、局部應(yīng)用的鞣酸療法產(chǎn)品和唇膏。
雖然本發(fā)明提供了從適當(dāng)?shù)毓倌芑纳锘钚曰衔镏苽涞木畚铮旧暾?qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，包含一種或多種生物活性化合物的聚合物的機(jī)械性質(zhì)和水解性質(zhì)可通過對(duì)聚合物主鏈中的連接基(R2)改性而控制。
優(yōu)選地，本發(fā)明的聚合物包括這樣的主鏈其中，生物活性化合物和連接基(R2)通過酯鍵、硫酯鍵、酰胺鍵或其混合物而連接在一起。由于酯鍵、硫酯鍵和/或酰胺鍵的存在，所述聚合物可在生理?xiàng)l件下水解而提供生物活性化合物。所以，本發(fā)明的聚合物可能特別適合作為生物活性化合物的控制釋放源，或者作為將生物活性化合物定位送遞到選定位點(diǎn)的介質(zhì)。例如，本發(fā)明的聚合物可用于將治療劑定位送遞到病人身體內(nèi)的選定位點(diǎn)(即，腫瘤內(nèi)或附近)，此處，聚合物的降解提供治療劑的定位的、控制的釋放。
現(xiàn)已開發(fā)了起低分子量藥物分子的連接基作用的生物可降解的、生物相容的聚酐。包含通過本發(fā)明的聚酐連接的低分子量藥物的組合物適用于需要以控制方式送遞藥物的各種用途。為本發(fā)明，“低分子量藥物”表示它包括這樣的任何化合物，即，在它的結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)羧酸基和至少一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基，其中，所述化合物具有證實(shí)了的藥物活性和約1000道爾頓或更小的分子量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚酐是通過Conix，大分子合成(Macromol.Synth.)，2，95～99(1996)中描述的方法制備的。在該方法中，在過量乙酸酐中，在回流溫度下將二元羧酸乙?；?，接著在180℃下將所得羧酸酐熔融縮合2～3小時(shí)。通過從二氯甲烷沉淀到乙醚中而分離生成的聚合物。所述方法基本上是將二芳族二羧酸酐聚合成芳族聚酐的常規(guī)方法。
通過凝膠滲透色譜法(GPC)相對(duì)于窄分子量聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)物計(jì)算的，本發(fā)明的聚酐具有約1500道爾頓～約100,000道爾頓、至多約100,000道爾頓的平均分子量。通過凝膠滲透色譜法(GPC)相對(duì)于窄分子量聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)物計(jì)算的優(yōu)選的芳族聚酐具有約1500道爾頓、至多約50,000道爾頓的平均分子量。優(yōu)選的偶氮聚合物具有約1500道爾頓、至多約35,000道爾頓的平均分子量。
生物活性化合物已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的聚酐化合物可作為很多低分子量藥物的可降解聚合藥物送遞體系的聚合物主鏈?？赏ㄟ^聚酐被連接入可降解共聚物的藥物具有下列特征。所述藥物具有約1,000道爾頓或更小的較低分子量。該藥物在其分子結(jié)構(gòu)中必定包含一個(gè)羧酸基。此外，該藥物在其結(jié)構(gòu)中必定包含至少一個(gè)羧酸(-COOH)、胺(-NHR)、硫羥(-SH)、醇(-OH)或酚基(-Ph-OH)。
術(shù)語“生物活性化合物”包括當(dāng)給予動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物，諸如人)時(shí)提供治療上所需的效果的治療劑?？杀粨饺氡景l(fā)明聚合物的治療劑包括適當(dāng)?shù)毓倌芑闹雇此?、麻醉劑、抗帕金森病劑、抗感染劑、抗痤瘡劑、抗生素、抗膽堿能藥、抗凝劑、抗驚厥藥、抗糖尿病劑、抗運(yùn)動(dòng)障礙劑、抗纖維化劑、抗纖維變性藥、抗真菌劑、抗青光眼劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗變形性骨炎劑、抗孢子形成劑、退熱劑、防腐劑/消毒劑、抗血栓形成藥、骨再吸收抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑、心臟保護(hù)劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、除臭劑、多巴胺受體興奮劑、勃起功能障礙劑、致育劑、胃腸劑、痛風(fēng)劑、激素、安眠藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、角質(zhì)層分離劑、偏頭痛劑、運(yùn)動(dòng)病藥、肌肉松弛劑、核苷類似物、肥胖劑、眼藥、骨質(zhì)疏松劑、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、心理治療劑、呼吸劑、硬化劑、鎮(zhèn)靜劑、皮膚和粘膜劑、戒煙劑(smokingcessation agents)、抗交感神經(jīng)藥、合成抗細(xì)菌劑、紫外線屏蔽劑、尿道劑、陰道劑和血管舒張藥(參見Physicians′Desk Reference，第55版，2001，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NewJersey，pp.201～202)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在它們的結(jié)構(gòu)中具有所需官能團(tuán)的低分子量藥物的合適的實(shí)例可見于幾乎所有類別的藥物，包括但不限于，止痛藥、麻醉劑、抗痤瘡劑、抗生素、合成抗細(xì)菌劑、抗膽堿能藥、抗凝劑、抗運(yùn)動(dòng)障礙劑、抗纖維化劑、抗真菌劑、抗青光眼劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗變形性骨炎劑、抗帕金森病劑、抗孢子形成劑、退熱劑、防腐劑/消毒劑、抗血栓形成藥、骨再吸收抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑、角質(zhì)層分離劑、硬化劑和紫外線屏蔽劑。
所述生物活性化合物還可包含可用于修飾所述聚合物的性質(zhì)(例如用于對(duì)所述聚合物接枝、交聯(lián)、懸掛其它分子(例如另一種生物活性化合物)，用于改變所述聚合物的溶解性，或者用于實(shí)現(xiàn)所述聚合物的生物分布)的其它官能團(tuán)(包括羥基、巰基、氨基和羧酸，以及其它基)。治療劑的名單可見于例如Physicians′Desk Reference，第55版，2001，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，New Jersey；USPNDictionary of USAN and International Drug Names，2000，The UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland；以及The Merck Index，12版，1996，Merck & Co.，Inc.，WhitehouseStation，New Jersey。本領(lǐng)域技術(shù)人員能輕易從這些名單選定具有可供結(jié)合入本發(fā)明聚合物的必需官能團(tuán)的治療劑。
適用于本發(fā)明的抗細(xì)菌化合物的實(shí)例包括，但不限于，4-對(duì)氨基苯磺酰氨基水楊酸、氨苯砜乙酸、氨芬酸、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、氨曲南、班貝霉素、比阿培南、羧芐西林、卡蘆莫南、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢曲秦、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢平、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢氨噻、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢羅齊、頭孢沙定、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢布坦、頭孢曲松、頭孢唑南、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢菌素C、頭孢拉定、環(huán)丙沙星、克林沙星、環(huán)青霉素、依諾沙星、依匹西林、氟氧頭孢、葛帕沙星、海他西林、亞胺培南、洛美沙星、賴甲環(huán)素、美羅培南、拉氧頭孢、莫匹羅星、那地沙星、諾氟沙星、帕尼培南、哌佐沙星、阿地西林、吡哌酸、喹那西林、利替培南、柳氮磺嘧啶、司帕沙星、琥珀氨苯砜、磺胺柯定、磺胺洛西酸、太古霉素、替馬氟沙星、替莫西林、替卡西林、泰格莫南、托氟沙星、曲伐沙星、萬古霉素等。
適用于本發(fā)明的抗真菌化合物的實(shí)例包括，但不限于，兩性霉素B、偶氮絲氨酸、克念菌素、魯斯霉素、那他霉素、制霉菌素等。
適用于本發(fā)明的抗腫瘤化合物的實(shí)例包括，但不限于，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、偶氮絲氨酸、嗜癌霉素A、二甲葉酸、依達(dá)曲沙、依洛尼塞、美法侖、甲氨蝶呤、霉酚酸、鬼臼酸乙肼、蝶羅呤、鏈黑霉素、Tomudex(N-((5-(((1，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲氨基)-2-噻吩基)羰基)-L-谷氨酸)、百士欣等。
適用于本發(fā)明的抗血栓形成化合物的實(shí)例包括，但不限于，阿加曲班、伊洛前列素、拉米非班、他前列烯、替羅非班等。
適用于本發(fā)明的免疫抑制化合物的實(shí)例包括，但不限于，布西拉明、霉酚酸、丙考達(dá)唑、羅莫肽、百士欣等。
適用于本發(fā)明的NSAID化合物的實(shí)例包括，但不限于，3-氨基-4-羥基丁酸、醋氯芬酸、阿明洛芬、溴芬那酸、布馬地宗、卡洛芬、雙氯酚酸、二氟尼柳、因法來酸、依托度酸、芬度柳、氟芬那酸、龍膽酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美沙拉嗪(mesalamine)、尼氟酸、奧沙拉嗪、奧沙西羅、S-腺苷甲硫氨酸、水楊酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶、托芬那酸等。
連接基“R2”本發(fā)明的聚合物中的連接基“R2”的性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要本發(fā)明的聚合物對(duì)選定的治療用途具有可接受的機(jī)械性質(zhì)和釋放動(dòng)力學(xué)即可。連接基R2通常是具有約25道爾頓～約400道爾頓分子量的二價(jià)有機(jī)基。更優(yōu)選地，R2具有約40道爾頓～約200道爾頓的分子量。
利用標(biāo)準(zhǔn)鍵長和鍵角測(cè)知連接基R2通常具有約5?！s100埃的長度。更優(yōu)選地，連接基L具有約10埃～約50埃的長度。
所述連接基可能是生物惰性的，或者可能自身具有生物活性。連接基還可能包括可用來修飾所述聚合物的性質(zhì)(例如對(duì)所述聚合物接枝、交聯(lián)、懸掛其它分子(例如另一種生物活性化合物)，改變所述聚合物的溶解性，或者實(shí)現(xiàn)所述聚合物的生物分布)的其它官能團(tuán)(包括羥基、巰基、氨基、羧酸和其它基)。
特定的和優(yōu)選的值本文關(guān)于自由基、取代基、基團(tuán)和范圍列出的特定的和優(yōu)選的值僅僅是為了闡釋，它們不排除其它定義的值或?qū)ψ杂苫腿〈x的范圍內(nèi)的其它值。
具體地說，(C1-C6)烷基可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；(C3-C6)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基；(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基可以是環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)丙基乙基，2-環(huán)丁基乙基，2-環(huán)戊基乙基，或2-環(huán)己基乙基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，或己氧基；(C1-C6)烷?；梢允且阴；；蚨□；?C1-C6)烷氧基羰基可以是甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基，或己氧羰基；(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，或己硫基；(C2-C6)烷酰氧基可以是乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，或己酰氧基；芳基可以是苯基，茚基，或萘基；而且雜芳基可能是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
可結(jié)合入本發(fā)明聚合物中的特定的生物活性化合物是3-氨基-4-羥基丁酸、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、醋氯芬酸、氨苯砜乙酸、阿明洛芬、氨芬酸、阿莫西林、兩性霉素B、氨芐西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、偶氮絲氨酸、氨曲南、班貝霉素、比阿培南、溴芬那酸、布西拉明、布馬地宗、克念菌素、羧芐西林、卡洛芬、卡蘆莫南、嗜癌霉素A、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢曲秦、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢平、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢氨噻、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢羅齊、頭孢沙定、頭孢他啶、頭孢特倫、頭孢布坦、頭孢曲松、頭孢唑南、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢菌素C、頭孢拉定、環(huán)丙沙星、克林沙星、環(huán)青霉素、二甲葉酸、雙氯芬酸、依達(dá)曲沙、依洛尼塞、因法來酸、依諾沙星、依匹西林、依托度酸、氟氧頭孢、氟芬那酸、葛帕沙星、海他西林、亞胺培南、洛美沙星、魯斯霉素、賴甲環(huán)素、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美法侖、美羅培南、甲氨蝶呤、拉氧頭孢、莫匹羅星、霉酚酸、霉酚酸、那地沙星、那他霉素、尼氟酸、諾氟沙星、制霉菌素、奧沙西羅、帕尼培南、哌佐沙星、阿地西林、吡哌酸、鬼臼酸乙肼、丙考達(dá)唑、蝶羅呤、喹那西林、利替培南、羅莫肽、S-腺苷甲硫氨酸、柳氮磺嘧啶、司帕沙星、鏈黑霉素、琥珀氨苯砜、磺胺柯定、磺胺洛西酸、太古霉素、替馬氟沙星、替莫西林、替卡西林、泰格莫南、托芬那酸、Tomudex(N-((5-(((1，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲氨基)-2-噻吩基)羰基)-L-谷氨酸)、托氟沙星、曲伐沙星、百士欣或萬古霉素。
關(guān)于R2的另一個(gè)特定的值是二價(jià)的、具有1～20個(gè)碳原子的支化或非支化的、飽和或不飽和的烴鏈，其中，該鏈在碳原子上任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))選自下組的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵、羥基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基。
關(guān)于R2的另一個(gè)特定的值是一種氨基酸。
關(guān)于R2的另一個(gè)特定的值是一種肽。
關(guān)于R2的另一個(gè)特定的值是二價(jià)的、具有1～20個(gè)碳原子的支化或非支化的、飽和或不飽和的烴鏈，其中，一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子任選被(-O-)或(-NR-)替代。
又一個(gè)關(guān)于R2的更特定的值是二價(jià)的、具有3～15個(gè)碳原子的支化或非支化的、飽和或不飽和的烴鏈，其中，一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子任選被(-O-)或(-NR-)替代，而且其中，該鏈在碳原子上任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))選自下組的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷?；趸?、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵、羥基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基。
又一個(gè)關(guān)于R2的更特定的值是二價(jià)的、具有3～15個(gè)碳原子的支化或非支化的、飽和或不飽和的烴鏈，其中，一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子任選被(-O-)或(-NR-)替代。
又一個(gè)關(guān)于R2的更特定的值是二價(jià)的、具有3～15個(gè)碳原子的支化或非支化的、飽和或不飽和的烴鏈。
又一個(gè)關(guān)于R2的更特定的值是二價(jià)的、具有3～15個(gè)碳原子的支化或非支化的烴鏈。
一個(gè)關(guān)于R2的優(yōu)選的值是二價(jià)的、具有6～10個(gè)碳原子的支化或非支化的烴鏈。
一個(gè)關(guān)于R2的更優(yōu)選的值是具有7、8或9個(gè)碳原子的二價(jià)烴鏈。
一個(gè)關(guān)于R2的最優(yōu)選的值是具有8個(gè)碳原子的二價(jià)烴鏈。
本發(fā)明的一個(gè)特定的聚酐連接基包含式(I)的結(jié)構(gòu) 其中，R1選自下組烷基，環(huán)烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，內(nèi)酰胺，和內(nèi)酯；X選自下組酰胺，硫酰胺，酯和硫酯；而且R2是-(CH2)n-表示的烷基，其中，n是1～20。
本發(fā)明一種特定的聚酐聚合物包括生物活性化合物，條件是，該生物活性化合物不是α-羥基羧酸。
本發(fā)明一種特定的聚酐聚合物包括生物活性化合物，條件是，該生物活性化合物不是鄰羥基芳基羧酸。
這種聚合物，其中每個(gè)R1是一個(gè)將在該聚合物水解時(shí)提供不同的生物活性化合物的基，特別適用于給予動(dòng)物兩種治療劑的組合。
一組優(yōu)選的聚酐化合物包括由這樣的化合物構(gòu)成的聚合物，即，該化合物包含至少一個(gè)游離的羧酸基，以及至少一個(gè)可自身聚合或者與羧酸、醇或胺基或雙(酰)氯進(jìn)行共聚反應(yīng)的醇基、羧酸或胺基。
配方本發(fā)明的聚合物可作為藥物組合物配制并且以適合下列選定的給藥途徑的各種形式給予哺乳動(dòng)物宿主(例如人患者)，即，經(jīng)口、經(jīng)直腸、或腸胃外，通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、顱內(nèi)、局部的、眼的或皮下的途徑。就某些給藥途徑來說，所述聚合物可方便地作為微粉化顆粒配制。
于是，本發(fā)明的化合物可以與藥物上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可同化的可食載體組合在一起全身給藥，例如經(jīng)口。可將它們包封于硬或軟殼明膠膠囊中，可壓成片，或者可直接與患者飲食的食物摻合。至于口服治療給藥，可將所述活性化合物與一種或多種賦形劑組合并呈下列形式應(yīng)用可攝食的片、含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑等。這樣的組合物和制劑優(yōu)選包含至少0.1wt％聚合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可以改變，而且可以就便是給定的單元?jiǎng)┬偷募s2～約80wt％，而優(yōu)選是2～約60wt％。這類治療上有用的組合物中聚合物的量應(yīng)使有效的劑量水平得以獲得。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可包含下列物質(zhì)粘合劑例如黃蓍樹膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；以及甜味劑例如蔗糖，果糖，乳糖或天冬甜素或者可添加調(diào)味劑例如薄荷，冬青油，或櫻桃香精。當(dāng)單元?jiǎng)┬褪悄z囊時(shí)，除了上述類別的原料以外，它還可包含液態(tài)載體，例如植物油或聚乙二醇?？勺鳛榘麓嬖诟鞣N其它物質(zhì)或者修飾固體單元?jiǎng)┬偷奈锢硇问?。例如，可用明膠、蠟、紫膠或糖等包被片劑、丸劑或膠囊。糖漿劑或酏劑可能包含所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、色素和調(diào)味劑例如櫻桃香精或橙香精。當(dāng)然，用于制備任何單元?jiǎng)┬偷娜魏挝镔|(zhì)都應(yīng)當(dāng)是藥物上可接受的而且呈應(yīng)用的量時(shí)基本是無毒的。此外，可將所述活性化合物結(jié)合入緩釋制劑和裝置。
還可通過輸注或注射在靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)、顱內(nèi)或腹膜內(nèi)給予所述聚合物。可用合適的溶劑例如酒精配制聚合物的溶液，任選與無毒的表面活性劑混合。還可用甘油、液態(tài)聚乙二醇、三醋精及其混合物和用油配制分散液。在一般貯存和應(yīng)用條件下，這些制劑包含防腐劑以防微生物的生長。
適合注射或輸注的藥物劑型可包括包含含活性組分的聚合物的無菌溶液或分散液或無菌粉末，它們適合臨時(shí)配制無菌可注射的或可輸注的溶液或分散液，任選包封于脂質(zhì)體中。在所有情況下，最后的劑型在生產(chǎn)和貯存條件下應(yīng)當(dāng)是無菌的、液態(tài)和穩(wěn)定的。液態(tài)載體或介質(zhì)可以是溶劑或液態(tài)分散介質(zhì)，它包含，例如乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)，植物油，無毒的甘油酯，及其合適的混合物。合適的流動(dòng)性可通過下列方法保持，例如通過脂質(zhì)體的形成，對(duì)分散體來說通過保持所需的粒徑或者通過應(yīng)用表面活性劑。微生物作用的預(yù)防可通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來實(shí)現(xiàn)，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。在很多情況下，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選的是包含等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延長吸收可通過在組合物中應(yīng)用延遲吸收的作用劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實(shí)現(xiàn)。
無菌注射液可這樣配制將需要量的聚合物摻入含有所需的上文列舉的各種其它組分的溶劑中，隨后無菌過濾。對(duì)用來配制無菌注射液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，它形成活性組分加存在于預(yù)先無菌過濾的溶液中的任何另外的所需組分的粉末。
至于局部給藥，本發(fā)明的聚合物可呈純形式應(yīng)用。但是，一般將希望作為組合物或制劑施用它們，與皮膚病方面可接受的載體(它可能是固體或液體)組合。
適用的固態(tài)載體包括細(xì)分的固體，例如滑石粉、粘土、微晶纖維素、硅石、氧化鋁等。適用的液態(tài)載體包括醇或多元醇或醇/多元醇混合物，其中，可任選借助于無毒的表面活性劑在有效水平溶解或分散本發(fā)明的化合物。可添加輔劑例如香料和另外的抗微生物劑以優(yōu)化特定用途的性能。所得液體組合物可從吸收墊應(yīng)用，用來浸漬繃帶和其它敷料，或者利用泵型噴霧器或氣溶膠噴霧器噴到受感染的區(qū)。
增稠劑例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機(jī)原料也可與液態(tài)載體一起應(yīng)用而形成可鋪展的糊、凝膠、軟膏、皂等，供直接用于使用者的皮膚。
可用來對(duì)皮膚送遞本發(fā)明的聚合物的適用的皮膚用組合物實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，例如參見，Jacquet等(美國專利No.4,608,392)，Geria(美國專利No.4,992,478)，Smith等(美國專利No.4,559,157)和Wortzmsan(美國專利No.4,820,508)。
劑量所述聚合物的適用劑量可通過將它們的體外活性與治療劑在動(dòng)物模型中的體內(nèi)活性比較來確定。將小鼠和其它動(dòng)物中的有效劑量外推到人的方法是本領(lǐng)域已知的；例如，參見美國專利No.4,938,949。另外，適用的劑量可通過測(cè)定給定的聚合物在各種生理?xiàng)l件下的水解速率來確定。治療中的應(yīng)用所需的聚合物量不但將隨選定的特定聚合物而變，還隨給藥途徑、治療的病情性質(zhì)與患者的年齡和狀態(tài)而變，而且最后將由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。
所需劑量可就便以單劑量或者作為在適當(dāng)間隔給藥的分次劑量提供，例如作為每天兩次、三次、四次或更多次子劑量。子劑量本身可進(jìn)一步細(xì)分，例如細(xì)分成一些分開的松散地間隔的給藥。
組合療法本發(fā)明的聚合物還適用于對(duì)動(dòng)物給予治療劑的組合。這種組合治療可按下列方法進(jìn)行1)可將第二種治療劑分散在本發(fā)明聚合物的聚合物母體中，而且可在聚合物降解時(shí)釋放；2)可將第二種治療劑通過鍵懸掛在本發(fā)明的聚合物上(即，不在聚合物主鏈中)，所述鍵在生理?xiàng)l件下水解而釋放第二種治療劑；3)本發(fā)明的聚合物可將兩種治療劑結(jié)合入聚合物主鏈(例如包含一個(gè)或多個(gè)式(I)的單元的聚合物)或者4)可以一起(或在短時(shí)間內(nèi))給予兩種各自含有不同的治療劑的本發(fā)明聚合物。
于是，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含一種本發(fā)明的聚合物和分散在本發(fā)明聚合物的聚合物母體中的第二種治療劑。本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明聚合物的藥物組合物，所述聚合物上懸掛了第二種治療劑(例如通過將在生理?xiàng)l件下水解而釋放第二種治療劑的化學(xué)鍵)。
本發(fā)明的聚合物還可與有效地治療給定病情的其它治療劑組合給藥而提供一種組合療法。所以，本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，它包括，給予有效量的本發(fā)明聚合物和另一種治療劑的組合。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含一種本發(fā)明的聚合物、另一種治療劑和一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明聚合物的制備作為本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了并通過下列方法闡述了制備本發(fā)明的聚合物的方法，其中，通用的基的含義如上文給定的那樣，除非另外說明。
例如，本發(fā)明的聚合物可按方案I中闡述的那樣，從式(Z1-R1-Z2)的生物活性化合物和式Y(jié)1-R2-Y2的連接基母體制備，其中，Z1和Z2中的一個(gè)是羧酸基，而其它基Y1、Y2、Z1和Z2都獨(dú)立選自下表中的值。
方案I
(I)所述生物活性化合物和連接基母體可利用人們熟知的合成技術(shù)(例如通過縮合)聚合而提供本發(fā)明的聚合物(I)，其中，每個(gè)X獨(dú)立地是一個(gè)酯鍵、硫酯鍵或酰胺鍵。
取決于所述生物活性化合物的反應(yīng)性官能團(tuán)(Z1和Z2)，相應(yīng)的官能團(tuán)(Y1或Y2)可選自下表，從而提供所述聚合物主鏈中的酯鍵、硫酯鍵或酰胺鍵。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，在方案I闡述的反應(yīng)過程中(以及在下文方案II～XV中闡述的反應(yīng)中)可應(yīng)用合適的保護(hù)基。例如，可在聚合反應(yīng)過程中保護(hù)所述生物活性化合物或連接基母體中存在的其它官能團(tuán)，而在隨后可除去保護(hù)基以提供本發(fā)明的聚合物。合適的保護(hù)基及其接入和除去的方法是本領(lǐng)域熟知的(參見例如Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“Protecting Groups In Organic Synthesis”第二版，1991，New York，John Wiley & sons，Inc.)。
另外，當(dāng)羧酸與羥基、巰基或氨基反應(yīng)而提供一個(gè)酯鍵、硫酯鍵或酰胺鍵時(shí)，可在反應(yīng)前活化所述羧酸，例如通過形成相應(yīng)的酰氯。關(guān)于活化羧酸，以及關(guān)于制備酯鍵、硫酯鍵和酰胺鍵的很多方法都是本領(lǐng)域已知的(參見例如Advanced Organic ChemistryReactionMechanisms and Structure，第4版，Jerry March，John Wiley &Sons，pp.419～437和1281)。
如方案2中所述，本發(fā)明的聚酐/聚酯可從含羥基/羧酸的式(HOOC-R1-OH)的化合物和從式HOOC-R2-COOH的連接基母體形成。
方案2
(II)
本發(fā)明的聚酐/聚酰胺可利用與方案2中闡釋的相似方法通過用合適的生物活性胺/羧酸化合物代替方案2中的生物活性羥基/羧酸化合物來制備。
本發(fā)明的聚酐/聚硫酯可利用與方案2中闡釋的相似方法通過用合適的巰基/羧酸化合物代替方案2中的生物活性羥基/羧酸化合物來制備。
本發(fā)明的聚酐/聚酯也可如方案3中所述從含二羧酸的式HOOC-R1-COOH的化合物和從式(HO-R2-OH)的二醇連接基母體形成。
方案3
(III)本發(fā)明的聚酐/聚酰胺可利用與方案2中闡釋的相似方法通過用合適的二胺化合物代替方案3中的二醇連接基化合物來制備。
本發(fā)明的聚酐/聚硫酯可利用與方案2中闡釋的相似方法通過用合適的二巰基化合物代替方案3中的二醇連接基化合物來制備。
本發(fā)明的其它聚合物可利用本文描述的反應(yīng)，應(yīng)用具有制備所需聚合物的適當(dāng)基的原料來形成。
本發(fā)明的聚合藥物送遞體系可通過質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜、紅外(IR)光譜、凝膠滲透色譜(GPC)、高效液相色譜(HPLC)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA)來表征。至于紅外光譜，可通過在NaCl片上溶劑澆鑄來制備樣品。1H和13C NMR光譜是用溶劑作為內(nèi)標(biāo)在CDCl3或DMSO-d6的溶液中測(cè)得的。
進(jìn)行了GPC以測(cè)定分子量和多分散性。在該方法中，將樣品溶于四氫呋喃和通過混合床柱(PE PL凝膠，5μm混合床)以0.5mL/min的流速洗脫。優(yōu)選的是，將樣品(約5mg/mL)溶于四氫呋喃并在柱注射以前用0.5μm PTFE注射過濾器過濾。相對(duì)于窄分子量聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)物(Polysciences，Inc.)測(cè)定分子量。
還可應(yīng)用一個(gè)系統(tǒng)，例如由裝有PE AD-4自動(dòng)天平的TGA 7熱重分析儀和Pyris 1 DSC分析儀構(gòu)成的Perkin-Blmer系統(tǒng)進(jìn)行熱分析。在該系統(tǒng)中，應(yīng)用Pyris軟件在DEC Venturis 5100計(jì)算機(jī)上進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。至于DSC，在10℃/分鐘和30psi N2流速下加熱5～10mg平均重量的樣品。至于TGA，在20℃/分鐘和8psi N2流速下加熱10mg平均重量的樣品。利用NRL Goniometer(Rame-hart)應(yīng)用蒸餾水獲得了固定液滴接觸角測(cè)定值。在5,000rpm下將聚合物的二氯甲烷溶液(10％ wt/vol)旋涂在玻璃載片上達(dá)30秒。
也可按常規(guī)方法測(cè)定本發(fā)明的聚合藥物送遞體系的降解和藥物釋放分布。就這些試驗(yàn)來說，將聚合物加工成膜、丸、微球、納米球或纖維(取決于它們的性質(zhì))。加工后，將材料進(jìn)行表征以測(cè)定在加工過程中是否發(fā)生了任何物理化學(xué)變化。然后一式三份在酸性、中性和堿性磷酸鹽緩沖液(選定條件以模擬生理范圍)中使均勻加工的、稱量的和表征了的樣品降解。定期地取出緩沖液并用新鮮的介質(zhì)補(bǔ)充以模擬“濃度差大”的條件。通過HPLC分析用過的緩沖液以測(cè)定藥物的累積釋放。在規(guī)定的時(shí)段，從緩沖液中取出樣品并使表面干燥(吸干)。然后稱量它們以測(cè)定吸水量。此時(shí)，還測(cè)量接觸角(含水的)以測(cè)定降解過程中疏水性的變化。然后在真空中充分干燥樣品并稱量以測(cè)定它們的質(zhì)量損失。再次測(cè)量接觸角(干燥的)以測(cè)定干物質(zhì)的疏水性，以及它如何比得上含水物質(zhì)的疏水性。通過將降解產(chǎn)品的累積釋放量隨時(shí)間描點(diǎn)，就可確定降解動(dòng)力學(xué)。濕的和干燥的聚合物重量隨時(shí)間的變化表明了物質(zhì)是整體侵蝕還是表面侵蝕。如果吸水量增大了，就可確定該聚合物是整體侵蝕，而如果只有很少的或沒有水的吸收，就認(rèn)為該物質(zhì)被表面侵蝕。通過將干重量變化對(duì)時(shí)間描點(diǎn)，就可確定侵蝕時(shí)聚合物的質(zhì)量損失。該信息將使人們進(jìn)一步深入了解該物質(zhì)是如何降解的。還檢測(cè)了分子量隨時(shí)間的變化以補(bǔ)充降解結(jié)果。
本發(fā)明的聚酐化合物可通過常用于合成聚合物領(lǐng)域和用來生產(chǎn)各種具有有價(jià)值的物理和化學(xué)性質(zhì)的藥物送遞產(chǎn)品的已知方法來分離。包含本發(fā)明的聚酐化合物的聚合藥物送遞體系可輕易地加工成糊或溶劑澆鑄而形成具有供設(shè)計(jì)各種醫(yī)療植入物的不同幾何形狀的膜、涂層、微球和纖維，還可通過壓模和擠出來加工。醫(yī)療植入物用途包括使用聚酐形成下列的成型物品例如血管移植物和支架、骨板、縫線、可植入的傳感器、可植入的藥物送遞裝置、用于組織再生的支架、以及在植入部位送遞選定的低分子量藥物時(shí)在已知時(shí)段內(nèi)無害地分解的其它物品。還可將通過這些本發(fā)明的聚酐連接的藥物摻入口服制劑和摻入下列產(chǎn)品例如皮膚增濕劑、清潔劑、墊、膏藥、洗液、乳膏、凝膠、軟膏、溶液、洗發(fā)劑、局部應(yīng)用的鞣酸療法產(chǎn)品和唇膏。
不用過多的試驗(yàn)就可輕易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定給予宿主的、對(duì)選定的用途有效的聚合藥物的量。該量實(shí)際上在化學(xué)計(jì)量上對(duì)應(yīng)于已知對(duì)選定的用途產(chǎn)生有效的治療的藥物量。
本發(fā)明還涉及在需要送遞低分子量藥物的任何用途中應(yīng)用包含這些通過聚酐連接的低分子量藥物的組合物的方法。送遞的途徑是根據(jù)被給予的藥物和被治療的病情選定的。例如，包含連接低分子量藥物例如阿莫西林或頭孢氨芐的式(I)聚酐的本發(fā)明組合物可經(jīng)口或局部給予以治療細(xì)菌感染。同樣，包含連接低分子量藥物例如卡比多巴或左旋多巴的式(I)聚酐的本發(fā)明組合物可經(jīng)口給予患有帕金森病的患者以減輕該疾病的癥狀。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的聚酐被用來將兩種不同的低分子量藥物連接入單一的聚合藥物送遞體系。例如，可應(yīng)用式(I)的聚酐連接卡比多巴的藥物分子與左旋多巴的藥物分子，于是可通過單一的聚合藥物送遞體系同時(shí)送遞兩種藥物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括一種將在它們的結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)羧酸基和至少一個(gè)胺、硫羥、醇或酚基的低分子量藥物分子連接入聚合藥物送遞體系的方法，它包括(a)保護(hù)所述低分子量藥物分子的羧酸基；(b)在所述低分子量藥物分子中添加式(IV)的氯化聚酐連接基
其中，n是1～20，于是藥物分子替換式(IV)的聚酐連接基的氯基并且通過它們的氨基、硫羥、醇或酚基與連接基結(jié)合；以及(c)將連接的藥物分子暴露于熱或真空中以至除去保護(hù)基。在式(IV)的優(yōu)選的化合物中，n是6～8。
下列方案示出了藥物在本發(fā)明的酐聚合物中的連接。優(yōu)選通過乙?；Ｗo(hù)了低分子量藥物分子的羧酸基。然后，將被保護(hù)的藥物分子暴露于任選呈活化形式(例如氯化形式)的式(IV)連接基的連接基并通過藥物分子的氨基、硫羥、醇或酚基與連接基(R2)結(jié)合。隨后使藥物和連接基暴露于熱和/或真空以除去保護(hù)基，于是產(chǎn)生一個(gè)聚合藥物送遞體系。本發(fā)明的聚合物將具有約10～約30個(gè)重復(fù)單元。
在如下實(shí)施例1和2中舉例說明了滿足在它的結(jié)構(gòu)中一個(gè)羧酸基和至少一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基的結(jié)構(gòu)要求的低分子量藥物的連接。
實(shí)施例1阿莫西林聚合物的合成方案1中示出了在本發(fā)明的聚酐中連接阿莫西林。優(yōu)選通過乙?；Ｗo(hù)低分子量藥物分子的羧酸基。然后，使被保護(hù)的藥物分子暴露于式(IV)的氯化形式連接基，其中，n是8。來自藥物分子的氨基替換二酰氯式(IV)的氯基并通過藥物分子的氨基與連接基(R2)結(jié)合。隨后使連接的藥物暴露于熱和/或真空以除去保護(hù)基，于是產(chǎn)生一個(gè)聚合藥物送遞體系。
方案1
實(shí)施例2頭孢氨芐聚合物的合成如方案2中所示制備頭孢氨芐聚合物。首先例如用芐基保護(hù)頭孢氨芐的羧酸基。然后將藥物與癸二酰氯(式(IV)，此時(shí)n是8)連接。該連接后，除去保護(hù)基而生成羧酸，再將它們乙酰化而產(chǎn)生單體。將該單體熔融聚合。
方案2
實(shí)施例3可按該方法通過本發(fā)明的式(I)聚酐連接基制備的其它聚合藥物送遞體系包括，但不一定限于，卡比多巴送遞體系、左旋多巴送遞體系和amtenac送遞體系。分別在式(V)和(VI)中描繪了卡比多巴和左旋多巴藥物送遞體系的均聚物。
雖然這些結(jié)構(gòu)描繪了均聚物，這些藥物的共聚物也可基于本文提供的教導(dǎo)常規(guī)地制備。此外，包含式(I)的聚酐和滿足結(jié)構(gòu)要求的其它藥物的聚合藥物送遞體系也可由公開的方法常規(guī)地制備，所述結(jié)構(gòu)要求即，一個(gè)羧酸基，至少一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基，而且具有約1000道爾頓或更低的分子量。
包含一種生物活性劑或化合物、或者本發(fā)明的藥物分子的上文標(biāo)識(shí)的聚合物、化合物和/或組合物可加工成醫(yī)療植入物(例如醫(yī)療的、牙科的和手術(shù)的植入物)或者應(yīng)用到或涂敷到醫(yī)療植入物上。例如，除了上述植入物以外，還可從上文標(biāo)識(shí)的聚合物、化合物和/或組合物形成下列用途的醫(yī)療植入物或者將這些物質(zhì)應(yīng)用到或涂敷到下列用途的醫(yī)療植入物上血管的、心血管的、冠狀的、外周血管的、矯形外科的、牙科的、口上頜的、胃腸的、泌尿生殖的、眼的、婦科的、肺的、外科的、生理的、代謝的、神經(jīng)的、診斷和治療的應(yīng)用。這樣的植入物包括，但不限于，支架、導(dǎo)管、氣囊、導(dǎo)線、移植物、縫線、網(wǎng)孔、假關(guān)節(jié)、假乳房、骨折治療裝置、給藥裝置、起博器、機(jī)械泵、牙科植入物(例如牙的、口上頜的和牙槽的)、去纖顫器和濾器。合適的醫(yī)療植入物還包括，但不限于下列Boston Scientific(Boston Scientific Corporation，Natick，MA)產(chǎn)品Polaris(TM)，NIR Elite OTW Stent System，NIRElite Monorail(TM)，Stent System，Magic WALLSTENT Stent System，RadiusSelf Expanding Stent，NIR Biliary Stent System，NIROYAL(TM)Biliary Stent System，WALLGRAFT Endoprosthesis，WALLSTENT Endoprosthesis，RX Plastic Biliary Stents，UroMaxUltra(TM)High Pressure Balloon Catheter，Passport(TM)Balloon ona Wire Catheter，Excelsior(TM)1018(TM)Microcatheter，SpinnakerElite(TM)Flow-Directed Microcatheter，Guider Softip(TM)XF GuideCatheters，Sentry(TM)Balloon Catheters，F(xiàn)lexima(TM)APD(TM)Drainage Catheters with Twist Loc(TM)Hub，Vaxce1(TM)ChronicDialysis Catheter，PASVPICC Peripherally Inserted CentralCatheters，Chilli Cooled Ablation Catheters，和Constellation Catheters；下列Cordis(Cordis，a Johnson & Johnson Company，Piscataway，N.J.)產(chǎn)品BX Velocity(TM)Coronary Stents，Ninja FX(TM)BalloonCatheters，Raptor(TM)Balloon Catheters，NC Raptor(TM)BalloonCatheters，Predator(TM)Balloon Catheters，Titan Mega(TM)BalloonCatheters，Checkmate(TM)Brachytherapy Catheters，Infiniti(TM)Diagnostic Catheters，Cinemayre(TM)Diagnostic Catheters，SuperTorque Plus(TM)Diagnostic Catheters，和High Flow(TM)Diagnostic Catheters；
下列Medtronics(Medtronics，Inc.，Minneapolis，MN)產(chǎn)品Aneurx Stentgraft，S7 Coronary Stents，S670 Coronary Stents，S660 Coronary Stents，BeStent 2 Coronary Stents，D1 BalloonCatheters，和D2 Balloon Catheters；下列Avantec Vascular(Avantec Vascular，San Jose，CA)產(chǎn)品Duraflex(TM)Coronary Stent System，和Apollo(TM)CoronaryDilatation Catheter；下列B.Braun(B.Braun Medical Ltd.，Sheffield，England)產(chǎn)品Coroflex(TM)Coronary Stent，Cystofix(TM)Urogenital Catheters，和Urecath(TM)Urogenital Catheters；下列Cook(Cook Group Inc.，Bloomington，IN.)產(chǎn)品V-FlexPlus(TM)Coronary Stent，和CR IICoronary Stent；下列Guidant(Guidant Corporation，Indianapolis，IN)產(chǎn)品Multilink Penta(TM)Coronary Stents，Multilink Pixel(TM)CoronaryStents，Multilink Ultra(TM)Coronary Stents，Multilink Tetra(TM)Coronary Stents，Multilink Tristar(TM)Coronary Stents，Ancure(TM)Stentgraft，Dynalink(TM)Biliary Stents，Rx Herculink(TM)Biliary Stents，Omnilink(TM)Biliary Stents，Megalink(TM)Biliary Stents，Rx Crosssail(TM)Balloon Dilatation Catheters，Rx Pauersail(TM)Balloon Dilatation Catheters，OTW Opensail(TM)Balloon Dilatation Catheters，OTW Highsail(TM)BalloonDilatation Catheters，Rx Esprit(TM)Balloon DilatationCatheters，Rx Viatrac(TM)Peripheral Catheters，和OTWViatrac(TM)Peripheral Catheters；下列Ethicon(Ethicon，a Johnson & Johnson Company，Piscataway，N.J.)產(chǎn)品VicrylTM(resorbable braided coated)，PronovaTM，和PanacrylTM；下列USS/DG Sutures(U.S.Surgical，a division of TycoHealthcare Group LP，Norwalk，CT)產(chǎn)品Decon IITM(包被的，編織的合成的，可吸收的)，PolySorbTM(包被的，編織的合成的，可吸收的)，Dexon STM(非包被的，編織的合成的，可吸收的)，腸線(可吸收的)，BiosynTM(合成單絲，可吸收的)，MaxonTM(合成單絲，可吸收的)，SurgilonTM(編織尼龍，不可吸收的)，Ti-CronTM(包被的，編織聚酯，不可吸收的)，SurgidacTM(包被的，編織聚酯，不可吸收的)，SofSilkTM(包被的，編絲，不可吸收的)，DermalonTM(尼龍單絲；不可吸收的)，MonosofTM(尼龍單絲，不可吸收的)，NovafilTM(聚丁酯(polybutester)單絲，不可吸收的)，VascufilTM(包被的聚丁酯單絲，不可吸收的)，SurgileneTM(聚丙烯單絲，不可吸收的)，SurgiproTM(聚丙烯單絲，不可吸收的)，F(xiàn)lexonTM(不銹鋼單絲，不可吸收的)，SURGALLOYTM針和SURGALLOYTMOptiVisTM針；下列Surgical Dynamics(Surgical Dynamics，Inc.，NorthHaven，Connecticut)產(chǎn)品S*D*SorbTM(suture anchor，AnchorSewTM(suture anchor)，S*D*Sorb E-Z TacTM(生物可再吸收的，implant w/osutures)，S*D*Sorb Meniscal StaplerTM(送遞裝置，生物可吸收的修復(fù)植入物)，Ray Threaded Fusion CageTM(脊柱)，AlineTM(頸固定系統(tǒng))，SecureStrandTM(脊柱再造索)和Spiral Radius 90DTM(脊柱系統(tǒng))；下列Zimmer(Zimmer，Warsaw，Indiana)產(chǎn)品VerSysTMcementedstem hip system，VerSys HeritageTMHip cemented stem hipsystem，VerSysTMLD/Fx cemented stem hip system，CPTTMHipcemented stem hip system，VerSysTMCemented Revision/Calcarcemented stem hip system，MayoTMHip porous stem hip system，VerSysTMBeaded MidCoat porous stem hip system，VerSysTMBeadedFullCoat Plus porous stem hip system，VerSysTMFiber MetalMidCoat porous stem hip system，和VerSysTMFiber Metal Taperporous stem hip system，VerSysTMLD/Fx press-fit hip system，VerSysTMCemented Revision/Calcar revision stem hip system，ZMRTMhip revision stem hip system，TrilogyTMCup acetabular cup hipsystem，ZCATMcup acetabular cup hip system，LongevityTMpolyethylene hip system，CalcicoatTMcoating hip system，NexGenTMImplant knee system，NexGenTMInstruments knee system，NexGenTMRevision Instruments knee system，IMTMInstruments knee system，MICRO-MILLTM5-in-1 Instruments knee system，Multi-ReferenceTM4-in-1 knee system，V-STATTMInstruments kneesystem，Coonrad/MorreyTMelbow，Bigliani/FlatowTMshoulder，Cable ReadyTMCable Grip System，CollagraftTMBone Graft Matrix，HerbertTMBone Screw，M/DNTMIntramedullary Fixation，MiniMagna-FxTMScrew Fixation，Magna-FxTMScrew Fixation，PeriarticularTMPlating System，Versa-FxTMFemoral Fixationsystem，Versa-Fix IITMFemoral Fixation System，和TrabecularTMMetal；以及下列Alza technologies(ALZA Corporation，Mountain View，CA)產(chǎn)品DUROS Implant，OROSTMosmotic，D-TRANSTMtransdermal，STEALTHTMliposomal，E-TRANSTMelectrotransport，MacrofluxTM，和ALZAMER depot；還有下列文獻(xiàn)中描述的Stuart，M.，“Technology Strategies，Stent and Deliver，”Start-Up，Windhover′s Review of EmergingMedical Ventures，pp.34-38，2000年6月)；van der Giessen，WillemJ.等，“Marked Inflammatory Sequelae to Implantation ofBiodegradable and Nonbiodegradable Polymers in PorcineCoronary Arteries，”Circulation，Vol.94，No.7，pp.1690-1697(1996年10月1日)；Gunn，J.等，“Stent coatings and local drugdelivery，”European Heart Journal，20，pp.1693-1700(1999)；歐洲專利申請(qǐng)；01301671、00127666、99302918、95308988、95306529、95302858、94115691、99933575、94922724、97933150、95308988、91309923、91906591和112119841；PCT發(fā)布WO 00/187372、WO 00/170295、WO 00/145862、WO00/143743、WO 00/044357、WO 00/009672、WO 99/03517、WO 99/00071、WO 98/58680、WO 98/34669、WO 98/23244和WO 97/49434；美國申請(qǐng)Nos.061568、346263、346975、325198、797743、815104、538301、430028、306785和429459；以及美國專利Nos.6,325,825，6,325,790，6,322,534，6,315,708，6,293,959，6,289,568，6,273,913，6,270,525，6,270,521，6,267,783，6,267,777，6,264,687，6,258,116，6,254,612，6,245,100，6,241,746，6,238,409，6,214,036，6,210,407，6,210,406，6,210,362，6,203,507，6,198,974，6,190,403，6,190,393，6,171,277，6,171,275，6,165,164，6,162,243，6,140,127，6,134,463，6,126,650，6,123,699，6,120,476，6,120,457，6,102,891，6,096,012，6,090,104，6,068,644，6,066,125，6,064,905，6,063,111，6,063,080，6,039,721，6,039,699，6,036,670，6,033,393，6,033,380，6,027,473，6,019,778，6,017,363，6,001,078，5,997,570，5,980,553，5,971,955，5,968,070，5,964,757，5,948,489，5,948,191，5,944,735，5,944,691，5,938,682，5,938,603，5,928,186，5,925,301，5,916,158，5,911,732，5,908,403，5,902,282，5,897,536，5,897,529，5,897,497，5,895,406，5,893,885，5,891,108，5,891,082，5,882,347，5,882,335，5,879,282，RE36,104，5,863,285，5,853,393，5,853,389，5,851,464，5,846,246，5,846,199，5,843,356，5,843,076，5,836,952，5,836,875，5,833,659，5,830,189，5,827,278，5,824,173，5,823,996，5,820,613，5,820,594，5,811,814，5,810,874，5,810,785，5,807,391，5,807,350，5,807,331，5,803,083，5,800,399，5,797,948，5,797,868，5,795,322，5,792,415，5,792,300，5,785,678，5,783,227，5,782,817，5,782,239，5,779,731，5,779,730，5,776,140，5,772,590，5,769,829，5,759,179，5,759,172，5,746,764，5,741,326，5,741,324，5,738,667，5,736,094，5,736,085，5,735,831，5,733,400，5,733,299，5,728,104，5,728,079，5,728,068，5,720,775，5,716,572，5,713,876，5,713,851，5,713,849，5,711,909，5,709,653，5,702,410，5,700,242，5,693,021，5,690,645，5,688,249，5,683,368，5,681,343，5,674,198，5,674,197，5,669,880，5,662,622，5,658,263，5,658,262，5,653,736，5,645,562，5,643,279，5,634,902，5,632,763，5,632,760，5,628,313，5,626,604，5,626,136，5,624,450，5,620,649，5,613,979，5,613,948，5,611,812，5,607,422，5,607,406，5,601,539，5,599,319，5,599,310，5,598,844，5,593,412，5,591,142，5,588,961，5,571,073，5,569,220，5,569,202，5,569,199，5,562,632，5,562,631，5,549,580，5,549,119，5,542,938，5,538,510，5,538,505，5,533,969，5,531,690，5,520,655，5,514,236，5,514,108，5,507,731，5,507,726，5,505,700，5,501,341，5,497,785，5,497,601，5,490,838，5,489,270，5,487,729，5,480,392，6,325,800，6,312,404，6,264,624，6,238,402，6,174,328，6,165,127，6,152,910，6,146,389，6,136,006，6,120,454，6,110,192，6,096,009，6,083,222，6,071,308，6,048,356，6,042,577，6,033,381，6,032,061，6,013,055，6,010,480，6,007,522，5,968,092，5,967,984，5,957,941，5,957,863，5,954,740，5,954,693，5,938,645，5,931,812，5,928,247，5,928,208，5,921,971，5,921,952，5,919,164，5,919,145，5,868,719，5,865,800，5,860,974，5,857,998，5,843,089，5,842,994，5,836,951，5,833,688，5,827,313，5,827,229，5,800,391，5,792,105，5,766,237，5,766,201，5,759,175，5,755,722，5,755,685，5,746,745，5,715,832，5,715,825，5,704,913，5,702,418，5,697,906，5,693,086，5,693,014，5,685,847，5,683,448，5,681,274，5,665,115，5,656,030，5,637,086，5,607,394，5,599,324，5,599,298，5,597,377，5,578,018，5,562,619，5,545,135，5,544,660，5,514,112，5,512,051，5,501,668，5,489,271，6,319,287，6,287,278，6,221,064，6,113,613，5,984,903，5,910,132，5,800,515，5,797,878，5,769,786，5,630,802，5,492,532，5,322,518，5,279,563，5,213,115，5,156,597，5,135,525，5,007,902，4,994,036，4,981,475，4,951,686，4,929,243，4,917,668，4,871,356，6,322,582，6,319,445，6,309,202，6,293,961，6,254,616；6,206,677，6,205,748,6,178,622，6,156,056, 6,128,816，6,120,527，6,105,339，6,081,981，6,076,659，6,058,821，6,045,573，6,035,916，6,035,751，6,029,805，6,024,757，6,022,360，6,019,768，6,015,042，6,001,121，5,987,855，5,975,876，5,970,686，5,956,927，5,951,587，RE36,289， 5,924,561，5,906,273，5,894,921，5,891,166，5,887,706，5,871,502，5,871,490，5,855,156，5,853,423，5,843,574，5,843,087，5,833,055，5,814,069，5,813,303，5,792,181，5,788,063，5,788,062，5,776,150，5,749,898，5,732,816，5,728,135，5,709,067，5,704,469，5,695,138，5,692,602，5,683,416，5,681,351，5,675,961，5,669,935，5,667,155，5,655,652，5,628,395，5,623,810，5,601,185，5,571,469，5,555,976，5,545,180，5,529,175，5,500,991，5,495,420，5,491,955，5,491,954，5,487,216，5,487,212，5,486,197，5,485,668，5,477,609，5,473,810，5,409,499，5,364,410，5,358,624，5,344,005，5,341,922，5,306,280，5,284,240，5,271,495，5,254,126，5,242,458，5,236,083，5,234,449，5,230,424，5,226,535，5,224,948，5,213,210，5,199,561，5,188,636，5,179,818，5,178,629，5,171,251，5,165,217，5,160,339，5,147,383，5,102,420，5,100,433，5,099,994，5,089,013，5,089,012，5,080,667，5,056,658，5,052,551，5,007,922，4,994,074，4,967,902，4,961,498，4,896,767，4,572,363，4,555,016，4,549,649，4,533,041，4,491,218，4,483,437，4,424,898，4,412,614，D260,955，4,253,563，4,249,656，4,127,133，D245,069，3,972,418，3,963,031，3,951,261，3,949,756，3,943,933，3,942,532，3,939,969，6,270,518，6,213,940，6,203,564，6,191,236，6,138,440，6,135,385，6,074,409，6,053,086，6,016,905，6,015,427，6,011,121，5,988,367，5,961,538，5,954,748，5,948,001，5,948,000，5,944,739，5,944,724，5,939,191，5,925,065，5,910,148，5,906,624，5,904,704，5,904,692，5,903,966，5,891,247，5,891,167，5,889,075，5,865,836，5,860,517，5,851,219，5,814,051，5,810,852，5,800,447，5,782,864，5,755,729，5,746,311，5,741,278，5,725,557，5,722,991，5,709,694，5,709,692，5,707,391，5,701,664，5,695,879，5,683,418，5,669,490，5,667,528，5,662,682，5,662,663，5,649,962，5,645,553，5,643,628，5,639,506，5,615,766，5,608,962，5,584,860，5,584,857，5,573,542，5,569,302，5,568,746，5,566,822，5,566,821，5,562,685，5,560,477，5,554,171，5,549,907，5,540,717，5,531,763，5,527,323，5,520,702，5,520,084，5,514,159，5,507,798，5,507,777，5,503,266，5,494,620，5,480,411，5,480,403，5,462,558，5,462,543，5,460,263，5,456,697，5,456,696，5,442,896，5,435,438，5,425,746，5,425,445，5,423,859，5,417,036，5,411,523，5,405,358，5,403,345，5,403,331，5,394,971，5,391,176，5,386,908，5,383,905，5,383,902，5,383,387，5,376,101，D353,672，5,368,599，D353,002，5,359,831，5,358,511，5,354,298，5,353,922，5,350,373，5,349,044，5,335,783，5,335,775，5,330,442，5,325,975，5,318,577，5,318,575，5,314,433，5,312,437，5,310,348，5,306,290，5,306,289，5,306,288，5,294,389，5,282,832，5,282,533，5,280,674，5,279,783，5,275,618，5,269,807，5,261,886，5,261,210，5,259,846，5,259,845，5,249,672，5,246,104，5,226,912，5,225,485，5,217,772，5,217,486，5,217,485，5,207,679，D334,860，5,197,597，5,192,303，D333,401，D333,400，5,181,923，5,178,277，5,174,087，5,168,619，5,163,946，5,156,615，5,154,283，5,139,514，5,133,738，5,133,723，5,131,534，5,131,131，5,129,511，5,123,911，5,121,836，5,116,358，5,102,418，5,099,676，5,092,455，5,089,011，5,089,010，5,087,263，5,084,063，5,084,058，5,078,730，5,067,959，5,059,213，5,059,212，5,051,107，5,046,513，5,046,350，5,037,429，5,024,322，5,019,093，5,002,550，4,984,941，4,968,315，4,946,468，4,932,963，4,899,743和4,898,156；將它們各自以其全文并入本文作參考。
除了前文列出的以外，供包含于或添加到生物相容的和生物可降解的聚合物或組合物中的適當(dāng)類別的生物活性劑或化合物或藥物分子實(shí)例還包括，但不限于，抗腫瘤劑或抗代謝物劑(例如克拉屈濱、喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、甲氨蝶呤、長春新堿、放線菌素D)，免疫抑制劑(例如瑞帕霉素、沙利度胺)，抗血栓形成劑或抗凝劑(例如血纖蛋白、肝素結(jié)合生長因子、肝素鈉、低分子量肝素、水蛭素、阿戈托班、伐哌前列素、D-phe-pro-arg-氯甲基酮、雙嘧達(dá)莫、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑、血小板膜受體抗體、基因重組因子VIII水蛭素、凝血酶抑制劑、葡聚糖、活化蛋白質(zhì)C)，抗炎劑(例如水楊酸酯(例如水楊酸、阿司匹林、4-氨基水楊酸酯、5-氨基水楊酸酯)、酮基布洛芬、類固醇(例如地塞米松、糖皮質(zhì)素、甲潑尼龍、潑尼松(prednasone)、甲基潑尼松(methylprednasone)、氫化可的松)、萘普生(naproxyn)、布洛芬、flurbuprofin)，抗真菌劑，抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗感染劑或抗生素(例如阿莫西林、青霉素、環(huán)丙沙星)，前列腺素或前列腺素抑制劑，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，鈣通道封阻劑，油(例如魚油、ω3-脂肪酸)，組胺拮抗劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，單克隆抗體，5-羥色胺封阻劑，磷酸二酯酶抑制劑，α干擾素，基因工程上皮細(xì)胞及其組合，喹唑啉酮衍生物，編碼內(nèi)皮細(xì)胞促細(xì)胞分裂原的核酸，例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，維生素(例如α生育酚、維生素D)，生長因子(例如成纖維細(xì)胞生長因子拮抗劑、血小板衍生的生長因子和拮抗劑、骨生長因子(例如骨橋蛋白、二膦酸酯(例如利塞膦酸鹽、etidonate、阿侖特羅)和雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如雷洛昔芬))，抗氧化劑，內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，angiopeptin，DNA和DNA酶，酪氨酸激酶抑制劑ST638，多亞硝基化白蛋白NO供體，天然的、半合成的或合成的激素(例如促卵泡激素(F.S.H.)和黃體生成素(lutenizing hormone)(L.H.))，和對(duì)受上文列出的藥物影響的靶反義，以及一種或多種上述生物活性劑或化合物或藥物分子的混合物。
術(shù)語“形成”在其含義中包括可通過物理方法將本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物加工成型為各種形狀、幾何形狀、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型，包括但不限于，薄膜、纖維、棒、盤圈、螺旋形、鉤形物、錐形、丸、片、管(光滑或有槽紋的)、盤、膜、微粒、“生物彈”(即，彈形的)、籽(即，彈形的或靶向的籽)，以及前述標(biāo)識(shí)的產(chǎn)品、專利和文獻(xiàn)中描述的那些，在某些情況下包括形成這樣的醫(yī)療植入物，即，具有與前述標(biāo)識(shí)的產(chǎn)品、專利和文獻(xiàn)中描述的醫(yī)療植入物的那些功能特性相比相同的、相似的或完全不同的功能特性。上述形狀、幾何形狀、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型可能包含將進(jìn)一步增強(qiáng)所需應(yīng)用或用途的另外的特征。例如，呈棒狀、盤圈或錐形的本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物可能具有毛刺，這些毛刺在從針或插管插入時(shí)或者當(dāng)加熱到體溫以減少運(yùn)動(dòng)和/或擠出時(shí)可彈出。
本發(fā)明的醫(yī)療植入物的形狀、幾何形狀、結(jié)構(gòu)或構(gòu)型將隨植入物的用途而改變。例如，至于脊髓損傷或腦震蕩的治療，可使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成盤形醫(yī)療植入物供放在硬膜下方。在另一個(gè)實(shí)例中，可使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成膜或管狀醫(yī)療植入物而用來治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或者加工成含有鉆孔的或其它方式形成的通道的一大塊固態(tài)或發(fā)泡的組合物以促進(jìn)神經(jīng)生長或骨生長。在另一個(gè)實(shí)例中，在癌的治療中，可使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成具有或沒有毛刺的丸、微球、棒、膜、盤、彈、鉤、桿或錐形醫(yī)療植入物，供插入腫瘤切除部位或插入腫瘤內(nèi)。在上述情況下，醫(yī)療植入物的生物侵蝕將產(chǎn)生活性劑。
本發(fā)明還預(yù)期了，本發(fā)明的醫(yī)療植入物的形狀、幾何形狀、結(jié)構(gòu)或構(gòu)型可隨送遞或給藥模式而變并且可增強(qiáng)醫(yī)療植入物的療效。例如，本發(fā)明的醫(yī)療植入物當(dāng)插入針狀物并貯存時(shí)可呈線性棒形但在用沖頭(trochar)沖出針狀物時(shí)可變成盤圈狀或者形成很多盤圈或螺旋形狀。由于醫(yī)療植入物的形狀、幾何形狀、結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變的結(jié)果，可避免因液壓或身體運(yùn)動(dòng)而從腫瘤或腫瘤切除部位擠出而且大量活性組分可被送遞到盡可能小直徑針狀物的小區(qū)域。
本發(fā)明的醫(yī)療植入物的送遞或給藥方式可隨所需用途而變并且包括本領(lǐng)域已知的和本文給出的那些。
可通過本領(lǐng)域已知的任何方法使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成醫(yī)療植入物，這些方法包括，但不限于，模制(例如模壓或吹模)和擠出?？蓮囊环N或多種相同或不同的本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成醫(yī)療植入物。
還可通過本領(lǐng)域已知的任何方法將本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物應(yīng)用于或涂敷到醫(yī)療植入物上，這些方法包括，但不限于，溶劑法，例如浸漬和噴霧干燥，以及非溶劑法，例如化學(xué)氣相淀積、擠壓涂敷或浸漬在本發(fā)明熔融的聚合物、化合物和/或組合物中。制備方法可根據(jù)所述聚合物、化合物和組合物和/或醫(yī)療植入物而變?？蓮囊粚踊蚨鄬酉嗤虿煌谋景l(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成或用它們涂布醫(yī)療植入物。
在另一個(gè)實(shí)例中，可將本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物涂在醫(yī)療植入物上，所述植入物呈膜或管狀，用來治療外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，或者呈含有鉆孔的或其它方式形成的通道的一大塊固態(tài)或發(fā)泡的組合物的形式以促進(jìn)神經(jīng)生長或骨生長。在上述情況下，盤、膜、管或塊的生物侵蝕將產(chǎn)生含于所述聚合物或組合物中的活性劑。
作為醫(yī)療植入物本身或者作為應(yīng)用到或涂覆在醫(yī)療植入物上的聚合物、化合物和/或組合物的厚度將隨一個(gè)或多個(gè)因素而變，例如所述聚合物、化合物和/或組合物的物理和/或化學(xué)特性，所述醫(yī)療植入物和/或用途或應(yīng)用。
例如，可從本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成或用它們應(yīng)用或涂布冠狀動(dòng)脈支架到約≤30～50μm的厚度，而應(yīng)用或涂布了本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物的血管支架可到約≤100μm的厚度，應(yīng)用或涂布了本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物的藥物送遞裝置可到約≤2mm的厚度。在另一個(gè)實(shí)例中，用來經(jīng)頰(舌下)給藥(例如放在面頰內(nèi)，舌下)的圓形薄膜/膜將具有至多約10mm(2cm)的直徑和約0.5～2.0mm的厚度。
另外，可使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成微小顆?；蛭⒘?例如微球和/或微膠囊)。本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物的微?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法制備并且可能包含一種或多種相同或不同的本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物。例如，可利用水包油乳液法制備微粒，于是將本發(fā)明的聚合物溶于有機(jī)溶劑。然后將該聚合物溶液加到水和PVA(聚乙烯醇，它使微粒穩(wěn)定)的攪拌溶液中，導(dǎo)致所需微粒的沉淀。任選地，可利用一個(gè)均化器。然后讓溶液沉降，從溶液中潷去溶劑后將微粒干燥。
在另一個(gè)水包油乳液法中，將聚合物溶液加到水和表面活性劑(例如PVA)的溶液中，應(yīng)用例如一個(gè)均化器或分散器在高剪切速率下快速攪拌。添加聚合物溶液以后，在繼續(xù)攪拌下使溶劑蒸發(fā)。通過潷析、過濾或離心回收形成的微粒并干燥。
本發(fā)明的微粒還可通過美國專利5,407,609中給出的SouthernResearch的(Southern Research Institute，Birmingham，AL)連續(xù)微膠囊化方法制備，將該專利以其全文并入本文作參考，并在附圖1中描述了該方法。
根據(jù)圖1中描述的Southern Research的連續(xù)微膠囊化方法，可將蛋白質(zhì)、肽、小分子、水溶性藥物、疏水性藥物和包封于丙交酯/乙交酯聚合物中的藥物以最少暴露于聚合物溶劑、高包封效率和良好的產(chǎn)率微囊包封到約1～250μm、優(yōu)選＜100μm、更優(yōu)選＜10μm的尺寸。如圖1中所示，將藥物、聚合物和聚合物溶劑分散液加到機(jī)械攪拌的水/表面活性劑混合物中而形成微滴的乳液，然后用水提取以除去溶劑而產(chǎn)生硬化的微膠囊或微球供通過離心、過濾等收集。
可使本發(fā)明的微粒形成各種形狀和幾何形狀(例如球形，和規(guī)則的或不規(guī)則的球形)以及摻入各種制劑或組合物(例如明膠膠囊、液體制劑、噴霧干燥制劑、為與干粉或氣溶膠吸入器一起應(yīng)用的制劑、壓制片、局部凝膠、局部軟膏、局部散劑)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，本發(fā)明的微粒的所需尺寸將取決于所需的用途和送遞方式。給予或送遞本發(fā)明的微粒的方式包括本文給出的那些，包括經(jīng)口、通過吸入和局部給藥。本發(fā)明預(yù)期到給予本發(fā)明的微粒，它在降解或生物侵蝕時(shí)產(chǎn)生更小的顆粒和/或活性劑供有效地治療靶向的器官。本發(fā)明還預(yù)期到給予一種或多種或者具有完全相同的尺寸或者具有兩種或多種不同尺寸的混合物的本發(fā)明相同或不同的微粒。通過改變微粒的尺寸，可控制生物侵蝕的速率和/或活性藥物的產(chǎn)生速率和/或活性藥物產(chǎn)生的場所。結(jié)果，可實(shí)現(xiàn)活性藥物的定時(shí)(例如延遲的和/或持續(xù)的)產(chǎn)生。
例如，結(jié)腸發(fā)炎的壁的治療(例如，炎性腸病、感染等的治療)可通過口服包含作為活性劑的抗炎藥的本發(fā)明微粒來實(shí)現(xiàn)。可給予尺寸約1～10μm的這種微粒，以致在到達(dá)小腸的回腸區(qū)段時(shí)，微粒的尺寸約為0.1～1.0μm，而在到達(dá)結(jié)腸時(shí)尺寸約為0.01～0.1μm。參見例如，A.Lamprecht等，Abstracts/Journal of ControlledRelease，Vol.72，pp.235～237(2001)。一旦在腸內(nèi)，微粒就可能被腸壁的絨毛和/或微絨毛和/或被分泌粘液的腸壁襯里物理截留，于是延遲排出，并且延長胃腸滯留時(shí)間和能使在腸壁附近發(fā)生聚合物的生物侵蝕時(shí)定時(shí)緩慢地產(chǎn)生活性劑。
同樣，可口服約0.1～100μm、優(yōu)選約0.1～10μm、更優(yōu)選約0.1～1μm的本發(fā)明的微粒，以至微粒的血液水平能在生物侵蝕時(shí)使活性劑遍布周圍的組織。在又一個(gè)實(shí)例中，可利用口服約≤0.6μm、優(yōu)選約≤0.3μm、更優(yōu)選約0.1μm本發(fā)明的微粒來送遞活性藥物通過腸道而最終經(jīng)由淋巴系統(tǒng)到達(dá)肝臟。參見例如，P.Jani等，Pharm.Pharmacol.，Vo.42，pp.821～826(1990)；M.Desai等，Pharmaceutical Research，Vol.13，No.12，pp.1838～1845(1996)。
約≤10μm的本發(fā)明的微粒可局部應(yīng)用或眼用。
至于皮膚滲透，可應(yīng)用約1～70μm本發(fā)明的微粒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約10～70μm本發(fā)明的微粒被用于皮膚滲透。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)應(yīng)用于人皮膚時(shí)，≤10μm本發(fā)明的微粒被用來產(chǎn)生感覺光滑的產(chǎn)品。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約1～3μm本發(fā)明的微粒被用于皮膚滲透。然而，在似乎更依賴于微粒的形狀和強(qiáng)度而不是尺寸的組織(例如皮膚、粘膜)滲透應(yīng)用中，可利用各不相同的微粒尺寸，如PowderJect的Smart ParticleTM(PowderJectPharmaceuticals，England，U.K.，包括美國專利No.6,328,714、6,053,889和6,013,050中描述的那些)中所例舉的。
本發(fā)明的微粒還可用于對(duì)肺(包括肺部深處或肺區(qū))的吸入送遞(例如，以一定的速率直接吸入，或者通過氣溶膠噴灑)。例如，約0.5～10μm、優(yōu)選約1～5μm、更優(yōu)選約1～3μm、更進(jìn)一步優(yōu)選約1～2μm的本發(fā)明的微?？膳渲瞥蓺馊苣z。至于直接吸入，可利用約0.5～6μm、更優(yōu)選約1～3μm的微粒。參見例如，ARADIGM的(AradigmCorporation，Hayward，CA)AERx System和下列美國專利中描述的那些Nos.6,263,872、6,131,570、6,012,450、5,957,124、5,934,272、5,910,301、5,735,263、5,694,919、5,522,385、5,509,404和5,507,277，以及MicroDose的(MicroDose TechnologiesInc.，Monmouth Junction，NJ)MicroDose DPI吸入器和美國專利Nos.6,152,130、6,142,146、6,026,809和5,960,609中描述的那些。
約≤10μm的本發(fā)明的微?？捎糜陉P(guān)節(jié)內(nèi)注射而治療例如關(guān)節(jié)炎。
約0.1～100μm、優(yōu)選約0.1～10μm、更優(yōu)選約0.1～1μm的本發(fā)明的微粒可與栓劑(例如甘油栓劑)摻合。
還可使本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成丸、“生物彈”(即，彈形的)或籽(例如彈形籽)供包含于如圖2和3中列舉的可植入和/或可注射的生物可侵蝕的空心載體12(例如筒、彈、膠囊、注射器或針)中。動(dòng)物和人的應(yīng)用都是預(yù)期的。圖2闡釋了在本發(fā)明中應(yīng)用的幾個(gè)空心針形載體12。在一個(gè)實(shí)施方案中，空心載體12具有在約0.5～10mm范圍內(nèi)的直徑。
圖3闡釋了本發(fā)明的丸、“生物彈”或籽10在生物可侵蝕的針形載體的空心腔或室內(nèi)的放置。根據(jù)本發(fā)明，可將一個(gè)或多個(gè)相同或不同的本發(fā)明的丸、“生物彈”或籽10放入空心載體12或送遞裝置內(nèi)部。所述丸、“生物彈”或籽10可以是將能放入空心載體12內(nèi)部的任何尺寸。
根據(jù)本發(fā)明，在發(fā)生所述丸、“生物彈”或籽10的生物侵蝕時(shí)，產(chǎn)生了一種活性劑。
本發(fā)明還預(yù)期，空心載體12還可從本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物形成，以至在空心載體12的生物侵蝕時(shí)可釋放一種活性劑和/或可釋放它的內(nèi)含物(例如，本發(fā)明的丸、“生物彈”或籽)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，丸、“生物彈”或籽10是從含有與促卵泡激素(F.S.H.)和/或黃體生成素(L.H.)摻合的水楊酸的本發(fā)明聚合物制備的，然后將它們放入生物可侵蝕空心載體12的空心腔或室內(nèi)或者作為延效型制劑(例如Lupron Depot)的部分供定時(shí)釋放送遞激素至多約96小時(shí)以便刺激排卵。
根據(jù)本發(fā)明，可將本發(fā)明的丸、“生物彈”或籽10和/或一個(gè)或多個(gè)含有本發(fā)明的丸、“生物彈”或籽10的空心載體12放在一個(gè)送遞裝置(例如注射器、氣動(dòng)放樣器)中?？蛇M(jìn)一步給該送遞裝置裝備一個(gè)可軸向滑動(dòng)的套(例如柱塞)、防止送遞裝置在使用中移動(dòng)的突出物(例如倒角的突出物)和柄。合適的載體和/或送遞裝置的實(shí)例包括，但不限于，美國專利Nos.6,001,385、5,989,214、5,549,560，WO 96/13300、WO 96/09070、WO 93/23110和EP 068053中描述的那些，將它們以其全文并入本文作參考。
例如，美國專利No.5,989,214和WO 96/133000描述了一種用來對(duì)人體或動(dòng)物體注射藥劑的裝置，其中，將藥劑放置在剛性載體中，其中，所述裝置包括一個(gè)可在其中運(yùn)送載體的室，以及一條連接到該室用來將載體送入體內(nèi)的通道，它包括固定器，用來相對(duì)于身體的皮膚固定所述通道的端頭以防通道朝筒軸向的垂直方向移動(dòng)，而且其中，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述固定器是由在適合與身體皮膚接觸的部分上形成的并且基本沿通道軸向延伸的倒角突出物構(gòu)成的。美國專利No.5,549,560、WO 93/23110和EP 068053描述了一種用來對(duì)人和動(dòng)物注射藥劑的裝置，其中，將藥劑保持在剛性載體中，并且利用氣壓將所述載體透過皮膚帶入體內(nèi)，而且其中，在利用氣壓將所述剛性載體帶入體內(nèi)的過程中，相對(duì)身體保持將載體帶入體內(nèi)的裝置。美國專利No.5,549,560、WO 93/23110和EP 068053還描述了一種用來對(duì)動(dòng)物或人注射藥劑的裝置，其中，給出一個(gè)可放置含藥劑的載體的室，一個(gè)連接到該室的筒和用來利用氣壓將載體通過該筒帶入體內(nèi)供注射的裝置，其中，給出了當(dāng)不壓在身體上時(shí)阻止所述裝置使用的裝置。美國專利No.6,001,385和WO 96/09070描述了至少部分地從實(shí)質(zhì)上完全變性的淀粉生產(chǎn)的“彈”，特別是植入物，適合作為以經(jīng)皮方式將活性劑導(dǎo)入人體或動(dòng)物體的載體。
本發(fā)明的微粒的治療上有效劑量的范圍(即，達(dá)到所需結(jié)果的必需劑量水平)將受給藥途徑、治療對(duì)象和患者的狀態(tài)的影響。這樣，根據(jù)劑量要求，可作為每天一次劑量、每天幾次、隔天一次、每周一次等給予本發(fā)明的微粒。將需要進(jìn)行個(gè)體測(cè)定以確定所需的最佳劑量。
在形成醫(yī)療植入物或微?；蛘咄康结t(yī)療植入物或微粒上或者形成用于醫(yī)療植入物的特定包衣以前或同時(shí)，可將本發(fā)明的聚合物、化合物和/或組合物與其它配料組合或摻合。合適的添加劑實(shí)例包括，但不限于，穩(wěn)定劑，機(jī)械穩(wěn)定劑，增塑劑，固化劑，乳化劑，其它聚合物，包括其它生物相容性和生物可降解的聚合物(例如，美國專利申請(qǐng)No.09/917,231和PCT申請(qǐng)No.US/01/23740中給出的生物相容性和生物可降解的聚酐，美國專利申請(qǐng)No.09/917,595和PCT申請(qǐng)No.US/01/23748中給出的生物相容性和生物可降解的聚偶氨化合物，美國專利申請(qǐng)No.09/917,194和PCT申請(qǐng)No.US/01/23747中給出的生物相容性和生物可降解的聚酯、聚硫酯和聚酰胺，將它們各自以其全文并入本文作參考)，射線不透性物質(zhì)和/或放射同位素物質(zhì)(例如硼、碘等)，栓劑，以及其它診斷劑或治療劑或藥物。
添加的組分可能增強(qiáng)所述聚合物、化合物和/或組合物自身、醫(yī)療植入物自身的穩(wěn)定性和/或可能增強(qiáng)診斷或治療效果和/或可能增強(qiáng)或賦予診斷活性。例如，如果添加的組分是一種診斷劑或治療劑或藥物，聚合物的生物侵蝕不但產(chǎn)生活性劑，而且還釋放診斷劑或治療劑。在另一個(gè)實(shí)例中，通過添加射線不透性物質(zhì)，在插入醫(yī)療植入物期間和/或以后(例如血管成形術(shù)、牙科應(yīng)用、關(guān)節(jié)注射等)應(yīng)當(dāng)能目視觀察靶向區(qū)(例如腫瘤位點(diǎn)、腫瘤)和醫(yī)療植入物(例如導(dǎo)管)。在另一個(gè)實(shí)例中，射線不透性物質(zhì)還可用來控制和/或增強(qiáng)醫(yī)療植入物的生物侵蝕，從而控制和/或增強(qiáng)通過捕獲中子產(chǎn)生熱而產(chǎn)生活性劑。
添加的組分還可能增強(qiáng)醫(yī)療植入物(例如碳纖維)的總機(jī)械穩(wěn)定性。應(yīng)用的添加劑類別將會(huì)隨之而變和取決于所需性能和用途。
活性本發(fā)明的聚合物產(chǎn)生特定的治療效果的能力可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的體外和體內(nèi)藥物模型來確定。
將所有公布、專利和專利文獻(xiàn)都猶如各自并入本文作參考那樣并入本文作參考。已參照各特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明。然而，應(yīng)懂得，可進(jìn)行很多改變和修飾而保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。LH/FSH→釋放96小時(shí)刺激動(dòng)物排卵(混入多聚體阿司匹林) 還可以提供POC，例如貯存LUPRON供人用無針注射—例如PowerJect代替，解決如何用能被作為固體形式注射的治療劑(例如疫苗)制備丸—“生物彈”—可生物降解丸用聚乳酸酯聚合物制備中空“針” 實(shí)際尺寸 能填充w/疫苗？？？等實(shí)際尺寸氣動(dòng)放樣器—藥筒裝有數(shù)以百計(jì)的“針”—還自動(dòng)消毒注射部位(w/局部抗菌噴霧) 藥丸—我們的聚合物藥物(例如在它們的“針”內(nèi)的多聚體阿司匹林針針快速生物降解(小時(shí))
權(quán)利要求
1.一種包含一種聚合物的醫(yī)療裝置，所述聚合物包含一條主鏈，其中，所述主鏈包含一個(gè)酸酐鍵，而且其中，所述主鏈包含一個(gè)或多個(gè)將在所述聚合物水解時(shí)產(chǎn)生生物活性化合物的基；條件是，該生物活性化合物不是鄰羥基芳基羧酸。
2.一種包含一個(gè)醫(yī)療裝置和一種聚合物的醫(yī)療植入物，所述聚合物包含一條主鏈，其中，所述主鏈包含一個(gè)酸酐鍵，而且其中，所述主鏈包含一個(gè)或多個(gè)將在所述聚合物水解時(shí)產(chǎn)生生物活性化合物的基；條件是，該生物活性化合物不是鄰羥基芳基羧酸，其中，所述聚合物被應(yīng)用到所述醫(yī)療裝置上。
全文摘要
提供了將低分子量藥物連接入聚合藥物送遞體系的聚酐，所述低分子量藥物在它們的結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)羧酸基和一個(gè)氨基、硫羥、醇或酚基。還提供了通過這些聚酐連接基生產(chǎn)聚合藥物送遞體系的方法，以及經(jīng)所述聚合藥物送遞體系給予宿主低分子量藥物的方法。還提供了基于本發(fā)明的聚合藥物送遞體系的醫(yī)療植入物。
文檔編號(hào)A61L29/16GK1642503SQ03807487
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月7日
發(fā)明者K·E·尤里赫 申請(qǐng)人:拉特格斯·新澤西州立大學(xué)