專利名稱：核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種較簡單實(shí)用的使用前臨時(shí)能制備較高質(zhì)量無菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法。
核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑可望通過延長增加療效、降低毒副作用、靶向治療等顯示出其優(yōu)越性，目前已有不少動(dòng)物油乳劑疫苗成功應(yīng)用的報(bào)道。盡管如此，核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑制備上還是存在一些需要解決的關(guān)鍵問題，主要是1、物理攪拌或振蕩強(qiáng)度大，可引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失；2、液態(tài)核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑保存期短，易分層、破乳等；3、由于設(shè)備及工藝過程的因素，產(chǎn)量?。?、滅菌或無菌操作上，加熱滅菌引起核酸、蛋白多肽、疫苗活性損失及影響乳劑穩(wěn)定性，輻射滅菌也可能引起核酸、蛋白多肽及疫苗變性、活性損失，而整個(gè)制備工藝都要求無菌操作則必然導(dǎo)致成本上升、產(chǎn)量下降。
本發(fā)明的目的在于提供一種簡單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的使用前臨時(shí)就能制備較高質(zhì)量無菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明制備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，依次按以下步驟1、產(chǎn)品僅以半成品方式生產(chǎn)銷售，水、油相制備及配制包括a.水相是配制時(shí)用加或未加水溶性乳化劑的水性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制備時(shí)在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化劑，油相是由加或未加油溶性乳化劑的油性液體配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化劑的水性液體配制而成，油相是配制時(shí)用加或未加油溶性乳化劑的油性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制備時(shí)將核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化劑的油性液體；c.如要制備成W/O/W乳，則增加原來水相液體制備或配制的量或再將加或未加水溶性乳化劑的另一種水性液體制備或配制成外水相；d.如要制備成O/W/O復(fù)乳，則增加原來油相液體制備或配制的量或再將加或未加油溶性乳化劑的另一種油性液體制備或配制成外油相；2、將a.原有或配制好的水相與油相分別抽入一支注射器內(nèi)，并都接于一兩通或多通管上；b.原有或配制好的水相與油相同時(shí)抽入一支注射器內(nèi)接于兩通或多通管上，另一支空注射器接于兩通或多通管的另一接口上；3、使兩注射器相通，通過人力或機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至水相與油相完全混合成乳狀液，此時(shí)油包水或水包油乳劑制備完成；4、如要制備成復(fù)乳，則取下其中一個(gè)無乳狀液的注射器，用該注射器或另一空注射器抽入適量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于兩通或多通管上，重復(fù)步驟3，可制備成復(fù)乳制劑。
上述步驟1中的水性液體可為水、單物質(zhì)溶液、多物質(zhì)混合液或水樣溶劑。
上述步驟1中的油性液體可為單一油液、二或多種油的混合油液、油與油溶性物質(zhì)的混合油液。
上述步驟2及4中的兩通或多通管均為一種連接管，兩通能接兩注射器，多通能接兩個(gè)或以上注射器，兩通或多通管中優(yōu)選微孔三通管。
上述步驟3中的通過人力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，是指由人來回推動(dòng)兩注射器運(yùn)動(dòng)。
上述步驟3中的通過機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，是指由發(fā)動(dòng)機(jī)或馬達(dá)通過機(jī)械傳動(dòng)系統(tǒng)帶動(dòng)兩注射器往復(fù)運(yùn)動(dòng)，其意義在于可使制備條件標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)機(jī)器動(dòng)力可明顯提高往復(fù)運(yùn)動(dòng)速度，使乳劑微粒較人力制備的更小而均勻。
如上述步驟1中的產(chǎn)品制備采用無菌方式裝于無菌容器內(nèi)或直接裝于容器內(nèi)后滅菌處理，步驟1中的配制按無菌操作，上述步驟2、3、4采用無菌注射器、無菌兩通或多通管，且按無菌操作，則水相和油相完全處于一種密閉無菌狀態(tài)下往復(fù)運(yùn)動(dòng)混勻，這樣制備出來的乳劑能夠達(dá)到無菌要求，其中用微孔三通管人工推動(dòng)所制備的乳劑平均粒徑可達(dá)2至3微米，96％的微粒小于10微米，且制備的乳劑重復(fù)性好，除不能直接靜脈注射外，幾乎可用于各種使用方式。
本發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點(diǎn)或積極效果是1、制備工藝非常簡單，成本低，且不需增添乳化設(shè)備。
2、由于在應(yīng)用前臨時(shí)制備成乳劑，制備完后即刻應(yīng)用，應(yīng)用期間基本不存在破乳、分層、絮凝等現(xiàn)象，因此從根本上解決了劑型穩(wěn)定性差的問題。
3、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以穩(wěn)定的原液或干粉方式存儲，因此與現(xiàn)有的核酸、蛋白多肽及疫苗的保存期一致。
4、微孔三通管能使所制備乳劑中的微粒較常規(guī)兩通或多通管制備的更小而均勻，提高了劑型的質(zhì)量及穩(wěn)定性，且重復(fù)性好。
5、人力往復(fù)推動(dòng)兩注射器的時(shí)間短、機(jī)械強(qiáng)度小、液體升溫小，即工藝條件相當(dāng)溫和，不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失或活性損失極小。
6、短時(shí)間低強(qiáng)度機(jī)器動(dòng)力往復(fù)推動(dòng)兩注射器，也可不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失或活性損失極小，同時(shí)還可使制備條件標(biāo)準(zhǔn)化。
7、本發(fā)明所制備乳劑可達(dá)到無菌要求，解決了核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑不能滅菌或難以滅菌的問題。
8、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以穩(wěn)定的原液或干粉方式存儲運(yùn)輸，因此可節(jié)省儲存運(yùn)輸空間，降低相應(yīng)成本。
以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1乙型肝炎乳劑疫苗的制備油相制備按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混勻后分裝滅菌備用。
油包水疫苗的制備用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份乙型肝炎疫苗液，兩支注射器都接于一微孔三通管上，排氣后使兩注射器相通，通過人力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至疫苗液與油相液完全混合成乳狀液，此時(shí)乙型肝炎油包水乳劑疫苗制備完成。
實(shí)施例2重組干擾素α-2a乳劑的制備油相制備按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混勻后分裝滅菌備用。
重組干擾素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300萬重組干擾素α-2a粉針劑。
重組干擾素α-2a油包水乳劑的制備用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份重組干擾素α-2a液，兩支注射器都接于一微孔三通管上，排氣后使兩注射器相通，通過人力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至重組干擾素α-2a液與油相液完全混合成乳狀液，此時(shí)重組干擾素α-2a油包水乳劑制備完成。
實(shí)施例3黃體酮乳劑的制備水相制備按98份生理鹽水、2份吐溫80配成水相，混勻后分裝滅菌備用。
黃體酮水包油乳劑的制備用一支注射器抽取2份水相液，另一支注射器抽取1份黃體酮油溶液，兩支注射器都接于一微孔三通管上，排氣后使兩注射器相通，將上述微孔三通管及注射器固定于一種振蕩勻質(zhì)機(jī)構(gòu)(申請?zhí)?2227690.4)上，通過機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至黃體酮油溶液與水相液完全混合成乳狀液，此時(shí)黃體酮水包油乳劑制備完成。
實(shí)施例4重組干擾素α-2a W/O/W復(fù)乳的制備油相制備按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混勻后分裝滅菌備用。
重組干擾素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300萬重組干擾素α-2a粉針劑。
外水相按98份生理鹽水、2份吐溫80配成外水相，混勻后分裝滅菌備用。
重組干擾素α-2a W/O/W復(fù)乳的制備用一支5毫升注射器抽取1.5毫升油相液，另一支5毫升注射器抽取1毫升重組干擾素α-2a液，兩支注射器都接于一微孔三通管上，排氣后使兩注射器相通，通過人力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至重組干擾素α-2a液與油相液完全混合成乳狀液，此時(shí)重組干擾素α-2a油包水乳劑制備完成。取下其中一個(gè)無乳狀液的注射器，用該注射器抽入2.5毫升外水相，再接于微孔三通管上，重復(fù)前面的步驟，可制備成W/O/W復(fù)乳制劑。
權(quán)利要求
1.一種制備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，依次按以下步驟(1)產(chǎn)品僅以半成品方式生產(chǎn)銷售，水、油相制備及配制包括a.水相是配制時(shí)用加或未加水溶性乳化劑的水性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制備時(shí)在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化劑，油相是由加或未加油溶性乳化劑的油性液體配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化劑的水性液體配制而成，油相是配制時(shí)用加或未加油溶性乳化劑的油性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制備時(shí)將核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化劑的油性液體；c.如要制備成W/O/W復(fù)乳，則增加原來水相液體制備或配制的量或再將加或未加水溶性乳化劑的另一種水性液體制備或配制成外水相；d.如要制備成O/W/O復(fù)乳，則增加原來油相液體制備或配制的量或再將加或未加油溶性乳化劑的另一種油性液體制備或配制成外油相；(2)將a.原有或配制好的水相與油相分別抽入一支注射器內(nèi)，并都接于一兩通或多通管上；b.原有或配制好的水相與油相同時(shí)抽入一支注射器內(nèi)接于兩通或多通管上，另一支空注射器接于兩通或多通管的另一接口上；(3)使兩注射器相通，通過人力或機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至水相與油相完全混合成乳狀液，此時(shí)油包水或水包油乳劑制備完成；(4)如要制備成復(fù)乳，則取下其中一個(gè)無乳狀液的注射器，用該注射器或另一空注射器抽入適量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于兩通或多通管上，重復(fù)步驟3，可制備成復(fù)乳制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的水性液體可為水、單物質(zhì)溶液、多物質(zhì)混合液或水樣溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的油性液體可為單一油液、二或多種油的混合油液、油與油溶性物質(zhì)的混合油液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的兩通管為一種連接管，其有兩接口能接兩注射器。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的多通管為一種連接管，其有三個(gè)或以上接口，其中至少有兩接口能接注射器。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的兩通及多通管中，優(yōu)選微孔三通管。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的通過人力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，是指由人來回推動(dòng)兩注射器運(yùn)動(dòng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的制備方法，其特征在于所述的通過機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，是指由發(fā)動(dòng)機(jī)或馬達(dá)通過機(jī)械傳動(dòng)系統(tǒng)帶動(dòng)兩注射器往復(fù)運(yùn)動(dòng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，其方法如下(1)原有或配制好的核酸、蛋白多肽、疫苗水相或油相液體及另一種配制好的油相或水相液體同時(shí)抽入一支或分別抽入二支注射器內(nèi)；(2)將一盛有水相及油相液體的注射器與另一相同的空注射器或兩個(gè)分別盛有水相與油相液體的注射器同時(shí)接于一兩通或多通管上；(3)使兩注射器相通，通過人力或機(jī)器動(dòng)力進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)來振動(dòng)兩注射器，直至水相液體和油相液體完全混合成乳劑。本發(fā)明簡單、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用，使用前就能臨時(shí)制備較高質(zhì)量核酸、蛋白多肽或疫苗乳劑。
文檔編號A61K9/107GK1522691SQ03140399
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者韋懷新 申請人:韋懷新