專利名稱：一種治療外感風(fēng)熱證的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療外感風(fēng)熱證的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
引起高熱的原因有許多，如病毒性感染、細(xì)菌性感染、支原體感染、寄生蟲感染等，其中常見的是病毒或細(xì)菌性感染引起的高熱。發(fā)熱本來是機(jī)體的一種防御反應(yīng)。它可加快新陳代謝過程，抑制病原體的生長(zhǎng)繁殖，促使白細(xì)胞增多，加強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能(吞噬細(xì)胞的活性、抗體生成及肝臟解毒能力等)，有利于疾病的恢復(fù)。熱型對(duì)疾病的診斷、判斷治療效果及預(yù)后都有重要的參考價(jià)值。另一方面發(fā)熱也會(huì)使體力消耗，引起頭痛、失眠甚至驚厥。超高熱(41℃以上)或持久發(fā)熱還可導(dǎo)致永久性腦損傷乃致死亡。因此，對(duì)中度以上發(fā)熱適當(dāng)應(yīng)用退熱藥是必要的。
西醫(yī)對(duì)發(fā)熱的治療主要是應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥(如卡巴匹林鈣、阿斯匹林賴氨酸、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生等非甾體類藥物)和抗病毒抗菌藥物(如有阿昔洛韋、金剛脘胺、病毒唑、青霉素、紅霉素等)。其退熱雖快，但毒副作用大，主要表現(xiàn)為惡心，嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)以及對(duì)血小板的影響，還偶見頭暈、嗜唾、失眠、皮疹等癥狀。
中醫(yī)根據(jù)風(fēng)熱表證的特點(diǎn)，辯證施治，以清熱解毒，疏風(fēng)解表為原則，形成了許多療效良好的方劑，如銀翹散、清解湯、風(fēng)熱感冒沖劑、羚羊感冒片、熱毒清片、雙黃蓮口服液、清開靈口服液等，此外也有采用針刺療法、拔罐療法、自我按摩療法、貼敷療法、穴位注射療法等等，上述方法各有其特點(diǎn)，但也存在有一定的局限性，如煎劑服用不便，沖劑、丸劑、片劑起效緩慢，針刺效果不明顯等。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明提供的一種治療外感風(fēng)熱證的藥物，是由下述重量配比的原料制成的藥劑腫節(jié)風(fēng)0.8～1.3、金銀花0.9～1.5。
上述用于治療外感風(fēng)熱證的藥物，可以制成藥劑學(xué)上所說的多種劑型，如注射液、膠囊或片劑。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明藥物的方法，包括以下步驟(1)按比例稱取腫節(jié)風(fēng)和金銀花，加8～12倍量水煎煮2～4次，每次1～3小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25，加乙醇沉淀，使含醇達(dá)65～85％，冷藏，取上清液，回收盡乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10，靜置，過濾，調(diào)pH至1.5～2.5，用4～8倍量醋酸乙酯萃取，合并萃取液，回收醋酸乙酯，減壓干燥，粉碎，得半成品；(2)取半成品，加入注射用水中，攪拌使溶解，冷藏，取上清液超濾，收集超濾液，加0.6～0.8％的吐溫-80溶解，調(diào)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜過濾，灌封，滅菌，制得本發(fā)明注射液。
本發(fā)明藥方組方合理、嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，為行之有效的中藥配方。本方所治發(fā)熱之證，是由外感風(fēng)熱邪毒，侵犯肺衛(wèi)，致衛(wèi)陽(yáng)被遏，營(yíng)衛(wèi)失和，正邪相爭(zhēng)所導(dǎo)致。治當(dāng)清熱解毒，疏風(fēng)解表為法。方中金銀花味甘，性寒，歸肺、胃、大腸經(jīng)，功善清熱解毒，兼可透散表邪，無(wú)論外感風(fēng)熱，還是溫病初起均可應(yīng)用，在方中用為君藥。腫節(jié)風(fēng)，辛、苦，平。歸肝、大腸經(jīng)。有清熱解毒，祛風(fēng)止痛之功，其性平偏寒，味辛發(fā)散，以加強(qiáng)君藥清熱解毒，透散表邪之功。用為臣藥。二藥合用，既能使風(fēng)熱之邪從表透解，又能使熱毒邪氣從內(nèi)清泄，共奏清熱解毒，疏風(fēng)解表之功。
本發(fā)明藥物具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功能，用于外感風(fēng)熱所致的發(fā)熱、微惡風(fēng)寒、頭身痛、痰黃、舌紅，苔黃、脈浮數(shù)等癥，及上呼吸道感染見上述癥狀者。注射后，能迅速發(fā)揮藥效，達(dá)到解熱和改善局部及全身癥狀的目的，尤其是對(duì)外感風(fēng)熱引起的高熱不退有很好的解熱作用。
下面通過實(shí)施例及毒理藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
取上述半成品，加入800ml注射用水中，攪拌使溶解，冷藏，取上清液超濾，收集超濾液，加注射用水至1000ml，加0.8％的吐溫-80溶解，并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，灌封，滅菌，即得本發(fā)明注射液。
本發(fā)明提供的是一種治療外感風(fēng)熱證的天然藥物，為證明其治療外感風(fēng)熱證的效果及安全性，發(fā)明者使用按上述實(shí)施例1中提供的方法制備得到的注射液進(jìn)行了毒理學(xué)、藥效學(xué)和制劑安全性試驗(yàn)，主要研究結(jié)果如下一、主要藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了抗菌、抗病毒、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究。研究結(jié)果表明，本發(fā)明注射液體外抑制金黃色葡葡球菌、大腸埃希菌、甲型溶血性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌等呼吸道常見感染細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，改變培養(yǎng)液的pH和細(xì)菌接種量，不影響本發(fā)明注射液對(duì)肺炎球菌和甲型溶血性鏈球菌的MIC。本發(fā)明注射液體內(nèi)抗菌試驗(yàn)對(duì)肺炎球菌31001株感染小鼠的ED50為15.61g生藥/kg，95％可信限為11.17~21.83g生藥/kg；對(duì)流感嗜血桿菌58535株感染小鼠的ED50為2.59g生藥/kg，95％可信限為1.96~3.43g生藥/kg。本發(fā)明注射液體內(nèi)對(duì)甲型流行性感冒病毒、3型腺病毒感染小鼠有明顯保護(hù)作用，明顯降低感染小鼠的肺指數(shù)。對(duì)甲型流感病毒FM1株感染小鼠的ED50為1.49g生藥/kg，95％可信限為1.03～2.10g生藥/kg；對(duì)3型腺病毒標(biāo)準(zhǔn)株感染小鼠的ED50為1.94g生藥/kg，95％可信限為1.38～2.73g生藥/kg。甲型流感病毒和3型腺病毒感染小鼠的肺指數(shù)明顯增加，與正常對(duì)照組比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(p＜0.01)。本發(fā)明注射液按2.5、5、10g生藥/kg對(duì)小鼠腹腔注射給藥，抑制醋酸刺激的小鼠扭體反應(yīng)，提高熱刺激小鼠的痛閾，抑制二甲苯刺激小鼠耳部誘發(fā)的急性滲出性炎癥反應(yīng)；按1.8、3.6、7.2g生藥/kg對(duì)大鼠腹腔注射給藥，抑制雞蛋清誘發(fā)的大鼠急性炎癥反應(yīng)，作用較灌胃給藥起效快，作用強(qiáng)。本發(fā)明注射液按1.8、3.6g生藥/kg對(duì)家兔靜脈注射給藥，降低異種蛋白牛奶引起的發(fā)熱家兔的體溫，作用較灌胃給藥起效快，作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；亦降低傷寒、副傷寒菌液引起的發(fā)熱家兔的體溫。
結(jié)果說明，本發(fā)明注射液體內(nèi)、外對(duì)呼吸道常見的致病菌有抗菌作用，體內(nèi)對(duì)呼吸道常見的感染病毒有抗病毒作用，同時(shí)還有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，對(duì)非感染性發(fā)熱和感染性發(fā)熱有解熱作用。為本發(fā)明注射液用于外感熱癥提供了充足的藥理學(xué)依據(jù)。
二、急性毒性試驗(yàn)給小鼠注射iv本發(fā)明注射液用生理鹽水注射液136、115.6、98.3、83.5、70.98g生藥/kg五個(gè)劑量組，給藥后動(dòng)物出現(xiàn)死亡，動(dòng)物出現(xiàn)死亡的時(shí)間和數(shù)量隨劑量減小而延長(zhǎng)或減少，24小時(shí)后末死亡動(dòng)物恢復(fù)正常，第8天處死動(dòng)物。解剖觀察主要臟器，均無(wú)肉眼可見異常。按改進(jìn)寇氏法計(jì)算LD50(95％可信限)125.6±9.4g.kg-1(116.2～135.0g.kg-1)生藥。約相當(dāng)于臨床日用量的187倍。使用800％濃度一日內(nèi)予小鼠腹腔注射二次，累計(jì)劑量320g.kg-1生藥，給藥后動(dòng)物有疼痛樣扭體動(dòng)作，2小時(shí)后恢復(fù)正常，連續(xù)7天觀察和解剖觀察未見異常，約相于臨床478倍。
結(jié)果表明本品急性毒性較小，屬于安全藥物。
三、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)本發(fā)明注射液68、34、17g·kg-1生藥三劑量連續(xù)30天腹腔注射大鼠，對(duì)照組給生理鹽水，以及停藥恢復(fù)期觀察15天。
注射給藥后，藥物組高、中劑量組動(dòng)物均有痛疼樣扭體動(dòng)作，持續(xù)2分鐘左右，其它各組動(dòng)物的外觀體征、行為活動(dòng)無(wú)明顯異常。各組動(dòng)物對(duì)飼料消耗量無(wú)明顯差別，體重增長(zhǎng)明顯，給藥30天與給藥前(0天)比，各組體重平均增長(zhǎng)了47-56g，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。給藥30天高、中劑量組外周血象檢查，WBC與對(duì)照組比較顯著降低，其它各指標(biāo)，以及停藥觀察15天，數(shù)據(jù)在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。給藥30天和停藥觀察15天，血液生化檢查10項(xiàng)指標(biāo)，T-Bil高劑量組與對(duì)照組比較顯著升高。系統(tǒng)尸解肉眼觀察各組均有個(gè)別動(dòng)物肺組織有異常外，其它各組織的排列位置、顏色、質(zhì)地等未見異常；各臟器系數(shù)給藥30天與對(duì)照組間比P＞0.05，停藥15天各組間比較也未見差異。組織病理學(xué)檢查心、肝、脾、肺、腎、腦(小腦)、垂體、性腺(睪丸、前列腺、子宮、卵巢)、甲狀腺、胸腺、胃、腎上腺、十二指腸、胰腺、回腸、結(jié)腸組織，各動(dòng)物各組織未見異常。
綜上本發(fā)明注射液68、34、17g·kg-1生藥三劑量連續(xù)30天腹腔注射大鼠，提示高、中劑量對(duì)動(dòng)物WBC有降低，總膽紅素較對(duì)照組明顯升高，停藥觀察15天可恢復(fù)正常，本發(fā)明注射液在34.0g·kg-1生藥以下劑量，長(zhǎng)期腹腔注射給藥對(duì)大鼠是安全的。
四、犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)本發(fā)明注射液28.0、14.0、7.0g.kg-1生藥三個(gè)劑量，采用0.9％生理鹽水注射液稀釋，按10ml.kg-1體積(等體積不等濃度)，經(jīng)Beagle犬連續(xù)30天靜脈滴注和停藥恢復(fù)期觀察15天；高、中劑量組(28.0、14.0g.kg生藥)全程試驗(yàn)，靜脈滴注后個(gè)別犬給藥后15分鐘內(nèi)～1小時(shí)之間，均有犬出現(xiàn)過不同程度煩燥不安，惡心嘔吐現(xiàn)象，嘔吐物為食物，雙耳，腹部等皮膚出現(xiàn)不同程度的發(fā)紅。低劑量和對(duì)照組(0.9％生理鹽水注射液)均無(wú)明顯異常。停藥觀察15天均未見異常。各組給藥30天體重與藥前自身比較均增長(zhǎng)。動(dòng)物外觀正常、活潑。大小便外觀，顏色，型狀無(wú)異常，小便常規(guī)檢查10項(xiàng)，未見異常。
藥前2次，給藥30天，以及停藥15天檢查外周血象值和凝血時(shí)間，大劑給藥30天動(dòng)物凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)(P＜0.05＝，其它指標(biāo)在正常范內(nèi)波動(dòng)，與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；骨髓象增生活躍，未見原始和異常細(xì)胞；血液生化10項(xiàng)指標(biāo)檢查，各指標(biāo)與給藥前和組間比較其結(jié)果一致，未見異常。血清生化檢測(cè)給藥30天高、中劑量組ALT、ALP與對(duì)照組比較明顯增加(P＜0.01或P＜0.05＝，AST高劑量組明顯高于對(duì)照組(P＜0.010)。其它指標(biāo)與給藥前比較結(jié)果一致，在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。心電圖檢查均為竇性心律，P、QRS波與主波方向一致，各波電壓、時(shí)間正常；系統(tǒng)尸解高劑量1只(1/4)犬肝臟有明顯肉眼可見病變，出血點(diǎn)，顏色變淺，其它各主要臟器均無(wú)肉眼可見異常，臟器系數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均未見差異；病理組織學(xué)檢查心、肺、咽喉、氣管、頜下腺、肝(膽囊)、脾、腎、腦(小腦)、垂體、視神經(jīng)、眼球(視網(wǎng)膜)、脊髓、甲狀腺、胸腺、胰腺、淋巴結(jié)、腎上腺、胃、食道，十二指腸、回腸、結(jié)腸、膀胱、胸骨髓、睪丸、附睪、前列腺、子宮、卵巢、注射部位血管組織，給藥30天、停藥觀察15天，未見異常。
綜上所述本發(fā)明注射液28g.kg-1生藥可導(dǎo)致犬有消化系統(tǒng)癥狀，對(duì)動(dòng)物行為活動(dòng)等無(wú)明顯影響，對(duì)外周血象和骨髓象無(wú)影響。凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)，AST、ALT、ALP升高，提示高劑量連續(xù)給藥30天對(duì)動(dòng)物肝功能有明顯影響，中劑量有輕度影響。系統(tǒng)尸解高劑量1只犬肝臟有明顯肉眼可見顏色變性，組織病理學(xué)檢查未見異常，停藥15天觀察未見異常。表明對(duì)肝功影響停藥15天可恢復(fù)正常，適度的稀釋和滴注速度在14.0g.kg-1生藥以下劑量應(yīng)用，對(duì)動(dòng)物是安全劑量。
五、制劑安全性試驗(yàn)按照中藥注射劑安全性試驗(yàn)研究的技術(shù)要求，本試驗(yàn)研究了本發(fā)明注射液全身用藥的安全性。結(jié)果表明，本發(fā)明注射液不引起豚鼠過敏反應(yīng)，在大鼠不引起皮膚被動(dòng)過敏，不引起家兔溶血和紅細(xì)胞凝集，靜脈滴注對(duì)家兔血管無(wú)刺激性，肌肉注射對(duì)家兔肌肉亦無(wú)刺激性。
權(quán)利要求
1.一種治療外感風(fēng)熱證的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑腫節(jié)風(fēng)0.8～1.3、金銀花0.9～1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療外感風(fēng)熱證的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療外感風(fēng)熱證的藥物，其特征在于所述的藥劑是注射液。
4.權(quán)利要求3所述的治療外感風(fēng)熱證的藥物的制備方法，包括以下步驟(1)按比例稱取腫節(jié)風(fēng)和金銀花，加8～12倍量水煎煮2～4次，每次1～3小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25，加乙醇沉淀，使含醇達(dá)65～85％，冷藏，取上清液，回收盡乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10，靜置，過濾，調(diào)pH至1.5～2.5，用4～8倍量醋酸乙酯萃取，合并萃取液，回收醋酸乙酯，減壓干燥，粉碎，得半成品；(2)取半成品，加入注射用水中，攪拌使溶解，冷藏，取上清液超濾，收集超濾液，加0.6～0.8％的吐溫-80溶解，調(diào)pH值至6.0～8.0，用微孔濾膜過濾，灌封，滅菌，制得本發(fā)明注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療外感風(fēng)熱證的藥物，它以中草藥腫節(jié)風(fēng)和金銀花為原料經(jīng)提取、配制成中藥注射液。本發(fā)明藥物具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功能，用于外感風(fēng)熱所致的發(fā)熱、微惡風(fēng)寒、頭身痛、痰黃、舌紅，苔黃、脈浮數(shù)等癥，及上呼吸道感染見上述癥狀者。注射后，能迅速發(fā)揮藥效，達(dá)到解熱和改善局部及全身癥狀的目的，尤其是對(duì)外感風(fēng)熱引起的高熱不退有很好的解熱作用。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1433804SQ03113820
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍