專利名稱：光動(dòng)力治療組合裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種圍繞光動(dòng)力療法(PDT)三個(gè)要素包括光敏劑、光源和氧構(gòu)成的創(chuàng)新發(fā)明光動(dòng)力治療組合裝置，涉及X線作為輻照光源技術(shù)，還涉及改進(jìn)和創(chuàng)新光敏劑技術(shù)，還涉及經(jīng)皮給藥的納米藥貼技術(shù)，還涉及用《經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器》促進(jìn)透皮給藥和增加組織氧濃度技術(shù)。
本發(fā)明屬于醫(yī)療藥械技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力療法(PDT)是正在研究發(fā)展中的一種新型醫(yī)療技術(shù)，自1978年美國Dougherty首次報(bào)道血卟啉衍生物(HpD)加紅光輻照治療25例10種不同癌癥患者的113個(gè)癌灶，使其中86.7％達(dá)到近期治愈而獲得極大成功，被世界各國專家學(xué)者和廣大醫(yī)生及患者認(rèn)定是治療腫瘤的理想方法。發(fā)展至今，已經(jīng)在許多國家得到批準(zhǔn)，包括美國、加拿大、法國、日本、德國和荷蘭等國家先后批準(zhǔn)用于一些惡性腫瘤的治療。在中國，“光動(dòng)力療法診治腫瘤”作為“六五”、“七五”國家計(jì)劃期間的持續(xù)攻關(guān)課題開展了十余年的研究，并將北京研制的血卟啉衍生物(HpD)批準(zhǔn)為國家一類新藥，將在重慶華鼎制藥投產(chǎn)。進(jìn)入21世紀(jì)，人們對(duì)光動(dòng)力療法的理解會(huì)更加深入，對(duì)其應(yīng)用前景也會(huì)更為廣闊。
在過去二十年，人們一直圍繞光動(dòng)力療法的三個(gè)要素即光敏劑、光源與氧進(jìn)行研究、改進(jìn)和完善。
(一)光敏劑早在20世紀(jì)初人們就發(fā)現(xiàn)了血卟啉的光敏效應(yīng)，光動(dòng)力療法的提出、發(fā)展及應(yīng)用都是隨著光敏劑應(yīng)用的發(fā)展而逐漸完善改進(jìn)的。屬于第1代光敏劑的血卟啉衍生物有美國的光敏素II(photofrin II)、中國揚(yáng)州的光卟啉
(YHpD)、北京的癌卟啉(HpD)和上海的癌光啉(PsD-007)。第1代光敏劑的主結(jié)構(gòu)都是卟啉衍生物，雖然在臨床上已取得了肯定的療效，但仍有缺陷和不足，如成分復(fù)雜、組成不定、皮膚光敏副作用大等缺點(diǎn)。因此，人們開始了第2代光敏劑的研究。
新型光敏劑的研制開發(fā)不僅要克服第1代的缺點(diǎn)，還同時(shí)要考慮到光敏劑可以在其它疾病的治療中發(fā)揮效應(yīng)，也要使其在疾病的診斷中也能發(fā)揮一定的作用。國內(nèi)外第2代光敏劑大多為卟啉、卟吩類化合物的衍生物，其他還有金屬酞菁如福州大學(xué)的《酞菁鋅配合物及其制造方法和在制抗癌藥中的應(yīng)用》(專利號(hào)CN96117137.5)及中國科學(xué)院化學(xué)研究所研制的光敏劑竹紅菌素，包括竹紅菌素A和竹紅菌素B(Estey EP，Brownk，Diwu Z，etal.Hypocrellins as photosensitizers for photodynamic therapyascreening evaluation and phamacokinetic study cancer[J]. ChemotherPharmacol.1996，37343-350)，其他還有稠環(huán)醌類化合物、以及生物體內(nèi)合成卟啉的原初化合物α-氨基乙酰丙酸等，目前已有十余種光敏劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。其中，我國有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的血啉甲醚(HMME)是混合卟啉制劑癌光啉(PsD-007)的主要光生物活性成分，具有臨床操作簡(jiǎn)便，療效發(fā)揮更理想，可望成為法定的光動(dòng)力治癌新藥。(許德余，光動(dòng)力治癌藥物的歷史、現(xiàn)狀、進(jìn)展、問題和前景[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2001，1044-47)。
(二)輻照光源輻照光源是光動(dòng)力療法三個(gè)要素之一，是一個(gè)必不可少的條件。二十多年來光動(dòng)力療法中普遍使用激光作為輻照光源。由于激光的單色性好、光束能量集中、強(qiáng)度高、方向性和相干性好等優(yōu)點(diǎn)，而成為臨床光動(dòng)力療法的優(yōu)選光源。激光還可以借助光導(dǎo)纖維通過窺鏡傳輸?shù)襟w內(nèi)某些器官，擴(kuò)大了光動(dòng)療法的臨床應(yīng)用范圍。本發(fā)明人利用光學(xué)鏡片的組合還將激光引入《高壓氧艙激光照射裝置》(專利號(hào)CN85103131)。為適應(yīng)用于不同治療目的激光器紛紛面世，氣體激光器、固體激光器、染料激光器、半導(dǎo)體激光器等，但未能滿足臨床對(duì)光動(dòng)力治療的要求。
(三)組織氧濃度分子氧同光敏劑和光源一樣也是光動(dòng)力療法的三個(gè)要素之一，是參與光動(dòng)力作用的重要反應(yīng)物，組織中氧的濃度對(duì)光動(dòng)力作用的生物效應(yīng)有著很重要的作用和影響。
研究證明，有關(guān)光動(dòng)力治療中氧的消耗問題在理論和實(shí)驗(yàn)中都得到證實(shí)。其中，本發(fā)明人為了滿足光動(dòng)力療法對(duì)氧的要求，發(fā)明了《高壓氧艙激光照射裝置》(專利號(hào)CNB5103131)，實(shí)現(xiàn)了在高壓氧環(huán)境下進(jìn)行光動(dòng)力治療，對(duì)小鼠移植瘤S-180、Ca759殺傷效應(yīng)研究，結(jié)果表明增強(qiáng)了對(duì)移植瘤的殺傷效應(yīng)，并進(jìn)一步證明了治療腫瘤的單線態(tài)氧使腫瘤細(xì)胞膜和線粒體受損的機(jī)理。光動(dòng)力治療時(shí)，不同的光敏劑對(duì)氧分子的需求不同，血卟啉衍生物如光敏素II比酞菁類光敏劑對(duì)氧的依賴性要強(qiáng)些。根據(jù)光敏劑的不同在進(jìn)行光動(dòng)力治療時(shí)要滿足對(duì)組織氧濃度的需求。
(四)已有技術(shù)的缺陷和不足經(jīng)過二十多年的實(shí)踐，上述已有技術(shù)暴露出多方面的缺陷，光動(dòng)力療法尚未達(dá)到其應(yīng)有的成熟和完善程度。光敏劑、光源與氧三個(gè)要素存在的缺陷和不足如下1、光敏劑國內(nèi)外臨床使用最多的仍然是血卟啉衍生物(HpD)和光敏素II(photofrin II)都屬于第一代光敏劑。國內(nèi)外第2代光敏劑大多數(shù)仍然是卟啉、卟吩類化合物的衍生物，其它包括金屬酞菁、稠環(huán)醌類化合物、以及生物體內(nèi)合成卟啉的原初化合物α-氨基乙酰丙酸等，目前不下十種藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。
長(zhǎng)期以來光敏劑是建立在血卟啉衍生物的基礎(chǔ)上，雖然在臨床上已取得了肯定的療效，但成分復(fù)雜、組成不定、皮膚光敏副作用大等缺點(diǎn)，本發(fā)明人認(rèn)為第一代光敏劑只能作為一種過渡藥物，必然為新型光敏劑所取代。其中，選擇光敏劑與輻照光波長(zhǎng)相匹配是影響光動(dòng)力作用的關(guān)鍵，穿透組織深度和光動(dòng)力作用效應(yīng)將是今后光動(dòng)力療法的方向。
2、光源長(zhǎng)期以來在光動(dòng)力療法中使用激光作為輻照光源，雖然激光有0許多優(yōu)點(diǎn)，但能與光敏劑匹配的甚少，存在光波長(zhǎng)、穿透組織淺，盡管借助光導(dǎo)纖維和內(nèi)窺鏡的幫助也無法到達(dá)靶部位。前面已經(jīng)述及，多數(shù)卟啉制劑的光譜吸收的索瑞峰(soretperak)在380～420nm之間，即光敏劑藥物的B帶，是激活卟啉最有效的波長(zhǎng)范圍，光動(dòng)力作用是理論上最長(zhǎng)波Q帶的60倍，但是，由于肌體對(duì)光強(qiáng)度的衰減，在可見光范圍內(nèi)波長(zhǎng)越短，穿透組織的深度越淺，例如400nm以下的紫外光穿透組織的深度在0.2mm以下。因此，已有技術(shù)在實(shí)施光動(dòng)力療法中追求長(zhǎng)波穿透組織深度深、激活卟啉制劑效應(yīng)最低的長(zhǎng)波紅光為激發(fā)光，把輻射光源引向大功率低效應(yīng)的波區(qū)，影響了光動(dòng)力治療的應(yīng)用和發(fā)展。
3、組織氧濃度在光動(dòng)力治療中，有研究證明，在被輻照的組織區(qū)域的氧濃度有明顯的降低。在靶病灶區(qū)中那些遠(yuǎn)離毛細(xì)血管的細(xì)胞的氧濃度可能低到了不能產(chǎn)生單線態(tài)氧來破壞細(xì)胞的地步，此時(shí)，即使有充足的光敏劑和光照也起不到殺傷作用。這些結(jié)果造成了腫瘤光動(dòng)力療法在相同的光照和光敏劑而不同的功率密度情況下，療效差異很大。氧作為光動(dòng)力三個(gè)要素之一，在光動(dòng)力療法實(shí)際應(yīng)用中被忽視了，大都沒有采取相應(yīng)措施。
由于光動(dòng)力療法存在以上的缺陷和不足，本發(fā)明人在同世界上從事光動(dòng)力治療的所有人一樣，二十多年來致力于光動(dòng)力治療的三個(gè)要素的改進(jìn)和創(chuàng)新。1988年初，本發(fā)明人首次提出采用體內(nèi)發(fā)光劑硫化鋅銅(ZnS·Cu)，在體外用射線激發(fā)光敏劑的次級(jí)發(fā)光，代替體外輻照光源的技術(shù)方案《體內(nèi)光動(dòng)力作用抗癌免疫合成劑》(專利申請(qǐng)?zhí)朇N88100612A)；1996年9月，又提出了采用化學(xué)發(fā)光物質(zhì)過氧草酸酯激發(fā)光敏劑產(chǎn)生光動(dòng)力作用，代替體外輻照光源的《高能氧抗癌導(dǎo)向合成劑》(專利申請(qǐng)?zhí)朇N96109056.1)，此后，有人也提出了與本發(fā)明人相似的技術(shù)方案(李暉，謝樹森.采用X射線間接激勵(lì)光敏劑的光動(dòng)力學(xué)療法新設(shè)想，中國激光醫(yī)學(xué)雜志，1997年第6卷2期)。
因此，尋找一種新的光敏劑，利用新的輻照光源和采取有效措施增加組織氧濃度，改進(jìn)和完善光動(dòng)力療法，使其成為一種常規(guī)的成熟的新光動(dòng)力療法是人們的共同期待。

發(fā)明內(nèi)容
(一)發(fā)明概述根據(jù)對(duì)發(fā)明的理解和對(duì)已有技術(shù)檢索和審查，本發(fā)明人將自有的已申請(qǐng)專利的技術(shù)《經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器》(CN00206314.X)、《納米藥物及其組合物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)》的發(fā)明(CN00136775.7)及《X線激發(fā)氧化鋅卟啉化合物光動(dòng)力作用的組合物抗癌光彈》的發(fā)明(CN01132609.3)等三項(xiàng)專利技術(shù)全文引入本發(fā)明作為參考；本發(fā)明的X線輻照光源X線機(jī)參考根據(jù)美國專利NASA4,142,101和I125制作的Lixi鏡改進(jìn)的《便攜、臺(tái)式多功能微型X光機(jī)》(CN89202772.X)、《手提式X光診斷機(jī)》(CN89221880.0)和《多功能小型X光機(jī)》(CN93225487.X)等，在現(xiàn)有的MX-1型便攜式X線機(jī)上裝配X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器，X線會(huì)聚透鏡、X線示蹤可見光標(biāo)等新設(shè)置，使發(fā)射適用于光動(dòng)力治療組合裝置的X線，符合國家和美國FDA安全要求，小巧輕便、操作方便、無放射性污染、使用時(shí)不需任何防護(hù)措施的具有多功能的X線機(jī)。
因此，本發(fā)明的目的是本發(fā)明的第一個(gè)目的是為創(chuàng)新和完善光動(dòng)力療法提供一種新型光動(dòng)力治療組合裝置；本發(fā)明的第二個(gè)目的是用X線作為光動(dòng)力治療組合裝置的輻照光源激發(fā)與光敏劑結(jié)合的可以發(fā)射可見光的受激物可以是氧化鋅發(fā)射次級(jí)可見光引發(fā)光動(dòng)力作用；本發(fā)明的第三個(gè)目的是將創(chuàng)新的光敏劑制備成經(jīng)皮給藥的透皮制劑納米藥貼，光動(dòng)力治療實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮給藥新的方案；本發(fā)明的第四個(gè)目的是將具有促進(jìn)光敏劑納米貼透皮作用和增加靶部位組織氧濃度的“經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器”，成為光動(dòng)力治療組合裝置中的構(gòu)成部份；本發(fā)明追求的最后一個(gè)目的是，以X線取代激光成為光動(dòng)力治療的一種新光源。
本發(fā)明的X線機(jī)是一種小型多功能的針對(duì)光動(dòng)力療法要求，在現(xiàn)有的X線機(jī)中優(yōu)選的多功能小型便攜式X線機(jī)，對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)。主要包括選擇適宜焦點(diǎn)X線管，在X線出光窗口加一可換裝的X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器，出光口為園形，單一波長(zhǎng)的X線經(jīng)聚焦成為一個(gè)光束，光束大小可調(diào)，為防止X線散射，增強(qiáng)靶向治療，還用X線示蹤的可見光光標(biāo)顯示X線顯示X線束斑的投照部位。關(guān)于這種多功能微型或小型X線機(jī)的特性和設(shè)計(jì)構(gòu)造在中國專利申請(qǐng)中的(CN89202772.X)、(CN89221880.0)和(CN93225487.X)都有對(duì)美國4,142,101專利的改進(jìn)，本發(fā)明將其引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的X線輻照光源，其激發(fā)光波長(zhǎng)在0.20～0.60nm范圍，可使氧化鋅、特別是納米鋅化鋅(或硫化鋅)發(fā)射次級(jí)可見光(熒光)的波長(zhǎng)350～420nm范圍內(nèi)，與卟啉類光敏劑吸收光波長(zhǎng)索瑞峰(soret)相一致，是本發(fā)明采用X線作為輻照光源引發(fā)光動(dòng)力作用的理論根據(jù)。
本發(fā)明的另一方面提出了將光敏劑與氧化鋅結(jié)合成新型的光敏劑，特別是鋁包覆納米氧化鋅卟啉配合物的光學(xué)特性更與X線相匹配。關(guān)于卟啉氧化鋅配合物作為新型光敏劑描述在本發(fā)明人在先的《X線激發(fā)氧化鋅卟啉化合物光動(dòng)力作用的組合物抗癌光彈》的發(fā)明(CN01132609.3)中有詳細(xì)說明，本發(fā)明將其全文引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明提供的新光敏劑用于經(jīng)皮給藥體系，其中包括卟啉氧化鋅配合物，特別是采用鋁包覆的氧化鋅納米藥貼經(jīng)皮給藥。關(guān)于納米藥貼經(jīng)皮給藥的優(yōu)點(diǎn)和制備及應(yīng)用，在本發(fā)明人已經(jīng)公開的《納米藥物及其組合物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)》的發(fā)明專利(CN00136775.7)中進(jìn)行了詳細(xì)說明，也將其全文引入作為參考。
本發(fā)明還提供了一種新型《經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器》，是組成光動(dòng)力治療組合裝置的組件。經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器創(chuàng)新了負(fù)壓給藥方法和策略，有效地解決了經(jīng)皮給藥的重點(diǎn)和難點(diǎn)，成為一種臨床實(shí)用的負(fù)壓給藥治療器。其特征是由既往單一的負(fù)壓罐創(chuàng)新成聯(lián)體復(fù)罐的環(huán)形套疊的負(fù)壓器具有給藥的特殊功能，及局部負(fù)壓富氧和負(fù)壓X線輻照等多項(xiàng)功能。關(guān)于經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的制造和臨床應(yīng)用在已獲授權(quán)的專利(CN002063014.X)中有詳盡的描述，本發(fā)明將全文引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明提供的可增加組織氧濃度的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器，是在靶部位實(shí)施局部皮膚負(fù)壓狀態(tài)下，X線輻照光源照射在環(huán)形負(fù)壓的中空區(qū)域的皮膚進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)靶組織。實(shí)驗(yàn)證明，在負(fù)壓下局部呈現(xiàn)血流向負(fù)壓區(qū)加速流進(jìn)靶組織，組織氧含量增加，補(bǔ)充了光動(dòng)力療法的氧消耗，滿足光動(dòng)力療法三個(gè)要素之一對(duì)氧的需求，特別是提高對(duì)氧依賴性大的光敏劑的光動(dòng)力治療的效果。
本發(fā)明在此基礎(chǔ)上提出了由X線機(jī)、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器、光敏劑納米藥貼交聯(lián)組合的光動(dòng)力治療組合裝置，即通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，用于光動(dòng)力療法(PDT)診治腫瘤的過程和特殊作用引發(fā)的效果，發(fā)明人自命名為“抗癌光彈”。
(二)發(fā)明詳述下面結(jié)合附圖1進(jìn)一步詳述本發(fā)明。
附圖1是本發(fā)明光動(dòng)力治療組合裝置的流程圖，由X線機(jī)發(fā)射的X線束作為初級(jí)輻照光源，通過經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的園形負(fù)壓區(qū)穿透局部皮膚到達(dá)靶組織，激發(fā)滯留在靶組織病灶中的卟啉氧化鋅光敏劑中的氧化鋅發(fā)射次級(jí)可見光，使波長(zhǎng)短的X線轉(zhuǎn)換成波長(zhǎng)長(zhǎng)的可見熒光，并使其熒光效應(yīng)的光波長(zhǎng)與卟啉光敏劑吸收光波長(zhǎng)的索瑞峰一致，引發(fā)光動(dòng)力作用實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力療法(DDT)治療腫瘤和其它疾病。
1、X線機(jī)主要由X線管、變壓器和操作臺(tái)組成的X線發(fā)生裝置。本發(fā)明的X線(光)機(jī)以北京長(zhǎng)城光學(xué)儀器廠引進(jìn)的美國微型便攜式X線機(jī)為主，參考國內(nèi)根據(jù)美國專利4,142,101，進(jìn)行改進(jìn)的專利(CN89202772.x)、(CN89221880.0)、(CN93225487.X)，并創(chuàng)新X線機(jī)的X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器，使本發(fā)明的X線機(jī)發(fā)出的X線波長(zhǎng)變換與光敏劑吸收光波長(zhǎng)索瑞峰相匹配，成為光動(dòng)力作用的最適輻照光源，并且可調(diào)換幅面具有臨床醫(yī)學(xué)檢查、工業(yè)產(chǎn)品檢驗(yàn)及安全檢查的功能。
(1)X線(光)機(jī)的主要系統(tǒng)規(guī)格如下
管電壓35～67KV管電流＜0.35mA整機(jī)可以連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定工作焦點(diǎn)至靶部位間距離(暗盒)≥350mm照相機(jī)記錄熒光屏上的影像，并可存檔。
輻射率(場(chǎng)中心)＜9mR/S完全過濾1.5毫米鋁 漏出量(離焦點(diǎn)1米)＜1mR/nr(最大)散射線距離1米，200×200×150立方毫米之立方體為標(biāo)準(zhǔn)，以每位工作者每年280天工作計(jì)算，每天50次操作情況下所感染輻射總量低于416毫拉德(mrad)。
電源80伏～250伏 體積450毫米×320毫米×165毫米重量＜30Kg本X線機(jī)體的放射性特低，符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)用X線衛(wèi)生防護(hù)規(guī)定，及美國FDA之安全要求，對(duì)使用及工作者均安全。對(duì)患者應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)腦線投照范圍及照射條件，每次輻照時(shí)間應(yīng)在總量800拉德(Rad)以下，為了使本發(fā)明光動(dòng)力靶向治療裝置更簡(jiǎn)便有效，在受激物質(zhì)方面除氧化鋅外，將用能產(chǎn)生磷光現(xiàn)象的物質(zhì)，即選用能與光敏劑結(jié)合的物質(zhì)在接受波長(zhǎng)較短的輻射短時(shí)間照射后，能較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)出光輻射的現(xiàn)象，采用脈沖輻照而使其連續(xù)受激發(fā)光。
(2)X線機(jī)的結(jié)構(gòu)組成本X線機(jī)選用一種焦點(diǎn)尺寸適宜進(jìn)行輻照的X線管，X線管配有二次工作保護(hù)電路，該管在本機(jī)上使用時(shí)，由于管內(nèi)電流小、管電壓低，可使其使用壽命延長(zhǎng)，并可在采用脈沖工作情況下設(shè)有絕緣油中溫外自補(bǔ)償機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)連續(xù)工作，且X光強(qiáng)度、光量連續(xù)可調(diào)，X線源組與機(jī)體為活動(dòng)連接，兩者可分離使用，機(jī)體為下部帶腳輪的箱式體，整機(jī)的電路部分置于箱內(nèi)。
根據(jù)光動(dòng)力療法對(duì)光源的要求，需要對(duì)X線束進(jìn)行濾波以獲得所需的較高波長(zhǎng)能量的X射線，特別是需要獲得一定波長(zhǎng)的X射線以激發(fā)光敏劑中的特定物質(zhì)可以是氧化鋅或鋅及其它物質(zhì)。氧化鋅(ZnO)在室溫下吸收低于365.5nm的輻射，以X線光子照射物質(zhì)的次級(jí)激發(fā)，它可被X線或紫外輻射所激發(fā)放出可見光，摻少量過渡元素會(huì)產(chǎn)生磷光效應(yīng)。利用適當(dāng)?shù)倪^濾器消除L譜線，減少Kβ譜線的貢獻(xiàn)，氧化鋅可產(chǎn)生大于8.64KeV能量的Ka熒光輻射。
(3)X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器X線機(jī)作為X光輻照光源的另一個(gè)特征是X線機(jī)在X線源組的幅面選擇窗口可以用X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器替換，使X線束經(jīng)濾波及控制(調(diào)頻)發(fā)射出需要的特定波長(zhǎng)。X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器是類似顯微鏡的物鏡轉(zhuǎn)換器，為了說明X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)合附圖2詳述如下圖2是X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器，由X線束幅面筒口下端有波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換裝置，它屬于內(nèi)定位結(jié)構(gòu)，由內(nèi)定位簧片3及滾珠2組成。旋轉(zhuǎn)板9的邊緣加工成凸槽，其內(nèi)安置許多滾珠1、2、5的鋼球，使旋轉(zhuǎn)板和固定座之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)為滾動(dòng)，4、6為固定螺釘，固定座7上有四孔，嵌有濾過板8，旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換器9，使其所需的波長(zhǎng)變換孔的濾過板恰好對(duì)準(zhǔn)X線束的中心，因此將不同的X線濾過板均勻地安裝在轉(zhuǎn)動(dòng)輪的同一園周上的四孔(或五孔或六孔以上)的位置上，利用裝置轉(zhuǎn)動(dòng)可使X線束窗口與園周盤上的孔對(duì)準(zhǔn)，經(jīng)濾過板的X線束波長(zhǎng)為所需的特定波長(zhǎng)。不同的光敏劑吸收光波長(zhǎng)不同，而不同的X線波長(zhǎng)激發(fā)同一個(gè)物質(zhì)例如氧化鋅產(chǎn)生波長(zhǎng)不同的次級(jí)可見光，引發(fā)最大效應(yīng)的光動(dòng)力作用。
(4)X線會(huì)聚透鏡X線機(jī)作為X線輻照光源的還有一個(gè)特征是，X線源組與轉(zhuǎn)換器之間加有一整體會(huì)聚X線透鏡，引用一種X射線熒光分析儀(CN962035327)的整體會(huì)聚X光透鏡為玻璃固體，內(nèi)有多個(gè)從所述固體一端貫通到另一端的X光導(dǎo)孔，且該玻璃固體由X光導(dǎo)孔壁自身熔合而成，該透鏡沿長(zhǎng)度的外形母線和X光導(dǎo)孔外形的母線及X光導(dǎo)孔的軸線近似為空間二次曲線段、二次曲線段的組合或二次曲線段和直線段的組合，透鏡的母線和X線導(dǎo)孔外形母線的徑向變化對(duì)于假想的透鏡X光軸線是對(duì)稱的。X光可以借助在所述X光導(dǎo)孔的內(nèi)壁上全反射而從玻璃固體的一端傳播到另一端利用所述的玻璃固體和X光導(dǎo)孔的不同形狀和大小改變X線傳播的方向，在很寬的波長(zhǎng)范圍內(nèi)調(diào)控X線，將X光會(huì)聚成很小的束斑形成整體會(huì)聚X光透鏡。這種整體會(huì)聚X光透鏡收集了大量散發(fā)的X線，并將其會(huì)聚成X線束斑，束斑的功率密度很大，在同樣X光源功率條件下，比普通X光束斑功率密度大一百倍到一萬倍。由于整體會(huì)聚X光透鏡有一定的通頻帶，可以選擇最佳光線波長(zhǎng)，從而卡掉高能X光引起對(duì)組織的作用。
(5)X線示蹤光標(biāo)發(fā)出的X線束斑與可見光相結(jié)合，以示蹤指示X線在體外的照射部位(照射點(diǎn))，給出在局部皮膚的示蹤點(diǎn)，可避免X線偏離靶區(qū)。用于示蹤的可見光源可以是1mW的氦氖激光管發(fā)出的激光，作為X線的示蹤光標(biāo)，防止射，或偏離靶向。
2、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器一種由罐體、閥門、移動(dòng)敷藥活塞、頂蓋與抽氣器具連接組成可產(chǎn)生負(fù)壓作用的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器(CN00206314.x)全文引入作為組合件之一。該專利是本發(fā)明人在先的自有專利，克服了以往負(fù)壓療法通過皮膚給藥難以達(dá)到防治疾病的缺陷，并重點(diǎn)解決經(jīng)皮給藥的皮膚角質(zhì)層屏障作用的關(guān)鍵技術(shù)和藥物透皮后的滯留形成貯庫的難題。
經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器利用負(fù)壓原理，先使皮膚角質(zhì)層間隙增大或斷裂、角質(zhì)顆粒層疏松間隙變大、毛細(xì)血管擴(kuò)張等一系列有利于藥物滲透的變化，然后使藥物置于活塞敷藥器上與皮膚直接接觸，在環(huán)形負(fù)壓器作用下使藥物加速透皮吸收并進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到治療疾病的效果，是一種安全、有效、實(shí)用性好、經(jīng)濟(jì)的技術(shù)創(chuàng)新方法，其優(yōu)點(diǎn)是a、使中國傳統(tǒng)的拔火罐療法經(jīng)過創(chuàng)新發(fā)展成一種經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器是一種有效的經(jīng)皮負(fù)壓給藥方法；b、由既往單一的拔火罐或負(fù)壓治療器創(chuàng)新成聯(lián)體多罐的負(fù)壓器，并首次設(shè)計(jì)出環(huán)形負(fù)壓器罐體和園形負(fù)壓器及多邊形罐體，組合成具有給藥特殊功能的負(fù)壓治療器。
c、擴(kuò)大負(fù)壓療法的應(yīng)用領(lǐng)域，使其適合用于臨床各科疾病的防治，合用氧氣的“負(fù)壓富氧療法”和合用激光照射的“負(fù)壓激光照射療法”，特別是用于本發(fā)明的“經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療”和“負(fù)壓X線輻照光動(dòng)力治療”。
(1)經(jīng)皮負(fù)壓給藥透皮給藥過程包括，啟動(dòng)經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器給藥區(qū)的負(fù)壓器，可以是園形負(fù)壓罐體或環(huán)形罐體作用于皮膚，預(yù)負(fù)壓15分鐘，負(fù)壓作用后的局部皮膚即為給藥區(qū)，將擬經(jīng)皮給藥的藥劑(一般是納米藥貼)置于給藥區(qū)皮膚貼牢；啟動(dòng)環(huán)形負(fù)壓罐，使給藥區(qū)皮膚在環(huán)形負(fù)壓作用下，使給藥區(qū)皮膚處于向外拉緊狀態(tài)，負(fù)壓作用的局部皮膚藥物滲透率加快，環(huán)形負(fù)壓罐體邊緣的給藥區(qū)皮膚負(fù)壓引張力使藥物進(jìn)入環(huán)形負(fù)壓區(qū)皮膚，成為負(fù)壓給藥的另一條通道；負(fù)壓作用后的局部皮膚主要改變?yōu)楸砻嫫つw疏松、致密度降低、皮內(nèi)充血、毛細(xì)血管破裂、表皮角質(zhì)層斷裂、角質(zhì)細(xì)胞間隙增大、毛囊、汗腺和皮脂腺滲透性增加，皮膚電阻明顯降低，局部皮膚的改變可持續(xù)3天以上。因此，經(jīng)負(fù)壓作用后的局部皮膚可作為經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療的長(zhǎng)時(shí)間給藥區(qū)。表皮屏障性能經(jīng)負(fù)壓作用后，其修復(fù)和代謝時(shí)間角質(zhì)層需7至21天，作為7天持續(xù)給藥區(qū)是可行的。
(2)臨床應(yīng)用用于臨床治療的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，反映了控制給藥和靶向給藥技術(shù)在通過皮膚這一入口將藥物輸入皮膚局部或體內(nèi)靶器官的最新成就。臨床上，藥物不論以何種形式給藥，藥物粒徑的大小都會(huì)影響藥物從劑型中的釋放進(jìn)而影響到療效。在制劑的生產(chǎn)和研究中，只有控制適當(dāng)?shù)乃幬锖洼d體的粒度和分布，特別是經(jīng)皮給藥處方工藝和質(zhì)量穩(wěn)定性才有保證。
本發(fā)明人根據(jù)納米材料和人體組織學(xué)的研究證明，納米尺度(是指1～100nm)的空間范圍，這正是分子尺度，也是分子藥物能夠透過皮膚角質(zhì)層的尺寸。在納米尺度上，天然分子的大小范圍從微小的3個(gè)原子的水分子到有幾百萬個(gè)原子的DNA分子。在納米尺度上，人們觀察到納米材料的特性會(huì)發(fā)生不同尋常的奇異突變。納米藥物的尺度減小和表面狀態(tài)的改變，會(huì)表現(xiàn)出許多既不同于微米粒子又不同于原初藥物粉體的特性，具有納米材料許多優(yōu)良的理化和生物性能，如小尺寸效應(yīng)、體積效應(yīng)、表面積效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)等。納米藥物表現(xiàn)出特殊的擴(kuò)散率、貫穿皮膚角質(zhì)層勢(shì)壘的穿過能力，很高的反應(yīng)活性、催化性能及極強(qiáng)的靶向性，成為經(jīng)皮給藥的新的技術(shù)?；谶@些科學(xué)事實(shí)，本發(fā)明人研發(fā)的《納米藥物及其組合物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)》的發(fā)明專利(CN00136775.7)，將全文引入作為光動(dòng)力治療組合裝置的介入治療的組合件之一。
納米藥貼負(fù)壓透皮給藥可提供四種類型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，包括壓敏膠膜貯庫透皮系統(tǒng)(a-TDD)、液態(tài)填充及密封法結(jié)構(gòu)、外周膠粘層結(jié)構(gòu)、固態(tài)多層結(jié)構(gòu)等，在經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的促進(jìn)作用下，將藥物導(dǎo)至靶組織內(nèi)。
靜脈滴入給藥針劑靜脈輸入，靠光敏劑滯留靶病灶部位進(jìn)入組織。
(3)負(fù)壓器與光源X線輻照X線穿過負(fù)壓器直接投照在經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的園形負(fù)壓區(qū)的皮膚，事先調(diào)整X線束斑與靶病灶組織的中心部位，調(diào)控X線束斑大小，使X線通過整體會(huì)聚透鏡聚焦在靶部位，激發(fā)特定物質(zhì)發(fā)射熒光作用。
(4)負(fù)壓富氧在X線輻照通過負(fù)壓器的同時(shí)，用氧氣沖洗環(huán)形負(fù)壓罐使其充滿氧氣，使靶組織成為低壓富氧區(qū)，滿足光動(dòng)力療法對(duì)組織氧濃度的要求。
3、光敏劑光敏劑的優(yōu)點(diǎn)或者說是它本身的特性能選擇性地富集于靶部位的細(xì)胞組織的一種化學(xué)物質(zhì)，其衍生物在適當(dāng)波長(zhǎng)的光輻照下受激發(fā)能引發(fā)光動(dòng)力作用而破壞細(xì)胞。因此，光敏劑是光動(dòng)力治療的核心物質(zhì)，所以光動(dòng)力療法的產(chǎn)生、應(yīng)用及發(fā)展都是隨著光敏劑的研究和開發(fā)而逐漸創(chuàng)新、改進(jìn)而完善并成熟的。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，以卟啉類化合物與氧化鋅結(jié)合反應(yīng)生成一種新的光敏劑卟啉鋅氧配合物。在生成配合物之前，卟啉類化合物發(fā)較弱的熒光，配合之后在X線激發(fā)下新的光敏劑中的氧化鋅則會(huì)發(fā)射較強(qiáng)的熒光。本發(fā)明的特征即創(chuàng)新點(diǎn)是，所述的卟啉氧化鋅配合物中的配體，采用了鋁包覆的納米氧化鋅粉體，不僅使光學(xué)性能良好的氧化鋅被完整地引入卟啉化合物中，而且由于鋁納米粒子包覆使氧化鋅中摻入了少量過渡族金屬，在X線激發(fā)下?lián)接袖X包覆的氧化鋅產(chǎn)生磷光效應(yīng)，在短暫的X線照射下會(huì)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生熒光，使得本發(fā)明的光動(dòng)力作用產(chǎn)生了意想不到的效果。本發(fā)明的卟啉鋅氧配合物的非限制示例則可包括血卟啉鋁包覆氧化鋅納米配合物、酞菁鋁包覆氧化鋅納米配合物、二氫卟吩鋁包覆氧化鋅納米配合物等。上述卟啉鋁包覆氧化鋅納米配合物的制備方法包括使鋁包覆氧化鋅納米與卟啉或其衍生物分子的大環(huán)內(nèi)形成配合物和或使其衍生物分子周邊的取代基形成鋅氧配合物的過程。所述的卟啉或其衍生物分子周邊的取代基應(yīng)該是含氧基團(tuán)或經(jīng)過適當(dāng)處理過程可成為含氧基團(tuán)的取代基。
具體地制備方法，可以通過以下兩種不同的反應(yīng)得到兩種不同形式的卟啉鋅氧配合物。
(1)合成金屬卟啉通過向卟啉和類卟啉配體中引入金屬來得到。可以通過多種現(xiàn)成的方法實(shí)現(xiàn)，例如a)在有機(jī)酸(如醋酸)中使卟啉或類卟啉同金屬鹽一起回流；b)在有機(jī)堿(如吡啶)中使卟啉或類卟啉同金屬一起回流；c)在中性溶劑(例如苯、乙醚等)中使卟啉或類卟啉同有機(jī)金屬或金屬羰基化合物反應(yīng)，等。這些方法對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來講根據(jù)基本的理論和文獻(xiàn)的教導(dǎo)，都是很容易實(shí)施的。
需要說明的是，在有機(jī)酸中反應(yīng)時(shí)，2價(jià)金屬離子同PH2(P＝卟啉)之間存在以下平衡，因此，需要金屬鹽適當(dāng)過量。
需要特別強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明所要合成的金屬卟啉的金屬是鋁包覆氧化鋅納米。
(2)酞菁鋁包覆氧化鋅納米配合物卟啉分子是一個(gè)大環(huán)化合物，環(huán)內(nèi)有一個(gè)空穴，可以容納鐵、銅、鈷、鋁、鈉、鎂、鋅等許多過渡金屬和金屬元素。卟啉中心的氧原子具有堿性，可以接受兩個(gè)質(zhì)子生成2價(jià)正離子，N-H鍵具有酸性，在強(qiáng)堿作用下會(huì)失去兩個(gè)質(zhì)子生成2價(jià)負(fù)離子，卟啉環(huán)中心是3價(jià)鋁包覆氧化鋅納米時(shí)，其中鋁尚有一個(gè)離子鍵游離，可與氧等結(jié)合。得到的酞菁鋁包覆氧化鋅配合物光敏劑，可以用硫酸溶解沉淀法加以純化，在處理過程中不會(huì)失去金屬元素。
酞菁類化合物有兩個(gè)吸收帶，一個(gè)大約在550nm處，中等吸收強(qiáng)度，摩爾消光系數(shù)約104，稱為Q帶；另一個(gè)在大約370nm處，吸收強(qiáng)度比前一個(gè)Q帶高得多，摩爾消光吸數(shù)為105，稱為B帶，也稱作索瑞(soret)帶。有人計(jì)算對(duì)稱的酞菁的卟啉及其同系物光譜，預(yù)計(jì)Q帶的最高吸收光波長(zhǎng)為555nm，B帶為390nm，此值與金屬卟啉類化合物的典型吸收光譜很符合。此外，計(jì)算還正確地預(yù)料到B帶的強(qiáng)度比Q帶高10倍以上。研究證明，體外試驗(yàn)用B帶(索瑞峰)波長(zhǎng)引發(fā)光動(dòng)力作用，比用最大波長(zhǎng)(紅光)Q帶引發(fā)卟啉光動(dòng)力作用要高60倍。但是，由于B帶吸收光透過組織的能力太弱，迄今尚無用B帶光波長(zhǎng)進(jìn)行光動(dòng)力治療的報(bào)告。
針對(duì)B帶吸收光透過組織的能力太弱的缺陷，本發(fā)明采取了受激發(fā)射熒光的氧化鋅與卟啉結(jié)合成一個(gè)分子的新化合物，二次發(fā)射光作用在同一分子內(nèi)，無需穿透組織的能力太強(qiáng)的要求，因?yàn)榇┩附M織的光源由X線進(jìn)行，基本上可以滿足達(dá)到任何靶部位的要求，創(chuàng)新了用B帶光波長(zhǎng)進(jìn)行激發(fā)光動(dòng)力治療腫瘤和其他疾病的方法，展現(xiàn)了光動(dòng)力療法新的前景。
上述過程產(chǎn)物的性質(zhì)在前面已經(jīng)說明，尤其是將金屬氧化鋅制備成用鋁包覆的納米氧化鋅時(shí)，由于是高純度氧化鋅，具有納米材料的特異性，特別是獨(dú)特的光學(xué)性能和化學(xué)活性(中國專利，申請(qǐng)?zhí)?8117464.7)。含有鋁包覆納米氧化鋅(ZnO)Al的卟啉鋅氧配合物受X線激發(fā)引發(fā)的光動(dòng)力作用單線態(tài)氧(1O2)與自由基產(chǎn)率較普通氧化鋅明顯提高(P＜0.05)，最近，實(shí)驗(yàn)還證明氧化鋅是一種寬隙(3.37ev)復(fù)合半導(dǎo)體，可以產(chǎn)生自然的激光空洞，并有高于室溫下的聚能。在光的刺激下可觀測(cè)到385nm波長(zhǎng)表面放射光[Michael H.Huang，et al.Room-Temperature Ultraviolet NanowireNanolasers.Science 2921897(2001)]。在光學(xué)性能方面氧化鋅在室溫下吸收低于365.5nm的輻射，摻鋅可使此限值向更長(zhǎng)的波長(zhǎng)方向轉(zhuǎn)移，摻少量過渡金屬元素會(huì)產(chǎn)生磷光效應(yīng)，即X線光源短時(shí)間照射可較長(zhǎng)時(shí)間引起熒光效應(yīng)，根據(jù)這一點(diǎn)本發(fā)明的X線機(jī)采用脈沖轟擊陽極，可產(chǎn)生連續(xù)熒光效應(yīng)，譜線寬度15nm以上。它能夠有效的吸收紫外線，具有很高的可見光反射特征，80％以上的發(fā)射波從375nm至800nm呈一持續(xù)水平寬帶。
(3)新型光敏劑卟啉鋁包覆氧化鋅納米配合物的劑型本光敏劑原料是一種粉體，通過藥劑學(xué)技術(shù)制備成注射液用于臨床，迄今為止尚未見有新劑型用于光動(dòng)力療法的報(bào)告。本發(fā)明通過藥劑學(xué)技術(shù)制備得到兩種不同劑型的光敏劑卟啉鋁包覆氧化鋅納米配合物a)針劑溶液；b)納米藥貼本發(fā)明對(duì)新劑型納米藥貼經(jīng)皮負(fù)壓給藥方法，創(chuàng)新光動(dòng)力療法的體外給藥實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療進(jìn)行詳細(xì)說明。新型光敏劑(包括第1代)可選擇制備成經(jīng)皮給藥的納米藥貼，作為本發(fā)明的組合件之一，經(jīng)皮給藥光敏劑是介入治療的納米藥貼。
在目前產(chǎn)品設(shè)計(jì)中，本發(fā)明采用固態(tài)的層狀結(jié)構(gòu)，有單層整體型或多層結(jié)構(gòu)，把藥物溶解在壓敏膠中，使壓敏膠既起貯庫作用，又起到粘貼皮膚的作用，稱之為壓敏膠膜貯庫的透皮吸收系統(tǒng)(a-TDD)，很多市售的醫(yī)用級(jí)硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠及聚異丁烯壓敏膠都很適宜作這一種型系統(tǒng)的材料。具體制備方法如圖3。
圖3是光敏劑納米藥貼經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(a-TDD)工藝流程結(jié)構(gòu)框圖。首先將光敏劑可以是卟啉鋁色覆氧化鋅納米配合物分散在高分子材料如壓敏膠液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干，使熔解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，也可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。
制備的納米藥貼經(jīng)皮給藥方法是采用經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器促進(jìn)加速滲透來完成。進(jìn)一步作體內(nèi)和體外兩部分評(píng)價(jià)。體外包括釋放度的測(cè)定和經(jīng)皮滲透試驗(yàn)；體內(nèi)測(cè)定生物利用度和皮膚表面消失法。
經(jīng)皮給藥的光敏劑納米藥貼劑型的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)是a、納米材料和技術(shù)給光敏劑經(jīng)皮給藥帶來了新的革命，可以選擇最佳的給藥途徑。
b、納米藥物的特異性質(zhì)包括其中的高擴(kuò)散率，貫穿勢(shì)壘的隧道效應(yīng)等，改變了已有的透皮給藥系統(tǒng)的缺陷和關(guān)鍵技術(shù)，成為一種理想的光動(dòng)力治療方法。
c、納米藥貼與經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器結(jié)合，光敏劑經(jīng)皮給藥方法更加完善和有效；本發(fā)明的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)總結(jié)(技術(shù)優(yōu)選方案)光動(dòng)力治療組合裝置是一種交聯(lián)組合發(fā)明，由本發(fā)明人在前申請(qǐng)的三項(xiàng)專利與改進(jìn)的x線機(jī)交聯(lián)而成，即圍繞光動(dòng)力療法的三個(gè)要素光敏劑，輻照光源和組織氧及給藥途徑的發(fā)明，包括《卟啉鋅氧配合物和其作為光敏藥劑受射線輻照激發(fā)光動(dòng)力及其在靶向治療中的應(yīng)用》(PCT國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/CN02/00595)，《經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器》(中國專利申請(qǐng)?zhí)?0206314.x)和《納米藥物及其組合物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)》(中國專利申請(qǐng)?zhí)?0136775.7)。三項(xiàng)專利全文在此被引入?yún)⒖肌?br> (1)卟啉鋅氧配合物是一種新結(jié)構(gòu)的化合物，其中鋅或氧化鋅被收入在卟啉分子中的大環(huán)內(nèi)與四氮形成含氧、氮配體的化合物即氧化鋅卟啉衍生物；還可以與卟啉衍生物周邊取代基結(jié)合反應(yīng)生成氧化鋅卟啉衍生物。所述卟啉化合物選擇純度較高，具有良好的光熱穩(wěn)定性、生理活性、合適的物理參數(shù)，還具有優(yōu)良的親水性，較適宜的吸收光波長(zhǎng)和較高的摩爾消光系數(shù)的卟啉衍生物。
在本發(fā)明的卟啉鋅氧配合物中，氧化鋅可以是鋁包覆納米氧化鋅粉體，如前面已經(jīng)說明的更有利于提高該光敏劑的光學(xué)性能。
雖然，卟啉化合物中的血卟啉衍生物和光敏素及癌光啉等是一種混合卟啉制劑，但是，其氧化鋅血卟啉衍生物在索瑞峰波長(zhǎng)下的光動(dòng)力作用高于紅外波長(zhǎng)，由于混合卟啉中的氧化鋅的聚集，X線引發(fā)的次級(jí)激發(fā)的光動(dòng)力作用明顯提高。因此，本發(fā)明也可以使鋁包覆氧化鋅納米與血卟啉、光敏素II和癌光啉等結(jié)合，用于光動(dòng)力作用靶向抗癌藥劑，制成靜脈注射劑和經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)的納米藥貼。
(2)X線作為激發(fā)光源X線輻照具有貫穿機(jī)體組織和產(chǎn)生熒光效應(yīng)的特點(diǎn)，特別是對(duì)到達(dá)機(jī)體內(nèi)部靶部位的組織或器官的氧化鋅卟啉衍生物輻照次級(jí)激發(fā)，氧化鋅受激發(fā)射的光譜波長(zhǎng)可與光敏劑的吸收光波長(zhǎng)一致產(chǎn)生索瑞峰，摩爾消光系數(shù)大一個(gè)數(shù)量級(jí)，光敏化作用比用紅光提高60倍，X線激發(fā)光輻照次級(jí)激發(fā)光屬近紫外可見光，光穿透力和光能量較紅外光弱，但是，氧化鋅發(fā)射光波長(zhǎng)是與之結(jié)合的卟啉衍生物的吸收光而且是在同一分子內(nèi)激發(fā)，因此光動(dòng)力作用遠(yuǎn)大于體外光源經(jīng)傳輸?shù)竭_(dá)靶組織的光輻照的光動(dòng)力作用，特別是X射線作為激發(fā)光源不存在機(jī)體組織的穿透障礙，可以到達(dá)機(jī)體任何靶組織和器官。本發(fā)明證明，X線可以是含氧化鋅光敏劑的適宜的優(yōu)選輻照光源。
X線發(fā)生裝置的X線機(jī)，本發(fā)明是將具有多功能的小型(或微型)X線機(jī)從波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器、X線會(huì)聚玻璃固體透鏡到X線幅面窗口轉(zhuǎn)換、調(diào)控X線束斑及X線可見光示蹤光標(biāo)等進(jìn)行了創(chuàng)新，使本發(fā)明的X線機(jī)不僅具有臨床醫(yī)學(xué)診斷，工業(yè)產(chǎn)品檢查和安全檢測(cè)的多種功能，特別是具有激發(fā)光動(dòng)力作用的特殊功能。因此，本X線機(jī)的安全標(biāo)準(zhǔn)符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)用X線衛(wèi)生防護(hù)規(guī)定，及美國藥品與食品管理局(FDA)的安全要求，本X線機(jī)可作為中國城鄉(xiāng)診所的必備裝置和國內(nèi)外開展光動(dòng)力治療的專用輻照光源。
(3)經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器經(jīng)皮負(fù)壓治療是經(jīng)皮給藥一種途徑和增加組織氧濃度的一種有效措施。
光敏化藥物和輻照光源是光動(dòng)力作用的兩個(gè)要素，是影響光動(dòng)力治療應(yīng)用和發(fā)展的關(guān)鍵。但是，作為光動(dòng)力的第三個(gè)要素，靶部位內(nèi)分子氧的存在也是影響光動(dòng)力作用的至關(guān)重要的因素。生物體系中的變化是光敏劑引發(fā)的光氧化過程產(chǎn)生的活性氧如單線態(tài)氧(1O2)是殺傷和玻壞生物大分子、細(xì)胞和生物體的主要物質(zhì)。本發(fā)明采用已獲專利權(quán)的《經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器》(Z400206314.x)作用于靶部位結(jié)合負(fù)壓輸入法使組織內(nèi)的氧濃度增加，加之卟啉氧化鋅配合物中的配位氧，更易受激變成為活性氧，光氧化活性更大，也保證了單線態(tài)氧)(1O2)量子產(chǎn)額的增加。
經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器顧名思義，是一種專門用于透皮給藥的器具，發(fā)明人使用該器具將大分子量的胰島素碘125標(biāo)記進(jìn)行放射自顯影實(shí)驗(yàn)取得了滿意的結(jié)果。因此，在光動(dòng)力療法中首次提出采用透皮給藥即將光敏劑制成納米藥貼置于靶部位皮膚，在負(fù)壓作用下經(jīng)皮膚局部直接或經(jīng)血循環(huán)到達(dá)靶組織，為光動(dòng)力治療提供了新的前景方案。
(4)靶向治療無論是腫瘤治療或是其他疾病治療，靶向治療是臨床醫(yī)療追求的目標(biāo)，本發(fā)明從以下幾個(gè)方面實(shí)現(xiàn)靶向治療。
光敏劑在靶組織的優(yōu)先聚集和滯留研究和實(shí)踐證明，一般光敏劑有在增殖活躍的細(xì)胞中優(yōu)先聚集的特性。由于光敏劑在腫瘤細(xì)胞和其他疾病新生細(xì)胞上和組織上聚集和滯留，是靶向治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。
X線輻照光束直接照射體外用X線束可見光標(biāo)顯示照射部位，使X線束斑靶向照射靶部位的細(xì)胞和組織，限定光動(dòng)力作用的范圍在病灶的覆蓋區(qū)域，不損傷正常組織。
X線聚焦靶部位X線經(jīng)會(huì)聚透鏡從波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器成一限束斑，照射在靶部位，使局部X線能量增加100倍以上。
經(jīng)皮負(fù)壓器的局部限制一般對(duì)局部皮膚疾病具有標(biāo)示靶作用功能，限定靶向治療范圍。
上述多重靶向作用的組合使本發(fā)明光動(dòng)力治療組合裝置創(chuàng)新、完善了光動(dòng)力療法，促進(jìn)光動(dòng)力療法達(dá)到應(yīng)有的獨(dú)特作用和成熟程度，成為一種常規(guī)的治療方法。
發(fā)明的有益效果本發(fā)明的技術(shù)方案所帶來的最突出的效果是，提出使用X線作為光動(dòng)力的輻照光源激發(fā)光學(xué)物質(zhì)發(fā)射可見光，引發(fā)光動(dòng)力作用；創(chuàng)新和改進(jìn)小(微)型多功能X光機(jī)，使其按需發(fā)射熒光與光敏劑的吸收波長(zhǎng)相匹配，光動(dòng)力作用效果較現(xiàn)行的光動(dòng)力療法提高10倍以上；通過實(shí)驗(yàn)調(diào)控，明確了X線調(diào)控氧化鋅發(fā)射次級(jí)可見光的相匹配的波長(zhǎng)數(shù)據(jù)(表1)。
表1X線輻照光源和氧化鋅受激可見光與光敏劑匹配關(guān)系

由于科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，X線不僅可以到達(dá)身體任何部位的組織和器官，而且輻照方式有了明顯的進(jìn)步，如以X線束斑輻照，對(duì)人體層面掃描的X線轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢姽獾腃T投照、X線聚焦光斑(X光刀)輻照，只對(duì)腫瘤組織或其它疾病病理組織選擇性靶向照射，使對(duì)人體和正常組織的損傷可降至最小。
X線熒光測(cè)試對(duì)體內(nèi)外卟啉氧化鋅配合物或吸收光和發(fā)射光的測(cè)試，測(cè)出波長(zhǎng)可以定性，測(cè)譜線強(qiáng)度可以定量。測(cè)試分析的方法是，X線光譜分析常用X線光譜儀，可用順序式和同時(shí)式自動(dòng)X線光譜儀。對(duì)熒光分析還可以用X線熒光光譜儀。
本發(fā)明的組合還有一個(gè)突出的效果是，提出使用透皮給藥特別是利用經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器取得了意想不到的效果，不僅制備新的透皮給藥劑型納米藥貼，而且在完善光動(dòng)力療法的第三個(gè)要素即增加組織氧濃度方面有了創(chuàng)新發(fā)展。發(fā)明人采用顯微放射自顯影技術(shù)對(duì)“大鼠經(jīng)皮負(fù)壓給藥放射自顯影的實(shí)驗(yàn)”，其過程(略)和結(jié)果如下本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)材料由中國原子能研究院、山西醫(yī)科大學(xué)和山西省中醫(yī)研究院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心等提供。
a)經(jīng)皮負(fù)壓給藥胰島素(蛋白質(zhì))在皮膚及皮下組織內(nèi)定位分別取第15天各組4只大鼠的負(fù)壓給藥區(qū)皮膚的左、中、右及負(fù)壓罐壁口下的皮膚及皮下組織切片標(biāo)本，鏡下閱讀上述自顯影相，顯影銀顆粒見于表皮內(nèi)外、真皮下組織及毛囊內(nèi)。
按上述同一方法觀察并記錄，胰島素(蛋白質(zhì))到達(dá)皮下組織深度與部位(表2)。
表2經(jīng)皮負(fù)壓給藥胰島素在皮下組織定位
+一個(gè)高倍限制視野內(nèi)顯影銀顆?！?0 ±＜50 -無或偶見b)經(jīng)皮負(fù)壓給藥胰島素在皮膚及組織內(nèi)定位的相對(duì)定量；光鏡下皮膚組織切片標(biāo)本中縱切面內(nèi)放射自顯影銀顆粒如圖片3-6所示(略)。
每組內(nèi)分別取2只大鼠經(jīng)皮負(fù)壓給藥區(qū)4個(gè)視野的銀顆粒計(jì)數(shù)，結(jié)果見表3。
表3經(jīng)皮負(fù)壓給藥胰島素在皮膚及皮下組織內(nèi)銀顆粒計(jì)數(shù)比較

P*與經(jīng)皮負(fù)壓給藥相比本發(fā)明的技術(shù)方案所帶來的第三個(gè)最突出的效果是，提供一種用于光動(dòng)力治療組合裝置的藥物體系，其中，鋁包覆氧化鋅納米卟啉配合物是一種新型光敏劑，在X線輻照下其分子中的氧化鋅可發(fā)射波長(zhǎng)與卟啉化合物相匹配的熒光和鋁包覆納米氧化鋅產(chǎn)生的磷光現(xiàn)象。在現(xiàn)有技術(shù)的光敏劑化合物中引入氧化鋅，形成鋁—鋅—氧或鋅—氧配合物，由于該配合物優(yōu)異的光化學(xué)性能，在用于光動(dòng)力治療腫瘤等疾病中，可以適宜的光源代替體外的激光輻照等光源。
本發(fā)明基于上述的多元素組合的思想，也基于光動(dòng)力療法是由光敏劑、輻照光源和組織氧濃度三個(gè)要素構(gòu)成的一種光激發(fā)的化學(xué)療法的事實(shí)，任何一種單一的技術(shù)創(chuàng)新都不能將光動(dòng)力療法推進(jìn)到應(yīng)有的完善程度，因此必需從三個(gè)要素全面提升到完善程度，才會(huì)使光動(dòng)力療法成為一種常規(guī)療法，這才是本發(fā)明的總目標(biāo)。進(jìn)入21世紀(jì)，人們對(duì)光動(dòng)力療法的理解會(huì)更加深入，通過本發(fā)明的實(shí)施和應(yīng)用光動(dòng)力療法前景也將更為廣闊。


圖1是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明整體技術(shù)方案的結(jié)構(gòu)框圖，其中X線機(jī)、光敏劑和經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器及光敏劑納米藥貼是組合發(fā)明的成分，缺少任何部件都無法實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
圖中部分用語解釋X線機(jī)由X線管、變壓器和操作臺(tái)組成的X線發(fā)生裝置。
波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器由X線束幅面筒口下端裝有波長(zhǎng)更換設(shè)置。
波長(zhǎng)會(huì)聚透鏡X線束玻璃固體的整體會(huì)聚X光透鏡，內(nèi)有多個(gè)X線導(dǎo)孔，將X線會(huì)聚成X線束班。
X線束示蹤可見光標(biāo)由氦氖激光管(1mW)指示X線在體外的靶位，防止 射和偏離靶向。
經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器通過皮膚將藥物輸入靶器官或體循環(huán)的一種新方法，透皮給藥的一種新技術(shù)，由兩個(gè)以上負(fù)壓罐體交聯(lián)組成。
環(huán)形負(fù)壓區(qū)由環(huán)形負(fù)壓外罐體造成的負(fù)壓區(qū)或稱為環(huán)形負(fù)壓器。
園形負(fù)壓區(qū)在環(huán)形負(fù)壓罐體壁組成的園形負(fù)壓區(qū)或稱為園形負(fù)壓器。
經(jīng)皮負(fù)壓給藥在園形負(fù)壓區(qū)粘敷納米藥貼，在負(fù)壓作用下藥物滲透皮下，藥貼也可制備成環(huán)形。
卟啉氧化鋅配合物主要是鋁包覆氧化鋅納米配合物，一種新型光敏劑。
光敏劑納米藥貼光敏劑透皮給藥新劑型，藥物顆粒粉體在納米級(jí)或臨界納米級(jí)。
靶標(biāo)部位一般為病灶區(qū)，可以是腫瘤病灶包括的細(xì)胞和組織，也可以是其他疾病的病灶區(qū)。
圖2是X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器，由X線束幅面筒口下端設(shè)有波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換裝置，類似光學(xué)顯微鏡的物鏡轉(zhuǎn)換器，屬于內(nèi)定位結(jié)構(gòu)有四孔，旋轉(zhuǎn)濾過板使其所需的波長(zhǎng)變換孔的濾過板恰好對(duì)準(zhǔn)X線束的中心，X線經(jīng)會(huì)聚透鏡聚焦透過濾板為所需的特定波長(zhǎng)。
其中部分用語解釋旋轉(zhuǎn)板繞固定座上的軸旋轉(zhuǎn)，其上開有四孔或五孔，用以濾過X線不同的波長(zhǎng)。
固定座轉(zhuǎn)換器座，使旋轉(zhuǎn)板繞固定軸相動(dòng)運(yùn)動(dòng)。
圖3是納米藥貼的給藥的一種工藝流程，其中之一可以是壓敏膠膜貯庫透皮吸收系統(tǒng)(α-TDD)，是將納米藥物分散在高分子材料如醫(yī)用壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干，使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，也可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。
其中部分用語解釋納米藥物將藥物用納米技術(shù)制備成納米級(jí)(分子水平)，也可以是臨界納米級(jí)。
壓敏膠醫(yī)用級(jí)壓敏膠，可以是醫(yī)用硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠等。
保護(hù)膜是避免壓敏膠粘附的表面自由能低的塑料薄膜如聚乙烯等。
背襯膜能與控釋膜熱合并有一定的透氣性的材料有聚氯乙烯等。
控釋膜經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的控釋膜分均質(zhì)膜與微孔膜。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案以下通過具體實(shí)施例說明本發(fā)明的思想，旨在幫助閱讀者更好理解本發(fā)明的創(chuàng)造性所在和其有益效果，不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明實(shí)施范圍的限定。本發(fā)明的優(yōu)先技術(shù)方案的整體構(gòu)成代表例是附圖1給出的組合，其中組合三個(gè)主要部分的以下流程是可變的，擬使用本技術(shù)組合含有X線機(jī)、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器、及作為介入治療的經(jīng)皮給藥的光敏劑納米藥貼，在未超出本發(fā)明待批權(quán)利要求的前提下，有關(guān)改動(dòng)均屬于本發(fā)明的特許范圍之內(nèi)。
實(shí)施例光動(dòng)力治療組合裝置整體裝置結(jié)構(gòu)如圖1所示，X線機(jī)連接X線源上的X線會(huì)聚透鏡將X線聚焦成X線束斑，通過波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器圖2的轉(zhuǎn)換盤上鑲嵌有波長(zhǎng)濾過板的波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換孔成特有波長(zhǎng)的X線，穿過固定在X線機(jī)X線源與底座間的支撐柱上的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的園形負(fù)壓中空罐體的負(fù)壓腔射在局部皮膚靶區(qū)，根據(jù)光敏劑吸收光波長(zhǎng)不同，X線束斑經(jīng)波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器變頻成不同的波長(zhǎng)，激發(fā)次級(jí)可見光波長(zhǎng)不同；X線機(jī)發(fā)射的X線經(jīng)會(huì)聚透鏡聚焦成X線束斑，再經(jīng)X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器的波長(zhǎng)通過經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器入射在局部靶部位的皮膚，以X線示蹤可見光標(biāo)指示在皮膚的靶點(diǎn)；光敏劑經(jīng)皮給藥體系圖3，將藥物納米通過藥劑學(xué)技術(shù)制成注射溶液和經(jīng)皮給藥納米藥貼劑型作為光動(dòng)力治療組合裝置的介入治療藥物，光敏劑卟啉鋁包覆氧化鋅納米的納米藥貼以外用藥進(jìn)行體外給藥，在經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的作用下，光敏劑納米釋放在皮膚表面進(jìn)而透過皮膚到達(dá)靶組織。受激的次級(jí)發(fā)光物質(zhì)在X線作用下與光敏劑引發(fā)光動(dòng)力作用。
光動(dòng)力治療組合裝置由X線機(jī)、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器和卟啉鋁包覆氧化鋅新型光敏劑交聯(lián)組合而成，一般本專業(yè)普通技術(shù)人員參考有關(guān)文獻(xiàn)教導(dǎo)，都可以安裝調(diào)試并可實(shí)際操作進(jìn)行臨床診治腫瘤和其他疾病。
權(quán)利要求
1.由X線機(jī)、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器和光敏劑交聯(lián)組合的光動(dòng)力治療組合裝置的發(fā)明，其特征在于，新型光敏劑經(jīng)皮給藥在靶組織內(nèi)受體外X線輻照光源激發(fā)引發(fā)光動(dòng)力靶向治療腫瘤和其它疾病。
2.權(quán)利要求1所述的X線機(jī)，其特征在于，所述的X線機(jī)是由X線管、升壓器和操作臺(tái)構(gòu)成作為光動(dòng)力療法的體外輻照光源、還可供臨床醫(yī)學(xué)、工業(yè)產(chǎn)品檢測(cè)和安全檢查的小型多功能X線機(jī)。
3.權(quán)利要求1和2所述的X線機(jī)，其特征在于，在X線機(jī)的X線源組內(nèi)安裝有X線會(huì)聚透鏡、X線波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換器使X線聚焦穿過濾波成為X線光束斑激發(fā)氧化鋅或鋁包覆氧化鋅發(fā)射次級(jí)可見光的熒光或磷光現(xiàn)象。
4.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器，其特征在于，所述的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器，是一種新型的聯(lián)體多罐包括園形、環(huán)形負(fù)壓罐與X線機(jī)支撐柱安裝有伸縮臂園形抓手固定在X線機(jī)支柱，可移動(dòng)伸縮臂使園形負(fù)壓罐中空負(fù)壓腔與X線束斑中心對(duì)準(zhǔn)，X線通過經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器輻照在負(fù)壓局部皮膚靶位。
5.權(quán)利要求1和4所述的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器，其特征在于，所述經(jīng)皮負(fù)壓給藥，可以是光敏劑納米藥貼置于園形或環(huán)形負(fù)壓罐體內(nèi)，實(shí)施負(fù)壓作用并改變皮膚角質(zhì)層阻礙，皮膚電阻明顯降低，局部皮膚的改變可持續(xù)3天以上，有利于藥物滲透，使納米藥物透皮速率加快，實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮靶向給藥。
6.權(quán)利要求1和4所述的經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器，其特征在于，在負(fù)壓罐體內(nèi)充滿氧氣，使靶部位組織氧濃度增加可滿足光動(dòng)力療法對(duì)氧的需求。
7.權(quán)利要求1所述的新型光敏劑，其特征在于，所述的新型光敏劑是一種氧化鋅卟啉或鋁包覆氧化鋅納米卟啉，在X線激發(fā)下產(chǎn)生熒光和磷光現(xiàn)象，使卟啉光敏劑吸收光波長(zhǎng)產(chǎn)生索瑞峰。
8.權(quán)利要求1和7所述的卟啉氧化鋅新型光敏劑，其特征在于，卟啉鋁包覆氧化鋅納米配合物或卟啉氧化鋅，通過藥劑學(xué)技術(shù)制成經(jīng)皮給藥體系可以是納米藥貼或注射劑。
9.權(quán)利要求1和7所述的納米藥貼，其特征在于，所述的納米藥貼可制成多種類型，可以將光敏劑納米藥物分散在壓敏膠中制成固體多層結(jié)構(gòu)型的納米藥貼。
10.權(quán)利要求1所述的光動(dòng)力治療組合裝置，其特征在于，所述的靶向治療是通過光敏劑在腫瘤細(xì)胞的集聚和滯留、X線束斑靶向照射及經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器的局部定位多重靶向作用，是光動(dòng)力療法新的綜合靶向限制裝置。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)療藥械技術(shù)領(lǐng)域，由多功能小型X線機(jī)、經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器和光敏劑交聯(lián)組合的光動(dòng)力治療組合裝置，通過藥劑學(xué)技術(shù)將新型光敏劑卟啉鋁包覆納米氧化鋅配合物制成透皮給藥制劑納米藥貼，在經(jīng)皮負(fù)壓給藥治療器作用下新型光敏劑經(jīng)皮進(jìn)入靶部位，以X線為輻照光源激發(fā)鋁包覆納米氧化鋅發(fā)射次級(jí)可見光，調(diào)控?zé)晒饣蛄坠獾牟ㄩL(zhǎng)與光敏劑吸收光波長(zhǎng)相匹配，引發(fā)光動(dòng)力靶向治療腫瘤和其它疾病，使光動(dòng)力療法達(dá)到應(yīng)有的成熟和完善程度。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1438048SQ03104558
公開日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2003年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月18日
發(fā)明者董國臣, 董文帥, 董京 申請(qǐng)人:董國臣