專利名稱：取代的嗎啡喃及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽的新用途，具體地說，本發(fā)明涉及17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療持續(xù)性植物狀態(tài)、特別是顱腦外傷后持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物中的用途。
多數(shù)PVS患者是由于腦的重要結構或腦的彌漫性損害，造成神經功能恢復困難，死亡率和致殘率均很高。在顱腦損傷后，機體處于一種應激狀態(tài)，體內的β-內啡肽急劇增加，與體內的內阿片肽受體結合，一方面抑制中樞神經，導致呼吸抑制、意識障礙和微循環(huán)障礙，產生昏迷，誘發(fā)腦水腫、顱內高壓等并發(fā)癥，加重原有癥狀甚至導致死亡；另一方面，它直接作用于神經細胞，損傷細胞，導致神經細胞的死亡。過去認為持續(xù)性植物狀態(tài)(植物人)是不治之癥，多數(shù)患者被放棄治療和護理；近二十年來，腦損傷后植物狀態(tài)在國際上越來越受到重視，關于植物狀態(tài)的治療報道也越來越多，治療方法在不斷探索，治療效果也有所提高。
近年來，隨著顱腦外傷救治水平的不斷提高，挽救了許多瀕臨死亡的病人，但同時也使部分病人處于PVS。PVS治療時間長，意識恢復率低，功能恢復則更困難，已經帶來了一系列醫(yī)學和社會問題。目前常用的治療方法包括全身支持治療、防止并發(fā)癥、高壓氧及藥物治療等，療效欠佳，特別是藥物治療方面未曾有實質性的突破，缺乏，藥物療效不足以采信。
17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(又名納洛酮)是體內阿片受體的競爭拮抗劑，可降低體內阿片物質水平，減輕繼發(fā)性腦損傷，促進神經功能恢復并改善預后。雖然，顱腦外傷后急性期應用納洛酮，可以維持血壓和腦灌注壓，控制顱內壓，減輕腦水腫，改善腦代謝，對治療急性中、重型顱腦損傷患者有治療效果，但對顱腦外傷后PVS的促醒作用尚缺乏足量、前瞻和雙盲的研究。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案(實施例一)，本發(fā)明提供17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明的再一個實施方案(實施例二)，本發(fā)明提供17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療顱腦外傷后持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明，藥學上可接受的鹽可以是本領域技術人員已知的任何非毒性的可溶于水的鹽，包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，優(yōu)選所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
盡管不希望受任何理論的限制，但是申請人認為17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽是通過競爭性地結合體內的內阿片肽受體(其親和力為β-內啡肽的2～3倍)而迅速阻斷β-內啡肽和內阿片肽受體結合，因此可以起到及早解除呼吸抑制，減輕腦水腫，緩解意識障礙，快速促醒，防止并發(fā)癥發(fā)生的作用；同時17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽還是神經細胞保護劑，它可以穩(wěn)定細胞膜，促進患者神經功能的恢復。本發(fā)明所述藥學上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明實施例一，對21例持續(xù)性植物狀態(tài)(PVS)患者在臨床常規(guī)藥物治療、高壓氧、康復訓練的基礎上，加用納洛酮治療，治療前后的日常生活能力(ADL)和殘疾分級量表(DRS)評定分值有顯著性差異；用納洛酮后能明顯逆轉缺血后體感誘發(fā)電位的反應抑制狀態(tài)，而這種作用不依賴于腦血流的改善；納洛酮能使缺血區(qū)神經元的電活動得到有益的改善，有助于缺血后神經功能的恢復。通過該實施例證明納洛酮對植物狀態(tài)的療效是肯定的，值得在臨床上推廣。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，大劑量地將17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(又名納洛酮)施用于治療顱腦外傷后PVS，具有如下意想不到的效果1、能顯著降低腦脊液中β-EP含量，對血漿β-EP無影響，增加腦血流；2、對患者正中神經SEP的體感通路中樞傳導時間及BAEP的腦干聽覺通路傳導時間均有縮短；3、大腦中動脈(MCA)血流速度增快，直接擴張血管作用，降低血管阻力，血液流變學指標改善，能有效增加腦血流，改善微循環(huán)作用。試驗結果表明大劑量納洛酮治療組3個月后意識轉清率、GOS恢復良好率和PVS療效評分顯著提高，是治療顱腦外傷后PVS的一種有效促醒藥物。
具體的實施方式實施例一、17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(又名鹽酸納洛酮)用于治療持續(xù)性植物狀態(tài)1、臨床資料1.1、一般資料本組21例，男性12例，女性9例，年齡12-81歲，平均53.76歲；發(fā)病到納洛酮綜合治療的時間(病程)平均為59.52天；病因顱腦外傷15例，均行顱腦手術，腦血管病5例，其中3例行手術治療，腦炎1例；21例患者均符合2001年我國制定的PVS診斷標準認知功能喪失，無意識活動，不能執(zhí)行指令；能自動睜眼或刺激下睜眼；有睡眠一醒覺周期；可有無目的性眼球跟蹤活動；不能理解和表達語言；保持自主呼吸和血壓；丘腦下部及腦干功能基本保存；上述狀態(tài)一個月以上者才能定為持續(xù)性植物狀態(tài)。
1.2、治療方法納洛酮注射液(納洛酮)4mg/日，分二次靜脈滴注，首次1.2mg，持續(xù)治療20天為一個療程，本組患者持續(xù)治療了1～3個療程；高壓氧治療病情平穩(wěn)后即行高壓氧治療，每天1次，每次1小時，20次為一個療程，療程間隔5天，本組患者治療了1～5個療程的治療；美多巴1/4片2/日口服以后隔三天增加1/4片，逐漸加大劑量，最大劑量為1/2片3/日；防止并發(fā)癥定時翻身拍背，及時吸痰，如有肺部感染，及時選用敏感抗生素治療；定時排放尿液，放尿同時行下腹部按摩和輕壓，促進殘尿排出；對患者采用視、聽、觸等方法，刺激傳入神經，將外界的信號傳入中樞，以達到促醒治療；對病人進行體位治療，防止關節(jié)畸形、肌肉萎縮，促進全身血液循環(huán)，當患者清醒后，再進行認知訓練和語言治療；同時給予神經營養(yǎng)、血管擴張治療和支持療法。
1.3、評定方法患者入院后24小時內進行Glasgow昏迷量表(GCS)評定，對病情進行評估，評分時排除使用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑等因素；日常生活能力(ADL)的評定采用修訂的ADL評定表，清醒患者在入科時評分，昏迷患者清醒后評定，未清醒者按0分計，根據(jù)評分可分為，優(yōu)＞80分，良60-79分，一般40-59分，差＜40分。預后指標采用Rappaport殘疾分級量表(disability rating scale，DRS)評定，好轉仍在22-29分內，但意識狀態(tài)較入院時略有提高；明顯好轉改善至7-21分；基本痊愈；改善至1-6分。二項治療后的量表評分，均在治療結束后第二天進行評估；患者治療前后的病情評估，均由本科不參與本治療項目的高年資住院醫(yī)生評定。
1.4、統(tǒng)計方法采用SPSS10.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對治療前后DRS、ADL評分結果進行配對t檢驗；采用多元線性回歸將年齡、病程、性別、GCS評分與DRS、ADL評分的相關性分別進行分析。
2、結果2.1、納洛酮綜合治療持續(xù)性植物狀態(tài)前后DRS、ADL評分結果見表一，本組DRS、ADL評分在治療前后相關系數(shù)為正數(shù)，前后評分存在正相關關系。
表1 治療前后GCS、ADL評分結果(n＝21，x±s)評分項目治療前 治療后相關系數(shù)DRS 17.5714±6.0297 9.8571±5.7121 0.840★ADL 26.3810±14.0658 56.0000±18.0444 0.972★★P＜0.0012.2、采用多元線性回歸分析方法，將年齡、病程、性別、GCS評分與DRS評分、ADL評分的相關性分別進行了分析，其結果見表二，臨床因素中，GCS與DRS、ADL呈負相關，對其影響有顯著性(P＜0.001)，病程也與ADL呈負相關，對其影響有顯著性(P＜0.05)。
表二 臨床因素與DRS、ADL評分的相關性分析(n＝21)相關因素 回歸系數(shù)(b)P值DRS ADL DRS ADL年齡 -0.022-0.026 ＞0.05 ＞0.05病程0.1540.113±0.043 ＞0.05 ＜0.05性別0.164 0.035 ＞0.05 ＞0.05GCS -3.948±0.59512.289±1.732＜0.001＜0.001本實施例采用納洛酮綜合治療方法，成功的對21例植物狀態(tài)進行了治療，DRS和ADL的評分在治療后有明顯變化，治療前、后的評分有顯著性差異；對本組臨床因素進行分析后，發(fā)現(xiàn)入院時GCS對治療效果有顯著的影響，與DRS、ADL呈負相關，提示病情的嚴重程度和早期治療的好壞對預后有著極其重要的關聯(lián)；本組數(shù)據(jù)顯示，病程對ADL有明顯的影響，呈負相關，結果提示一旦明確植物狀態(tài)診斷，應盡早使患者得到治療，在綜合治療的基礎上，投入納洛酮治療。雖然統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示病程對DRS沒有影響，但本組樣本量偏少，不能完全肯定這一點，有待作進一步研究。由于納洛酮血漿半衰期為60～90分鐘，藥效持續(xù)時間為45～90分鐘，所以我們分二次給藥，用微量輸液泵控制輸液，設定輸液速度為2.5mg·kg-1·h-1，盡可能延長納洛酮的有效血濃度。
納洛酮治療植物狀態(tài)的機制尚不十分明確。顱腦損傷后，腦組織中內源性阿片肽含量出現(xiàn)異常變化，可能參與了繼發(fā)性腦損害的病理過程，且在機體處于應激狀態(tài)時，內源性阿片肽大量釋放，除直接的細胞毒性作用外，作為“扳機樣”物質觸發(fā)體內細胞因子的級聯(lián)反應，對機體造成廣泛的損傷，如作用于腦干網狀結構及延髓呼吸中樞等，參與腦功能障礙的發(fā)生和發(fā)展，使病人長期處于昏迷狀態(tài)；而非特異性阿片受體拮抗劑納洛酮，除直接抑制β內啡肽的細胞毒性作用，改善損傷部位的缺氧狀態(tài)外，能同時解除β內啡肽對感覺傳入和運動傳出的抑制作用，通過作用于脊髓的感覺傳入通路、腦干網狀結構上行激活系統(tǒng)，從而改善患者意識狀態(tài)，改善患肢功能障礙；納洛酮與阿片受體的親和力大于嗎啡和腦啡肽，可阻止并取代嗎啡釋放物質與受體結合，拮抗中樞神經遞質GABA的作用，解除對中樞抑制而加速意識恢復和恢復大腦皮層覺醒狀態(tài)。用納洛酮后能明顯逆轉缺血后體感誘發(fā)電位的反應抑制狀態(tài)，而這種作用不依賴于腦血流的改善；納洛酮能使缺血區(qū)神經元的電活動得到有益的改善，有助于缺血后神經功能的恢復。證明納洛酮對植物狀態(tài)的療效是肯定的，值得在臨床上推廣。
實施例二17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(鹽酸納洛酮)用于治療顱腦外傷后持續(xù)性植物狀態(tài)(陸華 周建宏邵君飛 唐志放 蔣云召 陸爻忠 孫鈞銘 錢永峰 惠國楨)臨床資料1.一般資料及病例分組45例顱腦外傷后PVS患者均為住院確診，符合中華醫(yī)學會急診分會制定的PVS暫行標準，傷后昏迷1-3個月，男32例，女13例，年齡18-62歲，平均37.8歲。其中各類顱內血腫31例，彌漫性軸索損傷9例，原發(fā)性腦干傷5例。以上病例隨機分為常規(guī)治療對照組、小劑量納洛酮治療組和大劑量納洛酮治療組各15例。各組患者在性別、年齡、傷后時間、GCS評分及PVS預后評分(見表1)均無顯著性差異(P＞0.05，見表2)。
表1PVS預后評分反應 評分有自主呼吸 1對疼痛刺激有收縮 1反應自動睜閉眼 1肢體有自主運動 1眼球跟蹤運動 1有情感反應 1口部進食 1能發(fā)聲 1執(zhí)行指令 1言語反應 1注2-6分為PVS，8-10分為非PVS，7分為交界性PVS表2病例分組資料

*表示該指標在兩組中無顯著性差異
2.治療方法對照組采用支持療法、防止并發(fā)癥、神經營養(yǎng)藥物和高壓氧等常規(guī)促醒治療。治療組在常規(guī)治療基礎上加用納洛酮治療，小劑量納洛酮組采用靜脈推注納洛酮0.4mg每4小時一次，大劑量納洛酮治療組采用靜脈推注納洛酮1.6mg每4小時一次，連續(xù)治療1-2個月。3個月后比較各組意識轉清率、GOS恢復良好率及PVS預后評分，觀察治療前后腦脊液β-內啡肽(β-EP)含量變化，測定腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、體感誘發(fā)電位(SEP)，比較經顱多普勒(TCD)大腦中動脈血流速度的變化。
3.檢測指標(1)療效評估比較各組意識轉清率、GOS恢復良好率及PVS療效評分(見表3)。(2)血漿和腦脊液β-EP測定采用美國Incstai公司的放射免疫分析試劑盒檢測，按試劑盒操作步驟進行。(3)腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)及正中神經體感誘發(fā)電位(SEP)測定使用Keypoint 4道高速肌電圖儀(丹麥維迪公司)檢測各項誘發(fā)電位的潛伏期變化。BAEP采用短聲以102-105db分別刺激左右耳，比較其I-V波峰潛伏期(I-VIPL)變化；正中神經SEP采用方波脈沖分別刺激左右腕部正中神經，記錄N13-N20潛伏期(N13-N20IPL)變化。(4)腦血流動力學測定采用經顱多普勒(TCD，上海3F公司TDS-9900)檢測各組治療前后雙側大腦中動脈(MCA)的血流速度變化。
4.統(tǒng)計學處理采用Excel 5.0軟件進行統(tǒng)計學分析。
結果1、大劑量納洛酮組意識轉清率、GOS恢復良好率和PVS療效評分較對照組、小劑量納洛酮組顯著提高(見表4)。
表3 PVS患者療效評分標準評分項目 評分評分項目 評分肢體運動情感反應無0 無 0刺激后運動1 偶流淚 1無目的隨意運動 2能笑 2有目的隨意運動 3正常情感反應 3眼球運動 執(zhí)行命令無0 無 0刺激后運動1 微弱動作1無目的隨意運動 2能執(zhí)行簡單命 2令有目的隨意運動 3能執(zhí)行各種命 3令語言 吞咽無0 無 0能發(fā)哼音 1 能吞咽液體 1能說單句 2 能吞咽稠食 2能說整句 3 能咀嚼 3基本痊愈＞12分；明顯好轉提高6-11分；好轉提高產量1-5分；無效惡化；評分降低；死亡表43個月后意識轉清率、GOS恢復良好率、PVS療效評分比較意識轉清率恢復良好率 PVS療效評分組 例數(shù)(n)(％) (％) 分對照組 15 21.4 7.1 5.3±1.2小劑量納洛15 25.6 5.2 5.1±1.6酮組大劑量納洛15 39.6*△11.8*△9.6±2.1*△酮組與對照組比較*P＜0.05；與小劑量納洛酮組比較△P＜0.05
2、血漿及腦脊液中β-EP變化顱腦外傷后PVS患者血漿β-EP較低，腦脊液β-EP高于正常水平。大劑量納洛酮組能顯著降低腦脊液中β-EP含量，對血漿β-EP無影響；小劑量納洛酮組對血漿、腦脊液中β-EP無作用(見表5)。
表5治療前后血漿、腦脊液β-EP比較(x±s)腦脊液β-EP分組例數(shù)(n) 血漿β-EP(ng/l)(ng/l)治療治療前治療后 治療后前62.111.4± 13.8± 59.2±對照組15 ±6.2 4.9 27.121.771.412.1± 63.5±小劑量納洛酮組15 9.6±4.1 ±3.2 24.619.682.314.2±27.4±大劑量納洛酮組15 8.3±6.7 ±5.9 23.8*△17.4與對照組比較*P＜0.05；與小劑量納洛酮組比較△P＜0.053、納洛酮對BAEP的I-V IPL及正中神經SEP的N13-N20IPL的影響治療前各組BAEP I-V IPL及SEP N13-N20IPL均有延長(p＞0.05)，大劑量納洛酮組3個月后BAEP I-VIPL及SEP N13-N20IPL較對照組及小劑量納洛酮組有顯著縮短(P＜0.05)，小劑量納洛酮組與常規(guī)對照組比較無統(tǒng)計學差異(見表6)。
表6治療前后BAEP(I-V IPL)、正中神經SEP(N13-N20IPL)比較(x±s)例數(shù)(n)分組 BAEP(I-V IPL) SEP(N13-N20IPL)(n)治療前治療后治療前治療后(ms) (ms) (ms) (ms)6.35± 6.12± 6.56± 6.12±對照組150.51 0.43 0.49 0.65小劑量納洛酮組 6.13± 5.83± 6.42± 6.28±組 15 0.36 0.28 0.51 0.61大劑量納洛酮組 6.21± 5.12± 6.21± 5.62±組 15 0.42 0.34*△0.38 0.46*△與對照組比較*P＜0.05；與小劑量納洛酮組比較△P＜0.054、雙側MCA血流速度變化顱腦外傷后PVS患者雙側MCA血流速度緩慢，大劑量納洛酮組血流速度較對照組及小劑量納洛酮組明顯增快(見表7)。
表7治療前后雙側MCA血流速度比較(x±s)分組例數(shù)(n)治療前(cm/s) 治療后(cm/s)對照組15 65±1961±26小劑量納洛酮組15 69±2172±24大劑量納洛酮組15 67±1789±21與對照組比較*P＜0.05；與小劑量納洛酮組比較△P＜0.05.
本發(fā)明在實施過程中發(fā)現(xiàn)顱腦外傷后PVS患者的腦脊液中β-EP含量增高，而血漿中β-EP含量較低，而通過對19例重型顱腦外傷患者的腦脊液中β-EP動態(tài)測定表明，隨著病情恢復，腦脊液中β-EP水平亦逐漸降低，而重殘和死亡患者腦脊液中β-EP則持續(xù)高水平，提示腦脊液中β-EP含量變化反映腦外傷患者的預后。β-EP主要來源于前阿片皮質素系統(tǒng)，廣泛存在于垂體、丘腦下部、大腦皮層、海馬回、杏仁核、腦干、血漿和腦脊液中，尤以垂體、丘腦下部含量最高，當這些含的β-EP神經元受損時，β-EP釋放增加，直接進入腦脊液中，導致腦脊液中含量升高。我們研究發(fā)現(xiàn)大劑量納洛酮能有效降低腦脊液中β-EP含量，改善預后，而小劑量納洛酮則無效，估計不同劑量納洛酮與各種受體親和力不同有關。
大劑量使用納洛酮無毒性，可促進體感誘發(fā)電位(SEP)的恢復，小劑量使用無SEP恢復作用，說明治療作用存在量效關系。本發(fā)明將大劑量納洛酮用于治療顱腦外傷后PVS，發(fā)現(xiàn)患者正中神經SEP的體感通路中樞傳導時間及BAEP的腦干聽覺通路傳導時間均有縮短，說明大劑量納洛酮可以改善PVS患者神經傳導速度，促進神經功能恢復，與急性期的神經電生理監(jiān)測報告效果相符[6]。由于納洛酮常規(guī)小劑量無治療作用，必須大劑量治療才有效，提示納洛酮可能作用于非阿片受體或納洛酮不敏感的阿片受體。
本組研究顯示顱腦外傷后PVS患者TCD檢查大腦中動脈血流變慢，大劑量納洛酮治療后大腦中動脈(MCA)血流速度增快，血液流變學指標改善，說明納洛酮能有效增加腦血流，改善微循環(huán)作用。實驗研究亦表明納洛酮有直接擴張血管作用，降低血管阻力，增加中樞神經組織的血流量。我們首次將納洛酮引入顱腦外傷后PVS的促醒治療，結果表明大劑量納洛酮治療組3個月后意識轉清率、GOS恢復良好率和PVS療效評分顯著提高，是治療顱腦外傷后PVS的一種有效促醒藥物。
在本實施例一和實施例二中，藥學上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽。除此之外，還可以是本領域技術人員已知的任何非毒性的可溶于水的鹽，如包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等。
權利要求
1.17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物中的用途。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其特征在于所述持續(xù)性植物狀態(tài)為顱腦外傷后持續(xù)性植物狀態(tài)。
3.根據(jù)權利要求1或2的用途，其特征在于所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及17－烯丙基－4，5α－環(huán)氧基－3，14－二羥基嗎啡喃－6－酮及其藥學上可接受的鹽的新用途，所述化合物及其藥學上可接受的鹽可以用于制備治療持續(xù)性植物狀態(tài)的藥物。
文檔編號A61K31/485GK1442140SQ0311383
公開日2003年9月17日 申請日期2003年2月25日 優(yōu)先權日2003年2月25日
發(fā)明者賈晉斌 申請人:深圳市康哲藥業(yè)股份有限公司