專利名稱：一種抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種藥物長(zhǎng)效注射劑，具體涉及一種能抑制突釋效應(yīng)的藥物長(zhǎng)效注射劑。
背景技術(shù)：
在進(jìn)行藥物治療時(shí)，通過注射方式給藥是除口服以外最重要的給藥途徑。許多藥物因口服不易吸收或在胃腸道易被破壞而選擇注射途徑給藥。但是對(duì)于一些需要長(zhǎng)期使用的藥物來說，頻繁注射造成的肌體損傷和精神壓力往往令患者難以承受，除非疾病累及生命，許多患者可能最終選擇放棄治療。近年來隨著生命相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，涌現(xiàn)出了大量的蛋白質(zhì)和多肽藥物。此類藥物通常具有口服生物利用度低、物理化學(xué)穩(wěn)定性差以及體內(nèi)半衰期短等特點(diǎn)，特別適于通過注射途徑給藥，但是某些用于激素替代治療的蛋白質(zhì)或多肽藥物往往治療周期長(zhǎng)而且使用頻繁，因此傳統(tǒng)的劑型已經(jīng)無法滿足其臨床應(yīng)用的需要。
選擇合理的劑型，保證用藥的安全有效并使患者樂于接受是藥物治療的最終目的。通過注射方式將藥物儲(chǔ)庫如微球植入到皮下或肌肉組織，利用基質(zhì)的生物降解或溶蝕性質(zhì)使藥物以平緩的速度釋放進(jìn)入體內(nèi)，是獲得持久有效血藥濃度的可行途徑。該傳遞系統(tǒng)無需手術(shù)植入，一次給藥可獲得長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的緩釋效果和較高的生物利用度，明顯提高了患者的順應(yīng)性，但不足之處在于微球存在明顯的突釋效應(yīng)，通常達(dá)到或超過給藥劑量的20％(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)85-96)，嚴(yán)重影響制劑，特別是藥效強(qiáng)烈的激素類制劑的安全性和有效性。
有報(bào)道，生長(zhǎng)激素(GH)現(xiàn)有長(zhǎng)效注射劑存在突釋問題。GH治療垂體功能減退性侏儒癥的用藥周期為三個(gè)月，需每日或隔日注射給藥。同其它生物活性大分子一樣，GH在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定，但可以通過將其制成不溶性Zn2+絡(luò)合物來解決(Science，1991(253)545-548)。已公開的專利(CN1187120A)采用低溫技術(shù)將GH-Zn2+絡(luò)合物包埋在乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA，50∶50)中，制得可延緩釋放的長(zhǎng)效注射劑。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)71-84)，其在給藥后最初48h內(nèi)有20％至35％的藥物釋放。目前已經(jīng)上市的另外一種長(zhǎng)效注射劑，含有黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物的生物降解微球，也存在同樣的問題(Advanced Drug Delivery Reviews，1997(28)43-70)。
解決突釋效應(yīng)是關(guān)系到長(zhǎng)效注射劑能否廣泛用作蛋白藥物傳遞系統(tǒng)的關(guān)鍵問題。有專利(US 6447796)應(yīng)用具有不同末端基團(tuán)的PLGA制備混合微球能夠抑制突釋，并可使疏水性藥物按照設(shè)計(jì)好的程序釋放。Park等(US 5,330,768，)采用與之相近的方法，在生物降解聚合物中混入聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)，并將其制成微球或膜劑，同樣獲得了平緩的釋放效果。
已知以凝膠作為微球的載體可以阻滯其中的藥物釋放，但導(dǎo)致微球的可注射性變差，因此這種組合一般不用于通過注射途徑給藥。例如，專利(WO9512381)將具有溶脹性質(zhì)的微球分散到凝膠中制成化妝品或供皮膚用制劑。另有專利(US 6193994)采用與二價(jià)金屬離子絡(luò)合的多糖凝膠包裹生物降解微球，制成可長(zhǎng)期連續(xù)釋放藥物的膜劑，用于治療牙周炎。
某些高分子溶液具有環(huán)境敏感的特性，在貯藏條件下呈液體狀態(tài)，與用藥部位接觸后由于溶劑擴(kuò)散或者由于對(duì)溫度、離子強(qiáng)度、pH或特定物質(zhì)(如葡萄糖)濃度等因素的改變發(fā)生響應(yīng)，而在體內(nèi)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固態(tài)的凝膠。這種以液體狀態(tài)給藥后在用藥部位形成凝膠的傳遞系統(tǒng)也被稱為原位凝膠(in situ gel)，其中溫度敏感的原位凝膠適宜制成新穎的長(zhǎng)效注射劑(US 6541020)。
聚氧乙烯和聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物泊洛沙姆(poloxamer)是一類重要的溫度敏感材料，具有良好的生物相容性。一定濃度的泊洛沙姆水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)，即冷藏溫度下是自由流動(dòng)的液體而室溫或體溫時(shí)形成澄明的凝膠，可用于制備蛋白藥物的長(zhǎng)效注射劑(US6482435)。但是，此類傳遞系統(tǒng)存在兩點(diǎn)明顯的不足首先，以水或水性介質(zhì)為溶劑，易影響蛋白藥物在儲(chǔ)存以及使用過程中的穩(wěn)定性；其次，具有非交聯(lián)的凝膠結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)溶蝕或降解的速度較快，延緩釋放的效果并不理想。理想的蛋白及多肽藥物傳遞系統(tǒng)應(yīng)兼有穩(wěn)定及長(zhǎng)效作用，并且無明顯突釋效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能抑制突釋效應(yīng)的藥物長(zhǎng)效注射劑，使血液中的藥物濃度更加平緩，提高現(xiàn)有制劑的安全性和有效性，同時(shí)減少用藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性。
本發(fā)明注射劑含有溫度敏感的高分子溶液與載藥的可生物降解微球或微粒。其中，溫度敏感的高分子溶液在貯藏條件下呈液體狀態(tài)，注射至用藥部位后因溫度變化而發(fā)生構(gòu)象或分散狀態(tài)的改變，導(dǎo)致其粘度急劇增大，形成凝膠或類似凝膠狀的物質(zhì)。
本發(fā)明采用溫度敏感的高分子溶液作為生物降解微球或微粒的載體，使其注射至用藥部位后即刻發(fā)生膠凝，阻滯微球或微粒中的藥物向周圍組織擴(kuò)散，實(shí)現(xiàn)抑制突釋效應(yīng)。此后，凝膠逐漸消除，暴露出被包埋的微球或微粒以其固有的擴(kuò)散或溶蝕機(jī)制控制藥物釋放，最終達(dá)到平緩且持久的釋放效果。另外，蛋白藥物被包封在微球或微粒內(nèi)部，避免直接與凝膠的高度親水性結(jié)構(gòu)接觸，其貯藏與體內(nèi)穩(wěn)定性均獲得提高。
用于制備溫度敏感高分子溶液的聚合物可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、N-異丙基丙烯酰胺、聚氧乙烯-聚乳酸或聚乳酸共羥基乙酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物，以及上述二種或二種以上的混合物。優(yōu)選聚氧乙烯與聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物(泊洛沙姆，poloxamer)，其中聚氧乙烯的含量不低于70％，平均分子量為5000-16000。制備溫度敏感的高分子溶液時(shí)可以單獨(dú)使用一種規(guī)格的泊洛沙姆，也可以通過合并應(yīng)用不同規(guī)格的泊洛沙姆同系物(具有不同的聚氧乙烯含量及平均分子量)，將膠凝溫度調(diào)節(jié)至15-37℃，優(yōu)選30-36℃，使其無需冷藏貯存即可方便給藥。泊洛沙姆在溶液中總的重量百分?jǐn)?shù)為15％-50％。
用于制備溫度敏感高分子溶液的溶劑是水，或其它生物相容性溶劑與水的混合物，如乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和二甲基亞砜。所述高分子溶液中，溶劑的重量百分?jǐn)?shù)為85％-50％。選擇共溶劑以可溶解聚合物但不使微球或微粒溶解為原則。
為了獲得理想的釋放速度，所述溫度敏感高分子溶液中可加入任何需要長(zhǎng)期通過注射途徑使用的治療有效劑量的藥物或其它藥用輔料作為調(diào)節(jié)釋放的添加劑。選用的添加劑應(yīng)能溶解或均勻分散于溶劑中?？蛇x用的添加劑包括合成高分子材料，如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮和卡波姆；天然或半合成高分子材料，如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸及其鹽、黃原膠、明膠、殼聚糖和海藻酸鹽，以及上述二種或二種以上的混合物。。
制備溫度敏感的高分子溶液可采用低溫或加熱以及攪拌的方法，使高分子溶解于溶劑中形成均一的溶液。溶液最終pH范圍是pH4-9，優(yōu)選pH6-7.4，可減少局部注射的刺激性并提高蛋白藥物的穩(wěn)定性。其中可選用緩沖鹽包括磷酸鹽、檸檬酸鹽和Tris-鹽酸鹽。必要時(shí)可以加入適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、甘露醇或山梨醇等，以及抑菌劑如苯酚、苯甲醇、尼泊金酯或苯扎氯銨。
用于制備生物降解微球或微粒的材料包括乳酸和羥基乙酸的單聚或共聚物、丙交酯和乙交酯的單聚或共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯，以及上述材料的混合物和共聚物。還包括聚氨基酸、明膠或阿拉伯膠、殼聚糖、海藻酸鹽和透明質(zhì)酸鹽等天然或半合成材料，以及上述二種或二種以上的混合物。
上述微球或微粒成球材料優(yōu)選合成的生物降解聚合物，首選乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，平均分子量范圍為2,000-1,000,000，其中乳酸單體的含量為1％-99％，末端為游離羧基或結(jié)合其它封閉基團(tuán)。成球材料占微球或微粒總重量的60％-99％。為了獲得理想的釋放與降解速度，也可以將具有不同分子量、乳酸單體含量和末端基團(tuán)的PLGA混合使用。
本發(fā)明采用藥劑學(xué)專業(yè)的技術(shù)人員所熟知的方法制備微球或微粒，包括乳化-溶劑揮發(fā)法(又稱液中干燥法)、相分離法、熔融-擠出法、噴霧干燥法、低溫噴霧萃取法，超臨界萃取技術(shù)等。具體步驟是(1)將藥物直接溶解于生物降解聚合物的溶液中，或?qū)⑺幬锏乃芤夯蛭⒎刍墓腆w藥物分散于聚合物溶液中，(2)利用上述方法或技術(shù)使聚合物溶液分散至所需的粒徑范圍，除去有機(jī)溶劑使聚合物固化形成微球或微粒。除去聚合物溶劑的過程可利用水性溶劑、低溫有機(jī)溶劑或超臨界狀態(tài)氣體進(jìn)行萃取來完成。所述噴霧干燥法，可通過將聚合物溶液直接噴射到高溫環(huán)境中實(shí)現(xiàn)。所述乳化-溶劑揮發(fā)法，其中剩余的少量藥物溶劑或聚合物溶劑可采用冷凍干燥除去。所述微球粒徑控制在500μm以下，最佳的粒徑范圍為1-200μm。
上述制備微球或微粒所用的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六環(huán)和乙醚，以及所述溶劑的混合物。生物降解聚合物在有機(jī)溶劑中的濃度可介于1％-50％之間，優(yōu)選濃度范圍為5％-20％。
為了提高釋放過程藥物穩(wěn)定性，抑制聚合物降解產(chǎn)生的酸性物質(zhì)對(duì)藥物的破壞，本發(fā)明在微球或微粒中加入適量的抗酸劑，如Mg(HO)2、MgCO3、Mg(OAc)2、Ca(HO)2、CaCO3、Ca(OAc)2、Zn(HO)2、ZnCO3和Zn(OAc)2?？顾釀┑挠昧空嘉⑶蚧蛭⒘？傊氐?.1％-10％，其最佳范圍為1％-5％。
還可以在包封蛋白藥物時(shí)加入適量的穩(wěn)定劑，如非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脫水山梨醇酯；寡聚糖和糖醇，包括蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。
所述微球或微粒中可以包封任何需要長(zhǎng)期通過注射途徑使用的治療有效劑量的藥物，其用量占微球總重的1％-40％。例如蛋白質(zhì)及多肽類藥物，包括生長(zhǎng)激素、白細(xì)胞生長(zhǎng)因子、紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、骨生長(zhǎng)因子、干擾素、白細(xì)胞介素、降鈣素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)激素釋放因子、血管緊張素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動(dòng)劑、胰島素、促甲狀腺素釋放激素、血管生成抑制素、血管內(nèi)皮抑素、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、內(nèi)啡肽、桿菌肽、多粘菌素、單克隆抗體和疫苗，以及上面二種或二種以上藥物的組合物；或包裹上述藥物或穩(wěn)定形式的藥物復(fù)合物，其中穩(wěn)定形式的藥物復(fù)合物可參見專利CN1187120A，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。
微球或微粒中可以包封化學(xué)藥物，包括抗腫瘤藥物如紫杉醇、順鉑等，激素藥物如戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉等，抗老年癡呆藥物如石杉?jí)A甲，鎮(zhèn)吐藥物如奧旦西酮，抗生素以及抗炎藥物，同時(shí)也包括上述藥物的組合物。
高分子溶液與微球或微粒分別進(jìn)行包裝。高分子溶液的凝膠化過程具有可逆性，可采用熱壓滅菌，微球或微粒可采用環(huán)氧乙烷或放射性同位素照射滅菌。使用前將微球或微粒在高分子溶液中混懸均勻，以注射方式將其植入到皮下或肌肉組織，可達(dá)到一周以上的緩釋效果。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，利用溫度敏感的高分子溶液在用藥部位粘度急劇增大的特性阻滯微球內(nèi)部的藥物在較短的時(shí)間內(nèi)快速釋放，不僅可以使血藥濃度更加平緩，而且克服了環(huán)境敏感凝膠在體內(nèi)滯留時(shí)間短的不足，同時(shí)又保持了微球容易注射給藥的特點(diǎn)。另外，還可避免蛋白藥物與富含水分的凝膠直接接觸而造成的蛋白活性損失。


圖1是生長(zhǎng)激素長(zhǎng)效注射劑體外釋放曲線的比較，其中(■)是單純的生長(zhǎng)激素PLGA微球，(●)是以溫度敏感的高分子溶液作為微球基質(zhì)。
圖2是LFY注射劑體外釋放曲線的比較，其中(■)是單純的LFY-海藻酸鈉微球，(●)是以溫度敏感的高分子溶液作為微球基質(zhì)。
具體實(shí)施例方式
以下為本發(fā)明的實(shí)施例。給出具體實(shí)施例的目的是為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但并不限制其保護(hù)范圍。
實(shí)施例1取3g泊洛沙姆407，7.5g泊洛沙姆188，苯酚75μl，10mM無菌的檸檬酸鈉緩沖溶液(pH6.0)19.5g，氯化鈉0.264g。氯化鈉和苯酚溶解于檸檬酸鈉緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。經(jīng)熱壓滅菌后分單劑量包裝。
將0.6g重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)-Zn2+復(fù)合物與0.035g碳酸鋅加入到30ml含6g PLGA(75∶25，MW 15kD)的二氯甲烷溶液中，超聲1分鐘使固體顆粒分散均勻，然后將此聚合物溶液加入到300ml聚乙烯醇溶液(6％g/ml)中，2000rpm條件下攪拌1min，將該溶液頃入到2L蒸餾水中繼續(xù)以較低的速度攪拌4h，使有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，得載有生長(zhǎng)激素的PLGA微球。將所得微球在抽濾器上抽濾收集，先后用蒸餾水和0.2％的泊洛沙姆188溶液各洗滌3次，然后將微球蒸餾水中，冷凍干燥24h得微球粉末。經(jīng)60Co輻照滅菌后分裝為30個(gè)單劑量包裝。
使用前將微球分散到溫度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉組織。
釋放試驗(yàn)取含有20mg微球的高分子溶液500μl置于微量超濾離心管，37℃放置20min使其固化形成凝膠，加入300μl釋放介質(zhì)(10mM HEPES，pH7.4，100mM氯化鈉，0.02％泊洛沙姆188，0.02％疊氮鈉)。樣品放入37℃恒溫振蕩器，振蕩頻率設(shè)定為50次/分。分別于第1小時(shí)和第1、2、3、4、5、6、7、10、13、16、19、22、25、28和31天取出樣品管，2600rpm保溫離心1分鐘，取濾液100μl按二喹啉甲酸法(BCA)測(cè)定rhGH濃度。盛有樣品的離心管中加入300μl預(yù)熱的新鮮釋放介質(zhì)繼續(xù)釋放試驗(yàn)。
對(duì)照組為將20mg微球置于微量超濾離心管中，其余操作同上。
體外釋放結(jié)果，對(duì)于單純的微球，在加入釋放介質(zhì)后的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)有超過30％的藥物釋放。以溫度敏感的凝膠作為微球的基質(zhì)可以抑制吸附在微球表面的藥物向外擴(kuò)散，導(dǎo)致最初釋放較均勻。結(jié)果表明，本發(fā)明能夠有效地抑制微球的突釋效應(yīng)。
實(shí)施例2取4.5g泊洛沙姆407，4.5g泊洛沙姆188，苯甲醇300μl，10mM無菌的磷酸鹽緩沖溶液(pH6.8)19.65g，甘露醇1.35g。甘露醇和苯甲醇溶解于磷酸鹽緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。經(jīng)熱壓滅菌后分單劑量包裝。
將0.12g亮丙瑞林和0.2g甘露醇溶解于1.5ml緩沖溶液，并將此溶液逐漸滴加至30ml含6g PLGA(50∶50，MW 10kD)的二氯甲烷溶液中，5000rpm乳化1min后，立即將該混懸液經(jīng)超聲噴嘴以霧狀噴至冰凍的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70℃溫度下，利用乙醇不斷抽提微球中二氯甲烷，經(jīng)過濾去除乙醇，得流動(dòng)性佳的微球，干燥并分劑量后待用。
使用前將微球分散到溫度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉組織。
實(shí)施例3取4.5g泊洛沙姆407，4.5g泊洛沙姆188，苯酚75μl，10mM無菌的檸檬酸鈉緩沖溶液(pH6.0)20.74g，氯化鈉0.26g。氯化鈉和苯酚溶解于檸檬酸鈉緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
分別稱取60mg海藻酸鈉和一定量的葉酸-右旋糖酐復(fù)合物(LFY)溶于3ml蒸餾水制成混合溶液，在1400rpm攪拌速度下滴加入50ml菜籽油(含一定量的Span80)中，室溫下攪拌乳化半小時(shí)，將乳劑緩慢傾倒入200ml含0.5％CaCl2的丙酮乙醇混合溶液(1∶1)中固化2小時(shí)。取沉降物用乙醇洗滌一次，最后用丙酮清洗干凈。
釋放試驗(yàn)精密稱取微球5mg置于2ml離心管中，加入溫度敏感的高分子溶液0.5ml，渦旋混合1至2min使微球分散均勻，在37℃條件下放置20min使其固化形成凝膠，加入1ml預(yù)熱的蒸餾水作為釋放介質(zhì)，立即將離心管放入37℃恒溫振蕩器中以100次/分的速度振蕩，并分別于0.5、1、2、4、8、16和24小時(shí)傾倒出釋放介質(zhì)，用微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液0.5ml稀釋，在紫外283nm處測(cè)定其吸收度值。取樣后立即向離心管中補(bǔ)充預(yù)熱過的蒸餾水1ml，繼續(xù)釋放試驗(yàn)。
微球?qū)φ战M加入釋放介質(zhì)后渦旋20s使其分散均勻，并立即開始釋放試驗(yàn)。取樣時(shí)4000rpm離心5min使微球沉降，取上清液測(cè)定。其余步驟同上。
釋放結(jié)果表明，溫度敏感的高分子溶液顯著抑制了微球中LFY的快速釋放。
實(shí)施例4取6g泊洛沙姆407，1.5g聚乙二醇4000(PEG 4000)，苯扎氯銨6mg，10mM無菌的檸檬酸鈉緩沖溶液(pH6.0)21.15g，山梨醇1.35g。山梨醇、苯扎氯銨和聚乙二醇溶解于檸檬酸鈉緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。經(jīng)熱壓滅菌后分單劑量包裝。
將0.25g穩(wěn)定化的破傷風(fēng)毒素凍干粉末溶解于10ml含4g PLGA(70∶30，MW 30kD)的二氯甲烷溶液中，超聲30min使其分散均勻，將該混懸液置于50ml耐高壓金屬容器中，通入二氧化碳并調(diào)節(jié)溫度和壓力使其處于超臨界狀態(tài)，同時(shí)保壓排氣，40min后停止通入二氧化碳并排出剩余的高壓氣體，回收容器中的固體即得到微球。
使用前將微球分散到溫度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉組織。
實(shí)施例5取5.4g泊洛沙姆407，0.3g羥丙甲基纖維素，苯酚75μl，10mM無菌的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.2)24.0g，氯化鈉0.26g。氯化鈉、苯酚和羥丙甲基纖維素溶解于磷酸鹽緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
將0.18g生長(zhǎng)抑素凍干粉末和0.1g海藻糖溶解于1.2ml緩沖溶液，并將此溶液逐漸滴加至20ml含4g聚原酸酯的乙酸乙酯溶液中，4000rpm乳化1min后，立即將該混懸液噴入到通有熱氣流的容器中，全部噴完后回收容器中的固體即得到微球。
使用前將微球分散到溫度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉組織。
實(shí)施例6取6.0g泊洛沙姆407，3.0g泊洛沙姆188，0.2g甲基纖維素，苯酚75μl，10mM無菌的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.2)20.5g，氯化鈉0.26g。氯化鈉、苯酚和甲基纖維素溶解于磷酸鹽緩沖溶液，在冰浴和攪拌條件下將泊洛沙姆緩慢加入到上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
在2500rpm的機(jī)械攪拌下，將含0.2g戊酸雌二醇，4g聚己內(nèi)酯的二氯甲烷溶液20ml逐漸滴加到含有1％明膠的水相中乳化1min，然后將該溶液頃入到2L蒸餾水中，繼續(xù)以較低的速度攪拌4h，使有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，即可得到載有戊酸雌二醇的PLA微球。
使用前將微球分散到溫度敏感的高分子溶液中，注射到皮下或肌肉組織。
權(quán)利要求
1.一種抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征是含有空白或載藥的溫度敏感的高分子溶液，和使用前分散于所述高分子溶液中的載藥生物降解微球或微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的高分子溶液含有溫度敏感材料，選自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、N-異丙基丙烯酰胺、聚氧乙烯-聚乳酸或聚乳酸共羥基乙酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物，以及它們二種或二種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的高分子溶液溫度敏感材料是聚氧乙烯與聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的共聚物其中聚氧乙烯的含量≥70％，其平均分子量為5000-16000，共聚物在溶液中的重量百分?jǐn)?shù)為15％-50％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述高分子溶液含一種或一種以上規(guī)格的聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述高分子溶液其溶劑是水，或是其它生物相容性溶劑與水的混合物，所述溶劑為溶液的85％-50％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述高分子溶液pH范圍為pH4-9。
8.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述高分子溶液可選擇性添加釋放調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和抑菌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述載藥微球或微粒其成球材料包括乳酸和羥基乙酸的單聚或共聚物、丙交酯和乙交酯的單聚或共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯，以及上述二種或二種以上材料的混合物或共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述微球或微粒成球材料為乳酸-羥基乙酸共聚物，其分子量為2,000-1,000,000，末端為游離羧基或結(jié)合其它封閉基團(tuán)，占微球或微?？傊亓康?0％-99％，其中乳酸單體的含量為1％-99％。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述微球或微粒其粒徑小于500μm。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述微球或微?？蛇x擇性加入抗酸劑，包括Mg(HO)2、MgCO3、Mg(OAc)2、Ca(HO)2、CaCO3、Ca(OAc)2、Zn(HO)2、ZnCO3和Zn(OAc)2，所述抗酸劑用量占微球或微?？傊氐?.1％-10％。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述微球或微?？蛇x擇性加入蛋白穩(wěn)定劑，包括非離子表面活性劑，寡聚糖和糖醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求9所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的微球或微粒中包封任何需要長(zhǎng)期通過注射途徑使用的治療有效劑量的藥物，其用量占微球總重的1％-40％。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的微球或微粒中包封的藥物是蛋白質(zhì)或多肽，包括生長(zhǎng)激素、白細(xì)胞生長(zhǎng)因子、紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、骨生長(zhǎng)因子、干擾素、白細(xì)胞介素、降鈣素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)激素釋放因子、血管緊張素、促黃體生成素釋放激素、LHRH激動(dòng)劑、胰島素、促甲狀腺素釋放激素、血管生成抑制素、血管內(nèi)皮抑素、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、內(nèi)啡肽、桿菌肽、多粘菌素、單克隆抗體和疫苗，以及上述藥物的組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的微球或微粒中包封的藥物是化學(xué)藥物，包括抗腫瘤藥物如紫杉醇、順鉑等，激素藥物如戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睪丸素、甲狀腺粉等，抗老年癡呆藥物如石杉?jí)A甲，鎮(zhèn)吐藥物如奧旦西酮，抗生素以及抗炎藥物等，同時(shí)也包括上述藥物的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的高分子溶液含有任何需要長(zhǎng)期通過注射途徑使用的治療有效劑量的藥物。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求的抑制突釋效應(yīng)的長(zhǎng)效注射劑，其特征為使用前將微球或微粒在高分子溶液中混懸均勻，以注射方式將其植入到皮下或肌肉組織。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種藥物長(zhǎng)效注射劑，具體涉及一種能抑制突釋效應(yīng)的藥物長(zhǎng)效注射劑。本發(fā)明含有空白或載藥的溫度敏感的高分子溶液，和使用前分散于所述高分子溶液中的載藥生物降解微球或微粒。使用前將兩種組分混合，并以液體狀態(tài)注射至體內(nèi)，能阻滯微球或微粒表面及內(nèi)部藥物在較短時(shí)間內(nèi)的快速釋放，使藥物平穩(wěn)、緩慢釋放。提高現(xiàn)有制劑的安全性和有效性，同時(shí)減少用藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1526372SQ0313502
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者魏剛, 陸麗芳, 陸偉躍, 魏 剛 申請(qǐng)人:上海復(fù)康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 復(fù)旦大學(xué)