專利名稱：滴鼻用靈桿菌多糖的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及靈桿菌多糖劑型的改進。
背景技術(shù)：
靈桿菌多糖作為增強機體抵抗力的激活劑，具有抗感染、抗病毒、抗腫瘤、抗輻射及抗過敏等作用，用其預(yù)防和治療急慢性感染、某些病毒性疾病、功能性白細(xì)胞減少以及腫瘤放、化療引起的白細(xì)胞減少等均有滿意的臨床效果和較高的治愈率。目前已有的靈桿菌多糖制劑只有“注射用靈桿菌素”(即靈桿菌多糖)注射液一種，但它存在以下缺點和不足(1)注射用靈桿菌多糖肌肉注射后，人體會出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，如局部疼痛、低熱及頭痛等，部分適應(yīng)癥患者不愿接受該藥，影響其廣泛應(yīng)用；(2)注射用靈桿菌多糖為肌肉或皮下給藥，每次用量由低至高，采用遞增的辦法效果為好，遞增的用藥方法臨床醫(yī)護人員多嫌麻煩，故有些該藥的生產(chǎn)單位或使用單位把用量改成同劑量，每次都用最大劑量，這樣的改動勢必影響其藥效的發(fā)揮；(3)注射用靈桿菌多糖的包裝為50活性單位/支，由于每次用藥劑量不同，剩余的藥液又不能再用，故每個療程都會有相當(dāng)?shù)氖Ｓ嗨幰罕焕速M掉；(4)注射用靈桿菌多糖每支的零售價在百元左右，一般經(jīng)濟條件的患者難以接受，這也是該藥不能廣泛應(yīng)用的一個原因。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種滴鼻用靈桿菌多糖，它具有給藥方便，不會引起人體的不良反應(yīng)，無痛苦、無不適感，能為適應(yīng)癥患者所接受，可實現(xiàn)遞增給藥，避免剩余藥液的浪費，吸收迅速完全，生物利用度高，成本低，易廣泛臨床應(yīng)用的特點。本發(fā)明由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖200～400活性單位、溶解液3.0～5.0毫升；其優(yōu)選方案為靈桿菌多糖240～360活性單位、溶解液3.5～4.5毫升；其最佳方案為靈桿菌多糖320活性單位，溶解液4毫升。本發(fā)明的溶解液是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑70～100毫升、穩(wěn)定劑5～15毫升、抗氧化劑10～30毫克、生物相容性粘合劑10～30毫克、防腐劑40～60毫克；其優(yōu)選方案是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑80～95毫升、穩(wěn)定劑7～13毫升、抗氧化劑15～25毫克、生物相容性粘合劑15～25毫克、防腐劑45～55毫克；其最佳方案是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑90毫升、穩(wěn)定劑10毫升、抗氧化劑20毫克、生物相容性粘合劑20毫克、防腐劑50毫克。所述的稀釋劑是氯化鈉注射液；所述的穩(wěn)定劑是甘油、丙二醇或吐溫-20；所述的抗氧化劑是EDTA-2Na或半胱氨酸；所述的生物相容性粘合劑是聚維酮或羧甲基纖維素鈉；所述的防腐劑是尼泊金一乙酯。本發(fā)明是用常規(guī)方法制備的，其工藝流程是神靈桿菌(標(biāo)準(zhǔn)株，菌株號41003，北京生物研究所菌種庫提供)→復(fù)蘇及鑒定→種子培養(yǎng)→發(fā)酵→菌體干粉→提取→透析→質(zhì)檢→制劑→成品。其工藝條件是I、所用輔料必須為醫(yī)藥級，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。II、整體生產(chǎn)過程必須符合GMP要求，制劑須在百極環(huán)境中進行。III、盛裝成品的容器應(yīng)便于滴鼻，其滴數(shù)應(yīng)與毫升數(shù)相符。
滴鼻用靈桿菌多糖的各項試驗結(jié)果一、鼻內(nèi)給藥的藥效觀察取三只家兔，藥量為50活性單位0.6ml，經(jīng)鼻腔給藥，24小時后家兔的白細(xì)胞比給藥前明顯升高，三只家兔中有兩只家兔的白細(xì)胞較正常升高0.5～1.0倍，說明鼻內(nèi)給藥是有效的。
二、鼻內(nèi)給藥及肌肉給藥的藥效比較取六只家兔隨機分成兩組，每組三只，藥量為50活性單位0.6ml，以同劑量的靈桿菌多糖，一組鼻內(nèi)給藥、另一組肌肉給藥，給藥24小時后兩組家兔的白細(xì)胞均有明顯增加，各組的三只家兔中均有兩只白細(xì)胞升高0.5～1.0倍，二者無顯著差異。從家兔白細(xì)胞升高的數(shù)量上看，鼻內(nèi)給藥優(yōu)于肌肉給藥的效果。
三、鼻內(nèi)給藥的毒性與刺激性觀察將適量靈桿菌多糖滴入18只Wister大白鼠鼻內(nèi)，觀察七天。經(jīng)肉眼觀察和解剖觀察證實全部大白鼠均未見局部變化和全身變化，說明靈桿菌多糖鼻內(nèi)給藥對動物呼吸道粘膜和器官無毒性和刺激性，鼻內(nèi)給藥安全可靠。
本發(fā)明經(jīng)檢驗，完全符合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的WS-1001-(HD-0826)-2002“注射用靈桿菌多糖”國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，除給藥途徑不同外，其作用與用途、用量等與“注射用靈桿菌多糖完全相同。
本發(fā)明在溶解液中加入了穩(wěn)定劑、抗氧化劑、生物相容性粘合劑和防腐劑，保留了靈桿菌多糖的生物活性、且能通過鼻內(nèi)給藥，又由于藥劑有一定的粘度，藥液在鼻腔內(nèi)停留時間延長，利于鼻腔粘膜吸收。
本發(fā)明是通過鼻內(nèi)給藥，與肌肉給藥相比具有如下優(yōu)點給藥方便，患者可在醫(yī)護人員的指導(dǎo)下自行給藥，減輕了醫(yī)患負(fù)擔(dān)。由于采用鼻內(nèi)給藥，為遞增給藥提供了方便，提高了療效。鼻內(nèi)給藥無痛苦，無不適感，不會引起人體的不良反應(yīng)，能為適應(yīng)癥患者接受。鼻內(nèi)給藥按用量至滴完為止，不會造成剩余藥液的浪費。鼻內(nèi)給藥，由于鼻粘膜面積大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增強了藥效。鼻內(nèi)給藥比肌肉給藥總體成本降低，易于廣泛的臨床應(yīng)用。
具體實施例方式本實施方式由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖380活性單位、溶解液3.8毫升。溶解液由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成氯化鈉注射液84毫升、甘油7毫升、DETA-2Na13毫克、聚維酮16毫克、尼泊金-乙酯49毫克。本實施方式是用常規(guī)方法制備的，其工藝流程是神靈桿菌(標(biāo)準(zhǔn)株，菌株號41003，北京生物研究所菌種庫提供)→復(fù)蘇及鑒定→種子培養(yǎng)→發(fā)酵→菌體干粉→提取→透析→質(zhì)檢→制劑→成品。其工藝條件是I、所用輔料必須為醫(yī)藥級，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。II、整體生產(chǎn)過程必須符合GMP要求，制劑須在百極環(huán)境中進行。III、盛裝成品的容器應(yīng)便于滴鼻，其滴數(shù)應(yīng)與毫升數(shù)相符。
權(quán)利要求
1.滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于它由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖200～400活性單位、溶解液3.0～5.0毫升。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于它由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖240～360活性單位、溶解液3.5～4.5毫升。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于它由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖320活性單位，溶解液4毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑70～100毫升、穩(wěn)定劑5～15毫升、抗氧化劑10～30毫克、生物相容性粘合劑10～30毫克、防腐劑40～60毫克。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑80～95毫升、穩(wěn)定劑7～13毫升、抗氧化劑15～25毫克、生物相容性粘合劑15～25毫克、防腐劑45～55毫克。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物質(zhì)按容量和重量混溶而成的稀釋劑90毫升、穩(wěn)定劑10毫升、抗氧化劑20毫克、生物相容性粘合劑20毫克、防腐劑50毫克。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是甘油、丙二醇或吐溫-20。
8.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于所述的抗氧化劑是EDTA-2Na或半胱氨酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于所述的生物相容性粘合劑是聚維酮或羧甲基纖維素鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6所述的滴鼻用靈桿菌多糖，其特征在于所述的防腐劑是尼泊金-乙酯。
全文摘要
滴鼻用靈桿菌多糖，它涉及靈桿菌多糖劑型的改進。本發(fā)明由靈桿菌多糖和溶解液混溶而成，靈桿菌多糖200～400活性單位、溶解液3.0～5.0毫升。本發(fā)明是通過鼻內(nèi)給藥，與肌肉給藥相比具有如下優(yōu)點給藥方便，患者可在醫(yī)護人員的指導(dǎo)下自行給藥，減輕了醫(yī)患負(fù)擔(dān)。由于采用鼻內(nèi)給藥，為遞增給藥提供了方便，提高了療效。鼻內(nèi)給藥無痛苦，無不適感，不會引起人體的不良反應(yīng)，能為適應(yīng)癥患者接受。鼻內(nèi)給藥按用量至滴完為止，不會造成剩余藥液的浪費。鼻內(nèi)給藥，由于鼻粘膜面積大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增強了藥效。鼻內(nèi)給藥比肌肉給藥總體成本降低，易于廣泛的臨床應(yīng)用。
文檔編號A61P31/12GK1460484SQ03132440
公開日2003年12月10日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者王衍慶, 王陽, 王暉 申請人:王衍慶