專利名稱：含非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種緩釋注射劑，組成注射劑的活性物質(zhì)為非甾體抗炎藥物，制劑中還可加入其它治療藥物，組成復(fù)方緩釋注射劑。由非甾體抗炎藥物與蓖麻油和三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯組成的緩釋注射劑，或以水為主要介質(zhì)制備的混懸注射劑即可醫(yī)用也可獸醫(yī)用，以其它有機(jī)液體為主要介質(zhì)制備的含非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑一般僅適用于獸醫(yī)用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明中所述的非甾體抗炎藥物都是已知的，在一些藥物學(xué)專著和藥用手冊(cè)等書(shū)中都有較詳細(xì)的介紹(仉文升，李安良主編，藥物化學(xué)，高等教育出版社，1999年，348-375頁(yè))，它包括解熱鎮(zhèn)痛藥類、抗炎藥類，如水揚(yáng)酸類、吡唑酮類、芳基烷酸類、滅酸類、苯并噻嗪類等，這些抗炎藥物可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)，從而干擾前列腺素的生物合成來(lái)發(fā)揮作用，因此，本發(fā)明同樣包括其它非水溶性的COX-2抑制劑。本發(fā)明所包括的是那些水不溶性或微水溶性或可經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)化為水不溶性的非甾體抗炎藥物，首選用于制備本發(fā)明制劑的非甾體抗炎藥物為吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、雙氯芬酸diclofenac、吡羅昔康piroxican等。
本發(fā)明的含非甾體抗炎藥的制劑中所述的非離子型表面活性劑均為市售商品，包括烷基酚聚氧乙烯醚(其中的OP系列)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)等。
本發(fā)明制劑中所用的甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或植物油或其它油酯類化合物為市售商品。甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或精制的注射用植物油在注射劑中應(yīng)用較廣，它們與機(jī)體相容性好，對(duì)注射部位刺激性小，并且具有一定的緩釋作用。我們的實(shí)驗(yàn)表明，用乙醇或甲醛縮甘油或N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺與苯甲酸芐酯或甘油三乙酸酯或植物油組成的共溶劑對(duì)非甾體抗炎藥有很好的溶解作用，所獲得的制劑穩(wěn)定性良好，室溫貯存兩年活性化合物不析出，小降解，并且具有很好的緩釋作用，用于動(dòng)物解熱、鎮(zhèn)痛、消炎，可減少用藥次數(shù)，減少用藥成本。如以蓖麻油/苯甲酸芐酯(2∶1)為溶劑制備的酮洛芬注射液，以2-5mg/kg b.w.皮下注射給藥，藥效可延長(zhǎng)3-5天，常規(guī)注射劑(水劑)每隔4-6小時(shí)需注射一次。
將非甾體抗炎藥物制備成混懸劑，同樣具有很好的緩釋效果。組成制劑的分散介質(zhì)包括水或/和有機(jī)液體介質(zhì)，有機(jī)液體介質(zhì)均為市售商品，包括甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、1，2-丙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油。

發(fā)明內(nèi)容
1、本發(fā)明的含水不溶性或微水溶性非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑，其特征在于組成制劑的主要介質(zhì)為具有緩釋作用的疏水性液體分散介質(zhì)，制劑組成為a、非甾體抗炎藥 1-20％(W/V)；b、疏水性分散介質(zhì)加至 100％(V/V)；c、必要時(shí)加入其它助劑(非離子表面活性劑、助溶劑、助懸劑、抗氧劑及其它親水性載體材料等)。
所述的非甾體抗炎藥物包括水楊酸衍生物、吡唑酮類、對(duì)氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、芳基烷酸類(如雜芳基乙酸、芳基丙酸)、1，2-苯并噻嗪類(如烯醇酸類)、鏈烷酮、鄰氨基苯甲酸類(滅酸類)及其它COX-2抑制劑；首選用于制備本發(fā)明制劑的非甾體抗炎藥物為吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、雙氯芬酸diclofenac、吡羅昔康piroxican等，它們可以溶解狀態(tài)(分子狀態(tài))存在于制劑中，也可以細(xì)微顆粒狀態(tài)懸浮于制劑中。
所述的疏水性分散介質(zhì)包括苯甲酸芐酯、甘油三乙酸酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類物質(zhì)、礦物油(如液體石蠟油)或二甲基硅油，優(yōu)選由1，2-丙二醇或丙三醇與中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸形成的酯類化合物或甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或蓖麻油或油酸乙酯，用于本制劑制備，它們可一種以上一起使用。
所述的助懸劑優(yōu)選氫化蓖麻油(HCO)、硬脂酸鋁。
所述的助溶劑優(yōu)選乙醇、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮等吡咯烷酮類化合物，它們可一種以上組成共溶劑使用。
所述的其它親水性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)，在制劑中它們可以固體分散體微粒狀態(tài)(粒徑小于90μm)存在。
所述的非離子型表面活性劑為甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級(jí)脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級(jí)脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。
按以上所述的制劑，其組成為a、非甾體抗炎藥3-20％(W/V)；b、HCO0-10％(W/V)；c、抗氧劑0-0.3％(W/V)；d、助溶劑0-40％(V/V)；e、苯甲酸芐酯或甘油三乙酸酯或聯(lián)合使用至100％；或二甲基硅油加至100％(V/V)；或蓖麻油/苯甲酸芐酯(1∶0.5-3)加至100％；或蓖麻油/油酸乙酯至100％；或蓖麻油/辛-癸酸三甘油酯至100％。
按以上所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制劑組成如下配方(1)吲哚美辛5-20％(W/V)、N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇10-30％(V/V)、甘油三乙酸酯加至100％(V/V)。
配方(2)酮洛芬2-15％(W/V)、甲醛縮甘油或乙醇0-20％(V/V)、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或聯(lián)合使用至100％(V/V)。
配方(3)雙氯芬酸4-10％(W/V)、N-甲基-吡咯烷酮5-30％(V/V)、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯/蓖麻油(1∶1-3)加至100％(V/V)。
配方(4)吲哚美辛、酮洛芬或雙氯芬酸微粉3-15％(W/V)、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯加至100％(V/V)、必要時(shí)，加少量的助懸劑，如0.1-10％(W/V)的HCO、必要時(shí)加入10-60％(V/V)的1，2-丙二醇。
配方(5)雙氯芬酸3-10％(W/V)、HCO 0.5-2.5％(W/V)、苯甲醇1％(V/V)、甘油三乙酸酯至100％(V/V)。
配方(6)a、酮洛芬1-10％(W/V)，b、抗氧化劑0-0.3％(W/V)，c、苯甲醇0.1％(V/V)，d、乙醇或1，2-丙二醇或甲醛縮甘油0-20％(V/V)，e、苯甲酸芐酯或油酸乙酯或三甘油辛-癸酸酯或它們一種以上聯(lián)合使用，或它們一種或一種以上與蓖麻油一起使用，至100％(V/V)。
配方(7)酮洛芬或雙氯芬酸1-10％(W/V)、HCO 0-5％(W/V)、二甲基硅油至100％(V/V)。
2、所述的非甾體抗炎藥物可制備成微粉，將微粉分散于液體分散介質(zhì)中，制備成混懸注射劑；制劑組成及制備方法如下(1)制劑組成非甾體抗炎藥物微粉1-20％(W/V)，液體分散介質(zhì)及助劑至100％(V/V)。所述的液體分散介質(zhì)包括水、1，2-丙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油，它們可一種以上一起使用；所述的助劑包括a、助懸劑，如分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、黃原膠、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇；b、非離子表面活性劑，如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯span、聚氧乙烯去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級(jí)脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級(jí)脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。c、局部疼痛減輕劑，如三氯叔丁醇、苯甲醇、普魯卡因、丁卡因、利多卡因。
(2)制備方法方法(a)將微粉(細(xì)度小于100μm)狀態(tài)的活性成份用1，2-丙二醇或丙三醇或甲醛縮甘油浸潤(rùn)，之后加入適量的注射用水，攪拌混均后，再加入含助懸劑的水溶液至終體積，必要時(shí)加入適量的非離子表面活性劑，即得。
方法(b)將活性成份與已熔化的PEG或已溶解的PVP混合，加入少量的乙醇或其它低沸點(diǎn)的助溶劑，加熱至活性成份完全溶解，在攪拌條件下冷卻至成固體或半固體時(shí)，干燥或減壓干燥，除去乙醇或低沸點(diǎn)的助溶劑，得活性成份與PEG或PVP組成的固體分散體；取該固體分散體加水和丙三醇或丙二醇及助劑至終體積?；?qū)⒒钚猿煞菖c已熔化的PEG或已溶解的PVP混合，加入少量的乙醇或其它低沸點(diǎn)的助溶劑，加熱至活性成份完全溶解，在攪拌條件下冷卻至半固體時(shí)，加入剩余介質(zhì)及助劑，均質(zhì)化，即得。
方法(c)取雙氯芬酸或吲哚美辛或其它非甾體抗炎藥物，加入或不加HCO，加入乙醇或其它助溶劑(如二甲基乙酰胺等)，于80-95℃溶解，之后在攪拌條件下加入占制劑體積10-60％的丙三醇，再加入少量的注射用水，攪拌至析晶完成后，減壓除去乙醇，加入剩余液體介質(zhì)和助劑(如PVP、Tween-80)至終體積。
特別選擇的制劑組成及制劑方法為a、組成雙氯芬酸或吲哚美辛3-8％(W/V)HCO0.5-4％(W/V)PVP2-5％(W/V)Tween-80 1-4％(V/V)丙三醇 20-60％(V/V)注射用水 至100％(V/V)b、制備方法取活性成份和HCO，加入乙醇，于70-90℃加熱溶(熔)解，在攪拌條件下加入丙三醇和水，減壓除去乙醇或除去部分乙醇，之后加入剩余介質(zhì)及助劑。
本發(fā)明所述的含非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑中還可加入其它治療藥物，組成復(fù)方緩釋注射劑；選擇的其它治療藥物為抗微生物藥物，如抗菌藥物和抗病毒藥物，這些抗微生物藥物都是已知，在一般的藥物手冊(cè)和抗感染藥物手冊(cè)(如殷凱生，殷民生主編，實(shí)用抗感染藥物手冊(cè)，人民衛(wèi)生出版社，2001年，1-246頁(yè))中都有較詳細(xì)的介紹。
本發(fā)明制劑可醫(yī)用或獸用，溶液型緩釋制劑或膠體狀態(tài)的緩釋制劑更適于醫(yī)用，水懸劑適于動(dòng)物用。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例予以說(shuō)明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求加以確定。
實(shí)例1、含10％吲哚美辛的注射劑吲哚美辛 10％(W/V)N-甲基-吡咯烷酮 30％(V/V)對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.18％(W/V)對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.02％(W/V)甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)實(shí)例2、含酮洛芬20％的注射劑將20g酮洛芬用20ml N-甲基-吡咯烷酮溶解，之后加入含0.3％BHT的甘油三乙酸酯溶液至終體積。
實(shí)例3、含萘普生10％的注射劑將5g萘普生用10ml N-甲基-吡咯烷酮溶解，之后加入含0.15％BHT和0.15％BHA抗氧劑的甘油三乙酸酯/苯甲酸芐酯至終體積。
實(shí)例4、含酮洛芬10％的緩釋注射劑將11g酮洛芬用15ml甲醛縮甘油溶解，之后加甘油三乙酸酯至100％。
實(shí)例5、含酮洛芬5％的緩釋注射劑將酮洛芬5.5g、PVP 10g，加入乙醇，加熱至70℃溶解之，除去乙醇，使之固化，制得PVP/酮洛芬固體分散體，真空干燥并粉碎，使之小于90μm，即得PVP/酮洛芬固體分散體微粒，將該固體分散體分散于一定量的甘油三乙酸酯中，過(guò)膠體磨，均質(zhì)化，加入甘油三乙酸酯至100％，即得本制劑。
實(shí)例6、含酮洛芬5％的緩釋注射劑酮洛芬 5％(W/V)苯甲酸芐酯 33％(V/V)三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯加至 100％(V/V)實(shí)例7、含酮洛芬2％的緩釋注射劑取酮洛芬2.2g，加入甘油三乙酸酯100ml，溶解，本制劑用于動(dòng)物解熱、鎮(zhèn)痛，對(duì)組織刺激性小，緩釋效果好。
實(shí)例8、含酮洛芬7％的緩釋注射劑取1g酮洛芬、0.5g HCO，于90℃熔化，加5ml甘油三乙酸酯，研磨，均質(zhì)化后，加入甘油三乙酸酯至終體積(14ml)，即得乳膠狀的含酮洛芬7％的緩釋注射劑。
實(shí)例9、含吲哚美辛6.25％的緩釋注射劑將0.5g吲哚美辛和0.25g HCO，用1ml乙醇于90℃溶(熔)解，加4ml甘油三乙酸酯，磁力攪拌并減壓至乙醇揮發(fā)干凈(液體呈混懸狀)，再加3ml甘油三乙酸酯即得。
實(shí)例10、含吲哚美辛7％的緩釋注射劑將0.5g吲哚美辛和0.25g HCO，用1ml乙醇于90℃溶(熔)解，加5ml水，緩慢攪動(dòng)，待凝固后，過(guò)濾，將固體物干燥，粉碎，加3ml甘油三乙酸酯，均質(zhì)化，再加4ml甘油三乙酸酯即得。
實(shí)例11、含吲哚美辛7％的緩釋注射劑取0.5g吲哚美辛，加1ml乙醇于90℃溶解，加4ml甘油、6ml水、0.3gPVP和0.2ml Tween-80，均質(zhì)化即得。
實(shí)例12、含雙氯芬酸7％的緩釋注射劑1g雙氯芬酸、0.5gHCO，用3ml乙醇于90℃溶(熔)解，加6ml甘油三乙酸酯，磁力攪拌并減壓至乙醇揮發(fā)干凈(液體呈混懸狀)，再加6ml甘油三乙酸酯即得。
實(shí)例13、含雙氯芬酸10％的緩釋注射劑取1g雙氯芬酸和0.5g HCO，加3ml乙醇于90℃溶(熔)解，加3ml甘油、3ml水，攪拌，均質(zhì)化后加入含0.3g PVP和0.3ml Tween-80的水溶液至10ml。
實(shí)例14、含10％酮洛芬的油劑注射液取11g酮洛芬、0.3g BHT/BHA/PG復(fù)合抗氧劑，加入30ml苯甲酸芐酯、0.5g三氯叔丁醇、5ml甲醛縮甘油，攪拌，待酮洛芬溶解后，加入蓖麻油至終體積，攪拌混勻，本劑用于動(dòng)物解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，以給藥劑量為3-5mg/kg b.w.，皮下注射，一次用藥，藥效可維持24-72小時(shí)。
實(shí)例15、含4％酮洛芬的注射劑取4g酮洛芬、0.3g BHT/BHA/PG抗氧劑、1ml苯甲醇，加入96ml蓖麻油/油酸乙酯(1∶1)或加入96ml蓖麻油/三甘油辛-癸酸酯，攪拌，均質(zhì)化，即得。
實(shí)例16、含8％雙氯芬酸注射液取5g雙氯芬酸和1g HCO，加入45ml甘油三乙酸酯，在90℃條件下加熱使之基本溶解后，于室溫條件下磁力攪拌，待析晶完成后，加入剩余的甘油三乙酸酯至終體積，即得。
實(shí)例17、10％雙氯芬酸注射液取5g雙氯芬酸、1.2g HCO、15-20ml乙醇，于90℃使之溶解，在攪拌條件下冷卻，半固化時(shí)，加入10ml 1，2-丙二醇和10ml甘油三乙酸酯，攪拌并均質(zhì)化，除去乙醇，加入20ml甘油三乙酸酯。
實(shí)例18、10％雙氯芬酸注射液取11g雙氯芬酸、N-甲基-吡咯烷酮10ml、20ml苯甲酸芐酯、蓖麻油加至100％，攪拌混勻，使之溶解即得。
實(shí)例19、本實(shí)例為實(shí)例14制劑在綿羊體內(nèi)的血藥濃度分析實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康綿羊10只，體重40-50公斤，隨機(jī)分成兩組，第1組皮下注射實(shí)例14制劑，給藥劑量為3mg/kg b.w.；第2組皮下注射5％酮洛芬水劑(制劑組成為酮洛芬5％、乙醇20％、PVP 5％、注射用水至100％)，給藥劑量為3mg/kgb.w.。
血樣處理及測(cè)定方法不同時(shí)間從靜脈采血，用乙醚提取，用HPLC法分析樣品中酮洛芬濃度，內(nèi)標(biāo)物為奈普生。實(shí)驗(yàn)羊用藥后血漿中酮洛芬的濃度(μg/ml)示于下表。

注表中數(shù)值為平均值據(jù)文獻(xiàn)結(jié)果分析，酮洛芬有效治療濃度應(yīng)該在0.1μg/ml左右。
實(shí)例20、本實(shí)例是實(shí)例18制劑在綿羊體內(nèi)的血藥濃度分析實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為健康綿羊6只，體重35-45公斤，隨機(jī)分成兩組，第1組皮下注射實(shí)例15制劑，給藥劑量為3mg/kg b.w.；第2組皮下注射5％雙氯酚酸鈉注射液(制劑組成雙氯酚酸鈉5％，注射用水加至100％，現(xiàn)用現(xiàn)配)，給藥劑量為3mg/kg b.w.。于給藥后不同時(shí)間從靜脈采血，參考相關(guān)文獻(xiàn)[卓海通等，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志1998；14(1)44-47]中的方法，分離純化樣品，并用HPLC法測(cè)得血漿中雙氯酚酸的濃度，結(jié)果如下表所示。

注表中數(shù)值為平均值注射劑的制備需在無(wú)菌條件下進(jìn)行，并且所用的介質(zhì)及活性成份均應(yīng)無(wú)菌，這是本行業(yè)所熟知的，為此，本專利實(shí)例中未作詳細(xì)描述。
權(quán)利要求
1.一種含水不溶性或微水溶性非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑，其特征在于組成制劑的主要介質(zhì)為具有緩釋作用的疏水性液體分散介質(zhì)，制劑組成為a、非甾體抗炎藥 1-20％(W/V)；b、疏水性分散介質(zhì)加至100％(V/V)；c、必要時(shí)加入其它助劑(非離子表面活性劑、助溶劑、助懸劑、抗氧劑及其它親水性載體材料等)。
2.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的非甾體抗炎藥物包括水楊酸衍生物、吡唑酮類、對(duì)氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、芳基烷酸類(如雜芳基乙酸、芳基丙酸)、1，2-苯并噻嗪類(如烯醇酸類)、鏈烷酮、鄰氨基苯甲酸類(滅酸類)及其它COX-2抑制劑；首選用于制備本發(fā)明制劑的非甾體抗炎藥物為吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、雙氯芬酸diclofenac、吡羅昔康piroxican等，它們可以溶解狀態(tài)(分子狀態(tài))存在于制劑中，也可以細(xì)微顆粒狀態(tài)懸浮于制劑中。
3.按權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于(1)、所述的疏水性分散介質(zhì)包括苯甲酸芐酯、甘油三乙酸酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類物質(zhì)、礦物油(如液體石蠟油)或二甲基硅油，優(yōu)選由1，2-丙二醇或丙三醇與中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸形成的酯類化合物或甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或蓖麻油或油酸乙酯，用于本制劑制備，它們可一種以上一起使用。(2)、所述的助懸劑優(yōu)選氫化蓖麻油(HCO)、硬脂酸鋁。(3)、所述的助溶劑優(yōu)選乙醇、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮等吡咯烷酮類化合物，它們可一種以上組成共溶劑使用。(4)、所述的其它親水性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)，在制劑中它們可以固體分散體微粒狀態(tài)(粒徑小于90μm)存在。(5)、所述的非離子型表面活性劑為甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級(jí)脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級(jí)脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。
4.按權(quán)利要求1-3所述，其特征在于所述的制劑組成為a、非甾體抗炎藥 3-20％(W/V)；b、HCO 0-10％(W/V)；c、抗氧劑0-0.3％(W/V)；d、助溶劑0-40％(V/V)；e、苯甲酸芐酯或甘油三乙酸酯或聯(lián)合使用至100％；或二甲基硅油加至100％(V/V)；或蓖麻油/苯甲酸芐酯(1∶0.5-3)加至100％；或蓖麻油/油酸乙酯至100％；或蓖麻油/辛-癸酸三甘油酯至100％。
5.依據(jù)權(quán)利要求2-4所述，其特征在于所述的制劑組成如下配方(1)吲哚美辛5-20％(W/V)、N-甲基-吡咯烷酮或1，2-丙二醇10-30％(V/V)、甘油三乙酸酯加至100％(V/V)。配方(3)雙氯芬酸4-10％(W/V)、N-甲基-吡咯烷酮5-30％(V/V)、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯/蓖麻油(1∶1-3)加至100％(V/V)。配方(4)吲哚美辛、酮洛芬或雙氯芬酸微粉3-15％(W/V)、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯加至100％(V/V)、必要時(shí)，加少量的助懸劑，如0.1-10％(W/V)的HCO、必要時(shí)加入10-60％(V/V)的1，2-丙二醇。配方(5)雙氯芬酸3-10％(W/V)、HCO 0.5-2.5％(W/V)、苯甲醇1％(V/V)、甘油三乙酸酯至100％(V/V)。配方(6)a、酮洛芬1-10％(W/V)，b、苯甲醇0-1％(V/V)，c、抗氧化劑0-0.3％(W/V)，d、乙醇或1，2-丙二醇或甲醛縮甘油0-20％(V/V)，e、苯甲酸芐酯或油酸乙酯或三甘油辛-癸酸酯或它們一種以上聯(lián)合使用，或它們一種或一種以上與蓖麻油一起使用，至100％(V/V)。配方(7)酮洛芬或雙氯芬酸1-10％(W/V)、HCO 0-5％(W/V)、二甲基硅油至100％(V/V)。
6.按權(quán)利要求2所述，其特征在于所述的非甾體抗炎藥物可制備成微粉，將微粉分散于液體分散介質(zhì)中，制備成混懸注射劑；制劑組成為非甾體抗炎藥物微粉1-20％(W/V)，液體分散介質(zhì)及助劑至100％(V/V)。
7.按權(quán)利要求6所述，其特征在于(1)、所述的液體分散介質(zhì)包括水、1，2-丙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油，它們可一種以上一起使用；(2)、所述的助劑包括a、助懸劑，如分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、黃原膠、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇；b、非離子表面活性劑，如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級(jí)脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級(jí)脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。c、局部疼痛減輕劑，如三氯叔丁醇、苯甲醇、普魯卡因、丁卡因、利多卡因。
8.按權(quán)利要求6和7所述的含非甾體抗炎藥物的混懸注射劑，其特征在于制備方法如下方法(1)將微粉(細(xì)度小于100μm)狀態(tài)的活性成份用1，2-丙二醇或丙三醇或甲醛縮甘油浸潤(rùn)，之后加入適量的注射用水，攪拌混均后，再加入含助懸劑的水溶液至終體積，必要時(shí)加入適量的非離子表面活性劑，即得。方法(2)將活性成份與已熔化的PEG或已溶解的PVP混合，加入少量的乙醇或其它低沸點(diǎn)的助溶劑，加熱至活性成份完全溶解，在攪拌條件下冷卻至成固體或半固體時(shí)，干燥或減壓干燥，除去乙醇或低沸點(diǎn)的助溶劑，得活性成份與PEG或PVP組成的固體分散體；取該固體分散體加水和丙三醇或丙二醇及助劑至終體積。或?qū)⒒钚猿煞菖c己熔化的PEG或已溶解的PVP混合，加入少量的乙醇或其它低沸點(diǎn)的助溶劑，加熱至活性成份完全溶解，在攪拌條件下冷卻至半固體時(shí)，加入剩余介質(zhì)及助劑，均質(zhì)化，即得。方法(3)取雙氯芬酸或吲哚美辛或其它非甾體抗炎藥物，加入或不加HCO，加入乙醇或其它助溶劑(如二甲基乙酰胺等)，于80-95℃溶解，之后在攪拌條件下加入占制劑體積10-60％的丙三醇，再加入少量的注射用水，攪拌至析晶完成后，減壓除去乙醇，加入剩余液體介質(zhì)和助劑(如PVP、Tween-80)至終體積。
9.按權(quán)利要求8所述，其特征在于特別選擇的制劑組成及制劑方法為a、組成雙氯芬酸或吲哚美辛 3-8％(W/V)HCO 0.5-4％(W/V)PVP 2-5％(W/V)Tween-80 1-4％(V/V)丙三醇 20-60％(V/V)注射用水 至100％(V/V)b、制備方法取活性成份和HCO，加入乙醇，于70-90℃加熱溶(熔)解，在攪拌條件下加入丙三醇和水，減壓除去乙醇或除去部分乙醇，之后加入剩余介質(zhì)及助劑。
10.依據(jù)權(quán)利要求1-9所述，其特征在于所述的含非甾體抗炎藥物的緩釋注射劑中還可加入其它治療藥物，組成復(fù)方緩釋注射劑；選擇的其它治療藥物為抗微生物藥物，如抗菌藥物和抗病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明是一種含非甾體抗炎藥的緩釋注射劑。制劑以具有緩釋作用的疏水性液體為介質(zhì)，或?qū)⒎晴摅w抗炎藥物制備成微粉狀態(tài)分散于制劑介質(zhì)中，因此，本制劑具有很好的緩釋作用。制備溶液狀態(tài)的本制劑，所用的液體分散介質(zhì)主要是甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類；制備混懸劑所用的主要分散介質(zhì)為水、1，2－丙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油或甘油三乙酸酯，優(yōu)選的助懸劑為氫化蓖麻油、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的制備方法為微粉結(jié)晶法。
文檔編號(hào)A61K31/60GK1533764SQ03153569
公開(kāi)日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月2日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)