專利名稱：3－[(2－{[4－(己氧羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯基氨基]－甲基}－1－甲基－1h－苯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于活性物質(zhì)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其藥理上可接受鹽的口服施用的投藥劑型。具有以下化學(xué)式的這種活性物質(zhì)由WO98/37075中已周知， 該專利公開該化合物具有抑制凝血酶作用及延長該凝血酶時間的作用，已知其名稱為1-甲基-2-[N-[4-(N-正-己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。該通式I化合物為該通式II化合物的雙前藥 即，在體內(nèi)，通式I化合物轉(zhuǎn)化成真正有效的化合物即，通式II化合物。該式I化合物的主要適應(yīng)癥為手術(shù)后深靜脈血栓形成的預(yù)防。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適于通式I化合物(其在下文中亦稱為“活性物質(zhì)”)口服使用的改良制劑。
令人驚訝的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在固體口服制劑中使用醫(yī)藥上可接受的在20℃下的水溶性為＞1克/250毫升，優(yōu)選于25℃下大于1克/160毫升的有機酸可產(chǎn)生一種明顯改良的制劑3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其醫(yī)藥上可接受鹽。
用于本發(fā)明目的的醫(yī)藥上適合的酸為，例如，酒石酸，富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，谷氨酸及天冬氨酸，且包括其水合物及酸鹽。尤其適于本發(fā)明目的的酸為酒石酸，富馬酸，琥珀酸及檸檬酸。
本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案為多粒狀制劑，其中該各個顆粒是如

圖1的結(jié)構(gòu)。
圖1表示通過制備根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的適宜顆粒的斷面所示的藥物組合物的圖示結(jié)構(gòu)。該顆粒的大致上球狀/球狀芯區(qū)包含醫(yī)藥上可接受有機酸或由其組成。接著有一層稱為隔離層，它是隔離酸芯與含活性物質(zhì)的層。接著，該隔離層再被該活性物質(zhì)的相同球形層包圍，其接著又被涂層包圍，該涂層可增加顆粒的抗磨性及貯存壽命。
這樣制成的給藥劑型的優(yōu)點為通過隔離層使有機酸與活性物質(zhì)有空間隔離。如上述顆粒結(jié)構(gòu)的另一個優(yōu)點為使用該藥劑后有機酸才溶于溶液內(nèi)，然后產(chǎn)生一種可溶解活性物質(zhì)的酸性小氣候。
作為芯材料可使用于20℃下，其水溶性＞1克/250毫升的醫(yī)藥上可接受有機酸，例如，酒石酸，富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，谷氨酸及天冬氨酸，并包括其水合物及酸鹽，可視需要添加1至10重量％，優(yōu)選3至6重量％的少量適宜的粘合劑。例如，若起始酸是在槽式構(gòu)建(Kessel-aufbau)法制造，則需要使用粘合劑。若使用擠壓法或球化法(spharonisierung)則需要使用其它工業(yè)助劑，例如微晶狀纖維素以代替粘合劑。也可使用純(100％)酸作為該起始物質(zhì)，如果該純酸可以得到足夠窄范圍的顆粒大小分布。作為醫(yī)藥上可接受有機酸優(yōu)選使用酒石酸，富馬酸，琥珀酸或檸檬酸；特別優(yōu)選為酒石酸。作為粘合劑可使用以下材料阿拉伯膠或一種選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，由N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物的部分或全部合成的聚合物；優(yōu)選為阿拉伯膠。球形芯材料的平均直徑優(yōu)選為0.4-1.5毫米。該芯材料中的醫(yī)藥上可接受有機酸的含量通常在30％與100％之間，其相當(dāng)于在該成品顆粒(即藥物組合物)內(nèi)的含量在20％與90％之間，優(yōu)選在20％與80％之間。
為了增加該成品產(chǎn)物的貯存穩(wěn)定性，最好在涂層該活性物質(zhì)前以基于水溶性醫(yī)藥上可接受聚合物的隔絕層涂覆芯材料。作為這種水溶性聚合物的實例包括，例如，阿拉伯膠或部分或全部合成的聚合物，該聚合物選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，由N-乙烯基吡咯酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物。優(yōu)選使用阿拉伯樹膠或羥丙基甲基纖維素。必要時，在添加適宜的增塑劑、分離劑及色素例如，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯，聚乙二醇(增塑劑)，滑石，硅酸(分離劑)，二氧化鈦或氧化鐵色素(顏料)下以水溶性醫(yī)藥上可接受聚合物進行涂覆。
該活性物質(zhì)層包含活性物質(zhì)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯(BIBR1048)或其一種醫(yī)藥上可接受鹽及粘合劑以及視需要的分離劑?；钚晕镔|(zhì)鹽優(yōu)選為通式I化合物的甲磺酸鹽(methanesulphonate)。作為粘合劑包括，例如，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物。優(yōu)選使用羥丙基纖維素或N-乙烯吡咯烷酮和乙烯乙酸酯的共聚物。該分離劑例如，滑石或硅酸的添加可以避免顆粒在方法進行時的附聚。活性物質(zhì)的含量為該藥物組合物的5至60％，優(yōu)選10至50％。
為了在填入膠囊內(nèi)時減少任何增加磨耗和/或增加其貯存壽命，選用的最外層由醫(yī)藥上習(xí)用成膜劑，增塑劑及視需要的色素組成。適合的成膜劑包括，例如，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，丙烯酸與甲基丙烯酸及其酯的聚合物及共聚物，或這些聚合物的組合物。適合的增塑劑可以包括檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯或聚乙二醇。所使用的色素可以是，例如，二氧化鈦或氧化鐵色素。最外層涂層優(yōu)選由羥丙基甲基纖維素和/或甲基纖維素組成，且視需要可添加聚乙二醇作為增塑劑。
可按下述方法制備丸粒含酸的芯材料由所使用特定有機酸的結(jié)晶組成或優(yōu)選由含有高含量有機酸的具有所要大小的近似球形顆粒組成，其可以由制藥工業(yè)中已知的并已確定的方法制成。更詳細地說，芯材料的制備特別是以槽式法制備在制粒盤上或通過擠壓法/球化法制備。然后，可通過篩選將如此得到的芯材料分成其所要直徑的部分。適合的芯材料的平均直徑為0.4至1.5毫米，優(yōu)選為0.6至0.8毫米。
首先，將隔離層涂敷在含酸的芯材料上?？赏ㄟ^下述常用方法進行例如，可以使用流化床，包衣槽或常用的涂膜裝置涂敷水溶性、藥物上可接受聚合物的水性分散液，其視需要可添加增塑劑，分離劑及/或色素。必要時，接著可再進行篩選。
然后涂敷含粘合劑及視需要的分離劑的分散液的活性物質(zhì)。揮發(fā)性分散劑可以在干燥過程或其后去除。該分散液中的粘合劑可以是，例如，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，由N-乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物。優(yōu)選使用羥丙基纖維素或由N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物。適合的分離劑包括，例如，滑石或硅酸；優(yōu)選使用滑石。分散劑可以是，例如，乙醇，2-丙醇，丙酮或這些溶劑相互之間的混合物或與水的混合物，優(yōu)選使用2-丙醇。將活性物質(zhì)涂制到該芯材料上可通過制藥工藝中已知并確定的方法，例如，涂布槽，常用的涂膜裝置或流化床方法。接著可再進行篩選。
為了在轉(zhuǎn)移入膠囊時減少磨損或增加其貯存壽命，最后可以使用由藥物上常用的成膜劑，增塑劑及視需要的色素構(gòu)成的涂料涂覆該系統(tǒng)。這可通過上述在涂敷隔離層中所說明的習(xí)用方法進行。
使用平均直徑為0.4-1.5毫米的芯材料時，通過上述方法可制得含活性物質(zhì)的顆粒，然后可將其填入，例如，硬質(zhì)膠囊內(nèi)。為此，使用標準膠囊填充機將許多相當(dāng)于所需劑量的這些單位填入硬膠囊內(nèi)。適合的硬質(zhì)膠囊包括，例如，硬質(zhì)明膠膠囊或由羥丙基甲基纖維素(HPMC)所構(gòu)成的膠囊；優(yōu)選為HPMC膠囊。藥物組合物的活性物質(zhì)含量為5％至60％，優(yōu)選為10％至50％；醫(yī)藥上可接受的有機酸的含量通常在20％與90％之間，優(yōu)選在20％與80％之間。
實施方式除非另有說明，所述的百分比通常為重量％。除非另有說明，所給的全部有關(guān)活性物質(zhì)含量是關(guān)于通式I活性物質(zhì)基劑(并非一種特定鹽)。
臨床試驗在使用含通式I化合物的常用片劑對試驗體進行的預(yù)備試驗中，已證實會發(fā)生高變化血漿含量，且個別病例發(fā)生吸收障礙。以口服溶液型式給藥通式I化合物后，該血漿含量過程的變化明顯降低；而且在這些情況下，并沒有發(fā)生吸收障礙的病例。
試驗表明，在低pH值下，通式I化合物比較好地溶解在水中，然而，根據(jù)歐洲藥典的定義，于pH值超過5的情況下，通式I化合物實質(zhì)上不溶。因此，在臨床試驗的一分支中，使自愿者服用可產(chǎn)生高胃酸pH的伴托拉唑(Pantoprazol)。
例如，通過與常用片劑相比較可測試根據(jù)實施例1及2的藥物組合物的生物可用率。
對共15位志愿者以每一膠囊含50毫克活性物質(zhì)基劑的實施例1中所制的制劑進行其生物可用率的臨床試驗。在治療法的一分支中，使未經(jīng)任何預(yù)先治療的志愿者空腹口服組合物。而在治療法的另一分支中，預(yù)先使該同樣志愿者口服40毫克伴托拉唑b.i.d.(一天兩次)，費時3天以增加其胃酸pH，然后才口服組合物；在給藥本發(fā)明制劑時，持續(xù)使用伴托拉唑。
通過定量測試通式II活性代謝產(chǎn)物在尿中的排泄量決定其吸收程度。
與未使用任何預(yù)治療方法的用藥相比較，經(jīng)伴托拉唑預(yù)治療后，其相對生物可用率平均為94％。
于類似的投藥條件下，經(jīng)同樣的伴托拉唑預(yù)先治療后，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)形成并制造的含50毫克活性物質(zhì)并不含水溶性有機酸的片劑的相對生物可用率(基于血漿濃度/時間曲線下的面積計)為18％。下表表示所使用片劑的精確的組合物

因此，可通過使用本發(fā)明制劑改良相對生物可用率約5個系數(shù)。
對共15位志愿者以每一膠囊含50毫克活性物質(zhì)基劑的實施例2所制造的制劑也進行生物可用率的臨床試驗。在該治療法的一分支中，使自愿者未經(jīng)任何預(yù)治療，空腹口服組合物。而在治療法的另一分支中，預(yù)先使該同樣志愿者口服40毫克伴托拉唑b.i.d.，費時3天以增加其胃酸pH，然后才使其口服組合物；在給予本發(fā)明制劑時，持續(xù)使用伴托拉唑。
可通過定量測試通式II活性代謝產(chǎn)物在尿中的排泄量決定其吸收程度。
與未使用任何預(yù)治療的投藥比較，經(jīng)伴托拉唑預(yù)治療后，其相對生物可用率平均為76％。
于類似的投藥條件下，經(jīng)同樣的伴托拉唑預(yù)先治療后，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)形成并制造的含50毫克活性物質(zhì)不含水溶性有機酸的片劑的相對生物可用率(基于血漿濃度/時間曲線下的面積計)為18％。下表表示所使用片劑的精確組合物

因此，與習(xí)用制劑相比，通過使用本發(fā)明制劑可改良傳統(tǒng)制劑的相對生物可用率約4個系數(shù)。與上述同時給藥及未給藥以伴托拉唑的片劑相比較，根據(jù)本發(fā)明這兩種制劑的生物可用率以圖示表示在圖2中。
該臨床試驗表示根據(jù)本發(fā)明含通式I化合物的制劑的另一優(yōu)點，其比常用藥物制劑更能確?；钚晕镔|(zhì)的適當(dāng)生物可用率，且與胃酸pH基本無關(guān)，因此可減少活性物質(zhì)生物可用率的波動，且其可避免吸收障礙。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一有利性質(zhì)為其適合所有患者的事實，即，這些患者包括其中可通過正常生理變化，通過疾病或通過使用可增加胃酸pH的藥物的共同藥物而增加胃酸pH的患者。
在各情況中，以每日一次或兩次適宜地口服劑量25至300毫克的活性物質(zhì)基劑(每膠囊)，更佳50至200毫克，最佳75至150毫克的活性物質(zhì)基劑。
該酸對活性物質(zhì)的優(yōu)選比為約0.9∶1至約4∶1，最佳在約1∶1與3∶1之間。優(yōu)選是每摩爾通式I化合物使用至少一當(dāng)量酸。約4∶1(酸對活性物質(zhì))的上限通常是通過以所要劑量(每膠囊的顆粒量)制劑的最大可接受的大小所決定。
以下實施例是用于說明本發(fā)明
表10

名簽如上所述，時間指示標簽可以用作名簽，名簽的優(yōu)點是提供直觀的顏色變化，以表明名簽已使用過，并且名簽的有效時間已經(jīng)屆滿。
在一個實施方案中，名簽包括具有第一和第二表面的可印刷的襯底，一個在襯底第一表面上的酸堿指示劑組合物和一個活化劑組合物。指示劑組合物和活化劑組合物能夠彼此直接粘附，或通過類似壓敏粘合劑的一個或多個中間層而粘附。
可印刷襯底包括上文討論過的物質(zhì)。紙和卡片坯材(card stock)<p>滑石2重量份使1重量份阿拉伯膠攪拌下溶解在6.7重量份96％乙醇及13.5重量份純水的混合物中。然后使2重量份滑石在攪拌下分散在該溶液中。
在流化床加工裝置中，在35℃-40℃空氣入口溫度下，通過床下(unter bett)噴灑方法以阿拉伯膠-滑石的分散液噴灑23重量份的含酒石酸的芯材料。
然后，使含酒石酸的隔離的芯材料在40℃下的在循環(huán)空氣干燥機內(nèi)干燥8小時。
為了移除附聚物，通過具有標稱篩目1.0毫米的篩網(wǎng)篩選含酒石酸的已干燥的隔離的芯材料。顆粒大?。?毫米的材料部分進一步加工處理。
c)活性物質(zhì)層的制法組成含酒石酸的已隔離的芯材料91重量份羥丙基纖維素5重量份滑石4重量份活性物質(zhì)(BIBR 1048的甲磺酸鹽) 25重量份攪拌下使羥丙基纖維素溶解在168重量份2-丙醇內(nèi)，然后使活性物質(zhì)及滑石在攪拌下分散在該溶液內(nèi)。
在流化床加工裝置內(nèi)，于20℃-30℃空氣入口管溫度下，通過床下噴灑法以含該活性物質(zhì)的分散液噴灑91重量份的含酒石酸的已隔離的芯材料。
然于在循環(huán)空氣干燥器內(nèi)在35℃下干燥含活性物質(zhì)的顆粒8小時。
為了移除任何附聚物，通過具有標稱篩目1.25毫米的篩網(wǎng)篩選活性物質(zhì)顆粒。顆粒大?。?.25毫米的材料部分進一步加工處理。
d)填入膠囊通過膠囊填充機械將各含50或100毫克活性物質(zhì)基劑量的活性物質(zhì)顆粒裝入1型或0型伸長的硬質(zhì)明膠膠囊或HPMC膠囊內(nèi)。
實施例2

*)相當(dāng)于50毫克通式I化合物(活性物質(zhì)基劑)**)相當(dāng)于150毫克通式I化合物(活性物質(zhì)基劑)a)含酒石酸的芯材料的制法組成阿拉伯膠1重量份酒石酸 20重量份于50℃攪拌下使1重量份阿拉伯膠溶解于4重量份純水中。然后攪拌下使5重量份酒石酸溶解在該溶液中。
將8.3重量份平均顆粒大小為0.4至0.6毫米的酒石酸晶體放在配有空氣入口及排氣口的適宜的涂布裝置內(nèi)，然后將該槽設(shè)定在旋轉(zhuǎn)。于60℃-80℃空氣入口溫度下，每隔一段時間以與酒石酸及阿拉伯膠的溶液噴灑酒石酸晶體，粉末狀酒石酸噴灑共6.7重量份，由此可形成大致球形的顆粒。
然后于將球形酒石酸核材料在60℃-80℃空氣入口溫度下在旋轉(zhuǎn)槽中干燥。
使用具有標稱篩目大小為0.6及0.8毫米的多孔板的轉(zhuǎn)鼓式篩選機械分級分離芯材料。將介于0.6與0.8毫米間的該產(chǎn)物部分使用于該制法的其他步驟中。
b)含酒石酸的芯材料的隔離法組成含酒石酸的芯材料23重量份阿拉伯膠1重量份滑石2重量份使1重量份阿拉伯膠攪拌下溶解在6.7重量份96％乙醇和13.5重量份純水的混合物中。然后使2重量份滑石攪拌下分散在該溶液內(nèi)。
在流化床加工裝置中，在35℃-40℃空氣入口溫度下通過床下式噴灑法以阿拉伯膠-滑石的分散液噴灑23重量份含酒石酸的芯材料。
然后使含酒石酸的已分隔的芯材料在40℃下在循環(huán)空氣干燥器內(nèi)干燥8小時。
為了移除附聚物，通過具有標稱篩目1.0毫米的篩網(wǎng)篩選含酒石酸的已干燥的隔離芯材料。顆粒大?。?毫米的材料部分進一步加工處理。
c)活性物質(zhì)層的制法組成含酒石酸的已隔離的芯材料57重量份羥丙基纖維素10重量份滑石8重量份活性物質(zhì)(BIBR 1048的甲磺酸鹽) 50重量份攪拌下使羥丙基纖維素溶解在335重量份2-丙醇內(nèi)，然后使活性物質(zhì)及滑石在攪拌下分散在該溶液內(nèi)。
在流化床加工裝置內(nèi)，于20℃-30℃空氣入口溫度下通過該床下噴灑法以含該活性物質(zhì)的分散液噴灑91重量份的含酒石酸的已隔離的核心材質(zhì)。
然于在循環(huán)空氣干燥器內(nèi)在35℃下使含活性物質(zhì)的顆粒干燥8小時。
為了移除任何附聚物，可通過具有標稱篩目大小1.25毫米的篩網(wǎng)篩選活性物質(zhì)的顆粒。顆粒大?。?.25毫米的材料部分進一步加工處理。
d)裝入膠囊通過膠囊填充機械將各含50或150毫克活性物質(zhì)基劑量的活性物質(zhì)顆粒裝入2型或0型的硬質(zhì)明膠膠囊或HPMC膠囊內(nèi)。
實施例33-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽的制法
于環(huán)境溫度攪拌下滴加5.0毫摩爾甲磺酸在25毫升醋酸乙酯中的溶液至3139毫克(5.0毫摩爾)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯基劑(如WO98/37075中所述方法)的250毫升醋酸乙酯中的溶液內(nèi)。幾分鐘后，產(chǎn)物開始結(jié)晶。在環(huán)境溫度下，再攪拌一小時，接著在冰冷卻下再攪拌一小時，吸濾沉淀物，用約50毫升醋酸乙酯及50毫升二乙醚洗滌，并于50℃下在循環(huán)空氣干燥器中干燥。
產(chǎn)率理論值的94％熔點178-179℃C34H41N7O5xCH4SO3(723.86)元素分析計算值C 58.07％ H 6.27％N 13.55％ S 4.43％實測值58.11％ 6.30％13.50％ 4.48％
權(quán)利要求
1.一種口服的藥物組合物，其包含至少a)3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯或一種其藥物上可接受的鹽及b)一種或多種醫(yī)藥上可接受的于20℃下，水溶性＞1克/250毫升的有機酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中醫(yī)藥上可接受的有機酸為酒石酸，富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，谷氨酸或天冬氨酸或一種其水合物或酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征為該醫(yī)藥上可接受的有機酸為酒石酸，富馬酸，檸檬酸或琥珀酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征為該醫(yī)藥上可接受的有機酸為酒石酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一的藥物組合物，其中在藥物組合物中3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯或其鹽的含量為5至60％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的藥物組合物，其中醫(yī)藥上可接受的有機酸的含量為20至90％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的藥物組合物，其包括一種由醫(yī)藥上可接受的有機酸構(gòu)成或含有機酸的近似球形的芯，以及包圍該芯材料的，含有粘合劑及視需要的分離劑的活性物質(zhì)層。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中粘合劑是選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，由N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中該芯材料的平均顆粒大小為0.4至1.5毫米。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中芯材料及該活性物質(zhì)層是通過由一種水溶性聚合物，視需要添加適宜的增塑劑，分離劑及色素構(gòu)成的隔離層而彼此分離。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中水溶性聚合物是由阿拉伯膠或部分或全部合成的聚合物組成，該聚合物選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中將含活性物質(zhì)的產(chǎn)物填充入硬膠囊內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中之一的藥物組合物，其中使用3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽作為活性物質(zhì)。
14.一種制備供口服的含3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯或一種其生理上可接受的鹽的藥物組合物的方法，其包括以下步驟a)通過槽式方法在制粒盤上或通過擠壓法/球化法由一種或多種藥物上可接受的在20℃下，水溶性＞1克/250毫升的有機酸，視需要添加粘合劑或其它工藝助劑，而形成該芯材料，b)在芯材料上涂敷由一種或多種水溶性醫(yī)藥上可接受的聚合物，并視需要添加增塑劑，分離劑和/或色素所構(gòu)成的隔離層，c)涂敷含有粘合劑及需要時的含分離劑的分散液的活性物質(zhì)，并同時及/或接著進行干燥，以除去該分散劑，d)視需要涂敷一種由成膜劑，增塑劑及視需要的色素所組成的涂膜劑，及e)將如此得到的含活性物質(zhì)丸粒填充入硬質(zhì)膠囊內(nèi)。
15.一種3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于活性物質(zhì)3－[(2－{[4－(己氧羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯基氨基]－甲基}－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯及其藥理上可接受鹽的新穎口服的投藥劑型。
文檔編號A61P7/02GK1638771SQ03805473
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月7日
發(fā)明者烏爾里克·布朗斯, 諾伯特·豪爾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司