專利名稱：用于治療肥胖癥的作為mch拮抗劑的n－芳基－n′－芳基環(huán)烷基脲衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及黑素-濃縮激素(MCH)的拮抗劑以及它們在治療代謝性疾病和飲食紊亂中的用途、具有MCH受體調節(jié)活性的新化合物、含有一或多種此類調節(jié)劑的藥用組合物、制備這類調節(jié)劑的方法以及采用這類調節(jié)劑治療肥胖癥、糖尿病和相關疾病的方法。
背景技術：
十年前在硬骨魚中第一次鑒定出能調節(jié)色素變化的一種環(huán)肽MCH。最近，MCH研究的主題是其作為哺乳動物飲食行為的調節(jié)劑的可能用途。Shimada等在Nature第396卷(17 Dec.1998)第670-673頁報道，MCH缺乏的小鼠由于厭食(食量降低)而引起體重降低和瘦弱。鑒于他們的發(fā)現(xiàn)，可認為MCH拮抗劑可有效治療肥胖癥。美國專利5,908,830公開一種治療糖尿病或肥胖癥的聯(lián)合療法，它包括給于代謝速率加快劑和飲食行為調節(jié)劑，后者的實例為MCH拮抗劑。另外，MCH受體拮抗劑還可用于治療抑郁癥和/或焦慮癥。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。
發(fā)明概述在一實施方案中，本發(fā)明提供具有MCH拮抗劑活性的新化合物。這些化合物由結構式I或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物、異構體或外消旋體混合物代表 式I其中Ar1為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰R7部分可任選連接在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；Ar2為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7相鄰，該相鄰R7部分可任選連接在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；X是O、S或N-(CN)；Y是單鍵或亞烷基；Z是C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基，其中該C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基各自任選在環(huán)內含有一或兩個雙鍵，并任選被1-4個R6基團在環(huán)上取代，其中R6各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、-OH、-N(R9)2、-NR9CO-烷基、烷氧基和-OC(O)烷基，前提是當R6是-OH或-N(R9)2時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，并且當兩個R6基團都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上，另外兩個R6基團可任選連接在一起而使得Z與該兩個R6基團一起形成含有5-12個原子的二環(huán)亞烷基或二環(huán)雜亞烷基；R1是 芳基、雜芳基、
其中s和q獨立為0-6的數(shù)字，s和q之和為2-6，r為0-3的數(shù)字； 或者R1是-N(R3)2、-N(H)C(O)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(H)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(烷基)亞烷基N(R3)2、-亞烷基C(H)(OH)亞烷基N(R3)2、-N(烷基)亞烷基N(R3)2、-N(H)亞烷基C(O)R5、-N(烷基)亞烷基N(烷基)S(O2)R5或-N(烷基)亞烷基C(O)N(R3)2；R2是氫或烷基；R3各自獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基亞烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)雜環(huán)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亞烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、烷氧基或-N(R3)2，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-N(R3)2、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或烷氧基亞烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R8是氫、烷基或環(huán)烷基；R9是氫、-C(O)烷基或-S(O2)烷基；R10是R5或鹵素；并帶有以下前提-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可獨立選擇；以及在以上化學式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
本發(fā)明還涉及治療代謝性疾病(如肥胖癥)和飲食紊亂(如多食癥)的藥用組合物。本發(fā)明一方面還涉及治療肥胖癥的藥用組合物，它包括治療肥胖癥量的式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由結構式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中各部分按以上所述定義。
可以以外消旋體混合物或純對映體化合物形式給予式I化合物。
一組優(yōu)選的化合物為式I化合物，其中Ar1為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；Ar2為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分
和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，該相鄰R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；X是O；Y是單鍵或-(C1-C4)亞烷基-；Z是 或C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基，其中該C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基各自任選在環(huán)內含有一或兩個雙鍵，并任選被1-4個R6基團在環(huán)上取代，其中R6各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、-OH、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是當R6是-OH時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，并且當兩個R6基團都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上，另外兩個R6基團可任選連接在一起而使得Z與該兩個R6一起形成含有5-12個原子的二環(huán)亞烷基或二環(huán)雜亞烷基；R1是-NHC(O)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-亞烷基C(H)(OH)(C1-C2)亞烷基N(R3)2、-N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-N(H)(C2-C3)亞烷基C(O)R5、-N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(CH3)S(O2)R5或-N(CH3)(C2-C3)亞烷基C(O)N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；
R2是氫或-(C1-C6)烷基；R3各自獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基亞烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)雜環(huán)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亞烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-N(R3)2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R6是-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C1-C6烷基)，前提是當R6是-OH時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，并且當m是2且兩個R6都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上；R8是氫、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基；并帶有以下前提-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可獨立選擇；以及在以上化學式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
另一組優(yōu)選的化合物為那些式I化合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，并獨立選自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8或C＝NOR8；X是O；Y是單鍵或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是 R2是氫；以及R3為氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基甲基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基或SO2烷基。
另一組優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，獨立選自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；X是O；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是-N(R3)2或-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R3)2；以及R3為氫、-(C1-C6)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素取代的-(C1-C6)烷基、羥基取代的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基，其中R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
另一組優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中Ar1和Ar2獨立為苯基、吡啶基、R7-取代的苯基或R7-取代的吡啶基，其中該Ar1和Ar2相同或不同，并獨立選擇，R7的數(shù)目為1-3，可以相同或不同，各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、-NO2、 和 其中R8和R9相同或不同，并獨立選擇，或者兩個相鄰R7基團結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；X是O；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是 或 R3為氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳基烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并獨立選擇，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；
R8是氫、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基。
另一組優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中Ar1是R7-取代的苯基，并且該R7為位于所述取代苯基的3-位(相對于Z的連接點)上的一個基團。
另一組優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中R7是-CN、-OCF3、氯代、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2或-N(R8)C(O)R5。
另一組優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中Ar1是吡啶基，Ar2是鹵代的苯基或(CF3)-取代的苯基。
另一組優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中Ar1是吡啶基和Ar2是鹵代的吡啶基或-CF3-取代吡啶基。
一組優(yōu)選的化合物列于下表1、1a和1b中。
除另有說明，下列定義用于本說明書和權利要求書中。無論這些術語單獨使用或與其它術語合用，這些定義均適合。因此，“烷基”的定義既適于“烷基”也適于“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
如上所用并貫穿于本說明書中，除另有說明，應領會下列術語具有下列含義“患者”包括人或其它動物。
“哺乳動物”指人或其它哺乳動物。
“烷基”指可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約1-20個碳原子的脂肪烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1-12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1-6個碳原子。支鏈指連接于直鏈烷基上的一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基。“低級烷基”指在鏈中具有約1-6個碳原子的烷基，其可為直鏈或支鏈。術語“取代的烷基”指可被一或多個相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適合的烷基的非限定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“鏈烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵、可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約2-15個碳原子的脂肪烴基。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中包含約2-12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中包含約2-6個碳原子。支鏈指連接于直鏈鏈烯基上的一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基?！暗图夋溝┗敝冈阪溨芯哂屑s2-6個碳原子的鏈烯基，其可為直鏈或支鏈。術語“取代的鏈烯基”指可被一或多個相同或不同的取代基取代的鏈烯基，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基和烷氧基。適合的鏈烯基的非限定實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“炔基”指包含至少一個碳-碳三鍵、可為直鏈或支鏈并在鏈中包含約2-15個碳原子的脂肪烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中包含約2-12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中包含約2-4個碳原子。支鏈指連接于直鏈炔基上的一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基?！暗图壢不敝冈阪溨芯哂屑s2-6個碳原子的炔基，其可為直鏈或支鏈。適合的炔基的非限定實例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。術語“取代的炔基”指可被一或多個相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基獨立選自烷基、芳基和-環(huán)烷基。
“亞烷基”指在兩個碳原子上一般具有游離價的烷二基基團。非限定實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基等。術語“取代的亞烷基”指可被一或多個相同或不同的取代基取代的亞烷基，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。
“芳基”指含有約6-14個碳原子，優(yōu)選約6-10個碳原子的芳族單或多環(huán)系統(tǒng)。所述芳基可在環(huán)上為未取代的或被一或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、-OCF3、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF3、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、-環(huán)烷基和雜環(huán)基。適宜的芳基的非限定實例包括苯基和萘基。所述“芳基”還可通過一或多個碳原子與一或多個氧原子組合(如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)而在其芳環(huán)上被連接的兩個相鄰碳原子取代。
“亞芳基”指從芳烴的兩個環(huán)碳原子上除去一氫原子得到的二價基團。非限定實例包括亞苯基等。
“亞烷基二氧基”指一或多個碳原子與一或多個氧原子的組合，如下列非限定實例，其包括亞甲二氧基、亞乙二氧基等。
“雜芳基”指含有約5-14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一或多個環(huán)原子不是碳，如氮、氧或硫本身或其組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5-6個環(huán)原子。所述“雜芳基”可任選在環(huán)上被一或多個相同或不同的取代基代替可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基鏈烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、-環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成對應的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限定實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基等。
“雜亞芳基”指從雜環(huán)芳族化合物的兩個環(huán)碳原子上除去一氫原子得到的二價基團，如源于吡啶、吡咯等的二價基團。
“芳烷基”指其中所述芳基和烷基均如前所述的芳基-烷基基團。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適合的芳烷基的非限定實例包括芐基、2-苯乙基和萘基(naphtblenyl)甲基。連接母核部分的鍵通過所述烷基。術語“取代的芳烷基”指可被一或多個相同或不同的取代基取代的芳烷基，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。
“烷基芳基”指其中所述烷基和芳基均如前所述的烷基-芳基基團。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適合的烷基芳基的非限定實例為甲苯基。連接母核部分的鍵通過所述芳基。
“環(huán)烷基”是指含有約3-10個碳原子，優(yōu)選約5-10個碳原子的非芳族單或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基包含約5-7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可任選在環(huán)上被一或多個相同或不同的取代基代替可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基鏈烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限定實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限定實例包括1-十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等。
“鹵代”指氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選氟代和氯代。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”指其中烷基上的一或多個氫原子被如上定義的鹵代基代替的如上定義的烷基。
“環(huán)烯基”是指含有約3-10個碳原子，優(yōu)選約5-10個碳原子并含有至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基包含約5-7個環(huán)原子。所述環(huán)烯基可任選在環(huán)上被一或多個相同或不同的取代基代替可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基鏈烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限定實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限定實例是降冰片烯基等。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基烷基”指含有約3-10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個環(huán)原子的非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子不是碳，如氮、氧或硫本身或其組合。在該環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5-6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。所述雜環(huán)基可任選在環(huán)上被一或多個相同或不同的取代基代替可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基鏈烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成對應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基的非限定實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基等。
“芳鏈烯基”指其中所述芳基和鏈烯基均如前所述的芳基-鏈烯基基團。優(yōu)選的芳鏈烯基包含低級鏈烯基。適合的芳鏈烯基的非限定實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。連接母核部分的鍵通過所述鏈烯基。
“雜芳烷基”指其中所述雜芳基和烷基均如前所述的雜芳基-烷基基團。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。適合的芳烷基的非限定實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。連接母核部分的鍵通過所述烷基。所述“雜芳烷基”可任選在環(huán)上被一或多個相同或不同的取代基代替可利用的氫而在環(huán)上被取代，各取代基獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、雜芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基鏈烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、-環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基。
“雜芳基鏈烯基”指其中所述雜芳基和鏈烯基均如前所述的雜芳基-鏈烯基基團。優(yōu)選的雜芳基鏈烯基包含低級鏈烯基。適合的雜芳基鏈烯基的非限定實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。連接母核部分的鍵通過所述鏈烯基。
“烷氧基烷基”指其中所述烷基和烷氧基均如前所述的烷氧基-烷基基團。適合的烷氧基烷基的非限定實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“羥烷基”指其中所述烷基如前所述的HO-烷基基團。優(yōu)選的羥烷基包含低級烷基。適合的羥烷基的非限定實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；敝钙渲兴龈骰鶊F均如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-的基團、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-的基團。連接母核部分的鍵通過所述羰基。優(yōu)選的?；图壨榛?。適合的酰基的非限定實例包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙?；铜h(huán)己?；?br>
“芳?；敝钙渲兴龇蓟缜八龅姆蓟?C(O)-基團。連接母核部分的鍵通過所述羰基。適合的芳?；姆窍薅▽嵗ū郊柞；约?-和2-萘甲?；?br>
“烷氧基”指其中所述烷基如前所述的烷基-O-基團。適合的烷氧基的非限定實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。該烷基通過醚氧與相鄰部分連接。術語“取代的烷氧基”指烷氧基的烷基部分可被一或多個相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、-環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適合的烷基的非限定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
“芳氧基”指其中所述芳基如前所述的芳基-O-基團。適合的芳氧基的非限定實例包括苯氧基和萘氧基。連接母核部分的鍵通過所述醚氧。
“烷基氨基”指其中氮上的一或多個氫原子被如上定義的烷基代替的-NH2或-NH3+。
“烷硫基”指其中所述烷基如前所述的烷基-S-基團。適合的烷硫基的非限定實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。連接母核部分的鍵通過所述硫。
“芳硫基”指其中所述芳基如前所述的芳基-S-基團。適合的芳硫基的非限定實例包括苯硫基和萘硫基。連接母核部分的鍵通過所述硫。
“芳烷硫基”指其中所述芳烷基如前所述的芳烷基-S-基團。適合的芳烷硫基的非限定實例為芐硫基。連接母核部分的鍵通過所述硫。
“烷氧基羰基”指通過羰基與鄰近部分連接的早前定義的烷氧基。烷氧基羰基的非限定實例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基團。適合的芳烷氧基羰基的非限定實例是芐氧基羰基。連接母核部分的鍵通過所述羰基。
“烷基磺?；敝竿榛?S(O2)-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基為低級烷基的那些基團。連接母核部分的鍵通過所述磺酰基。
“烷基亞磺?；敝竿榛?S(O)-基團。優(yōu)選的基團為其中烷基為低級烷基的那些基團。連接母核部分的鍵通過所述亞磺?；?。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基團。連接母核部分的鍵通過所述磺?；?br>
“芳基亞磺?；敝阜蓟?S(O)-基團。連接母核部分的鍵通過所述亞磺?；?br>
術語“任選取代的”指帶有特定基團、殘基或部分的任何取代基。
此處所用術語“組合物”是指一種包含特定量的特定成分的產品以及由特定量的特定組分的組合而直接或間接得到的任何產品。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的溶劑化物?！叭軇┗铩敝副景l(fā)明化合物與一或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及多種不同的離子化程度和共價結合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠分離，例如當一或多個溶劑分子結合進入晶體固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適合的溶劑化物的非限定實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”指描述本發(fā)明化合物能有效地治療患有MCH介導的疾病或病癥的哺乳動物(如人)，因而能產生所需治療效果的量。
式I化合物形成的鹽也包含在本發(fā)明的范圍之內。除另有說明，應清楚本發(fā)明所提及的式I化合物包括其鹽。此處所用的術語“鹽”指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。另外，當式I化合物既含有堿性部分(例如(但不限于)吡啶或咪唑)，又含有酸性部分(例如(但不限于)羧酸)時，可以形成兩性離子(“內鹽”)，其也包括在本文所用的術語“鹽”內。雖然也可用其它鹽，但優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒、生理學上可接受的)鹽。式I化合物的鹽例如可通過在如能使鹽沉淀的介質中或在含水介質中，使式I化合物與一定量(如等當量)的酸或堿反應，接著冷凍干燥形成。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文提到的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯基磺酸鹽(tosylates))、十一烷酸鹽等。另外，一般認為適合于由堿性藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸的討論可見如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.網(wǎng)址上)。這些公開的內容結合到本發(fā)明中作為參考。
堿式鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，所述有機堿有例如芐星青霉素G(benzathines)、二環(huán)己基胺、hydrabamines(與N，N-雙(脫氫樅酸基(dehydroabietyl))亞乙基二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。含氮的堿性基團可被試劑季銨化，所述試劑有例如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷?；穆然?、溴化物和碘化物)、芳基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)等。
所有這些酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內的藥學上可接受的鹽，并且認為所有這些酸式鹽和堿式鹽都等價于對應的本發(fā)明目的化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽和溶劑化物可以其互變異構形式存在(例如。作為酰胺或亞氨醚)。所有這些互變異構形式都作為本發(fā)明的構成部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，如那些由于在不同取代基上的不對稱碳原子而可存在的那些異構體，包括對映體形式(甚至可在不存在不對稱碳原子下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映異構體形式，都包括在本發(fā)明的范圍之內。本發(fā)明化合物的單一立體異構體可以以例如基本無其它異構體的形式存在，或者可以混合，例如以外消旋形式或與所有其它或者其它可選擇的立體異構體混合的形式存在。根據(jù)IUPAC 1974推薦命名法定義，本發(fā)明的手性中心可具有S或R構型。術語“鹽”、“溶劑化物”等的使用同樣適合于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或外消旋體的鹽和溶劑化物。
當任何變量(如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)一次以上時，其在各自情形下的定義獨立于其在任何其它情形下的定義。再者，僅當各取代基和/或各變量的組合能產生穩(wěn)定化合物時，這些組合是允許的。
式I化合物可用作治療肥胖癥的高選擇性、高親和性的黑素濃集激素(MCH)受體拮抗劑。
本發(fā)明另一方面為一種治療患有MCH誘導的疾病或病癥的哺乳動物(如人)的方法，該方法通過給予所述哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
優(yōu)選的劑量為每日每kg體重約0.001-100mg的式I化合物。特別優(yōu)選的劑量為每日每kg體重約0.01-25mg的式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一方面涉及治療肥胖癥的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一方面涉及治療飲食紊亂和代謝紊亂(如食欲過盛和厭食癥)的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一方面涉及治療高血脂癥的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一方面涉及治療蜂窩織炎和脂肪聚集的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
除本發(fā)明化合物對MCH亞型的“直接”作用外，還存在一些得益于體重降低的疾病和病癥，如胰島素抗性、受損的葡萄糖耐性、II型糖尿病、高血壓、高血脂癥、心血管疾病、膽石、某些癌癥和睡眠性窒息。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療精神疾病(如大抑郁癥、狂躁型抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和睡眠紊亂)的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，它包括至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療如肥胖癥的藥用組合物，它包括治療肥胖癥的量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體。
按以下反應流程、以下制備和實施例中所示，通過本領域技術人員已知的方法，采用液相或固相合成法，可制備式I化合物。
1a和1b型的本發(fā)明化合物可按以下流程1中所示制備。
流程1 在-100℃至0℃的溫度下，在溶劑如THF或乙醚中，將芳基溴化物2用有機鋰試劑(如正丁基鋰)處理，接著與二酮單縮醇(dionemonoketal)3反應，其中Za和Zb與其連接的各碳原子一起形成如上所述的環(huán)烷基Z。在酸性條件下，除去得到的二醇4的縮酮，然后將該酮進行還原胺化，接著形成脲，得到1a型化合物。通過用強酸處理，可將1a型化合物轉化為1b型化合物。
1c型化合物可如流程2中所示制備流程2 將流程2的中間體5用強酸處理得到烯烴7。采用氫氣和適當?shù)拇呋瘎?如披鈀碳)將7還原生成化合物8。采用類似于流程1中對化合物5所示的條件，將化合物8轉化為1c型化合物。
1d型化合物可如流程3中所示制備流程3
在標準條件下，將流程2中的中間體7保護成為其縮酮(ketal)。在已知條件下，如在酸(如TFA)存在下，用二碘甲烷和二乙基鋅處理，將得到的烯烴經(jīng)環(huán)丙基化。后處理后，將粗產物用強酸(如TFA)處理得到酮9。另外，可將流程1中的中間體4脫水，如在三乙胺存在下用甲磺酰氯處理，然后以類似于7的方式轉化為酮9。采用流程1中所列的方法，將該酮轉化為1d型化合物。
還可按以下流程4中所示制備1b型的本發(fā)明化合物流程4
在-80℃下，在溶劑如THF或乙醚中，將芳基溴化物1用有機鋰試劑(如正丁基鋰)處理，接著與烯酮10反應，其中Za和Zb與其連接的各碳原子一起形成如上所述的Z基團，W為任何烷基。用酸溶液(如鹽酸)猝滅，得到烯酮11。在標準條件下進行還原胺化并用異氰酸酯處理，得到1b型化合物。原料芳基溴化物1和烯酮10或可由市售提供或可通過熟知的方法制備。
還可按以下流程5中所示制備1d型的本發(fā)明化合物流程5
將烯酮11用還原劑(如硼氫化鈉)還原，得到丙烯醇13。用Et2Zn和CH2I2處理13使之環(huán)丙烷化，得到環(huán)丙基醇14。在標準條件下進行氧化，如通過用Dess-Martin全碘化劑(periodinane)處理，得到酮15。在標準條件下還原胺化并用異氰酸酯處理，得到1d型化合物。
根據(jù)流程6還可進行1d型化合物的另一種制備方法。
流程6
使酮15進行還原胺化，得到氨基醇17。采用標準方法，如形成氨基甲酸酯，將17的堿性氮保護。采用多種方法，如轉化為溴化物18a或通過氧化為醛或酮18b，可將17的羥基活化。在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，用胺(此處按R1定義)處理18a或用胺處理18b，得到19。脫保護，如酸除去氨基甲酸酯，然后用異氰酸酯處理得到的胺，生成1d型化合物。
根據(jù)流程7制備1e型化合物。
流程7
在溶劑如THF中，將酮20(其中Zc和Zd與其連接的各碳原子以及C＝O基團一起形成如上定義的構成Z基團的環(huán))用堿(如氨化鈉)處理，接著與烷基鹵化物(如碘甲烷)反應。隨后將得到的酮21用堿和磺酸酐處理，用催化劑(如Pd(Ph3P)4)使該烯醇三氟乙酸酯22與芳基硼酸偶合，得到23。在標準酸性條件下，除去縮酮，然后按前所述將得到的酮進行還原胺化，并隨后生成脲，得到1e型化合物。
根據(jù)流程8進行1f型化合物的制備方法流程8
將烯醇醚26(其中Zc按前述定義)溴化生成乙烯基溴化物27。將烯酮27用還原劑(如硼氫化鈉)還原，得到丙烯醇28。28與硼酸交聯(lián)偶合得到芳基化的烯醇29。用Et2Zn和CH2I2處理29使之環(huán)丙烷化，得到環(huán)丙基醇30。在標準條件下進行氧化，如通過用Dess-Martin全碘化劑處理，得到酮31。在標準條件下還原胺化并用異氰酸酯處理，得到1f型化合物。
根據(jù)流程9還可進行1d型化合物的另一種制備方法。
流程9
將酮15(其中Za和Zb按前述定義)進行還原胺化，生成氨基醇17。將得到的胺用異氰酸酯處理，接著用適當?shù)难趸瘎┭趸u基，得到醛33。將33用胺(此處按R1定義)還原胺化，得到1d型化合物。
根據(jù)流程10制備1g型化合物。
流程10 任選在甲硅烷基化試劑(如三甲基甲硅烷基氯)存在下，將烯酮7a(按流程2中所述制備)用強堿(如氫化鈉)處理，接著用烷基化試劑(如碘甲烷)處理，純化后得到化合物34。通過上述類似的方法，可將該化合物轉化為化合物1g。
在某些情況下，可按文獻或類似的合成形式，采用樹脂結合的試劑作為反應物或輔助純化而進行流程1-10中所述的方法，例如采用異氰酸酯結合的樹脂除去過量的胺或者采用三甲醇氨基甲烷樹脂除去過量的異氰酸酯。
在某些情況下，可通過熟知的官能團轉化，將一種本發(fā)明化合物轉化為本發(fā)明的另一種化合物。例如，采用本領域技術人員已知的標準方法，包括如烷基化、還原烷基化、?；?、磺?；蛩夥磻?，可將本發(fā)明的R1基團轉化為另一種R1基團。在另外的實例中，可將其中R7為硫化物的化合物氧化為對應的亞砜和砜，可將其中R7為腈的化合物轉化成為其它化合物、類似于咪唑、噁唑、四唑、醛、羧酸、酰胺(carboxamide)或甲胺衍生物的類似物。將本發(fā)明一種化合物轉化為另一種化合物的其它可能的轉化對本領域技術人員是顯而易見的。
本發(fā)明另一方面為至少一種式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物與至少一種選自以下所列化合物的化合物的組合。
因此，本發(fā)明另一方面為治療肥胖癥的方法，該方法包括給予哺乳動物(如男人或女人)a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺劑(thyromimetic agent)、食欲抑制劑或NPY拮抗劑，其中第一種和第二種化合物的量能產生治療效果。
本發(fā)明還涉及一種聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含至少一種第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑；和/或任選藥用的載體、介質或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面為一種藥劑盒(kit)，它包含
a.第一種單位劑型，其中包含一定量的式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑；b.第二種單位劑型，其中包含一定量的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，如β3激動劑、擬甲狀腺劑、食欲抑制劑或NPY拮抗劑以及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑；c.裝有所述第一種和第二種劑型的容器裝置，其中第一種和第二種化合物的量能產生治療效果。
以上聯(lián)合療法、聯(lián)合用藥組合物以及聯(lián)合藥劑盒中優(yōu)選的抗肥胖藥和/或食欲抑制劑(單獨或以其任何組合形式使用)是苯丙醇胺、麻黃素、偽麻黃素、芬特明、腸促胰酶肽-A(以下稱為CCK-A)激動劑、單胺再吸收抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經(jīng)劑、5-羥色胺能藥(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(如溴隱亭)、黑素細胞刺激激素受體激動劑或模擬劑、黑素細胞刺激激素類似物、類大麻(cannabinoid)受體拮抗劑、黑素濃集激素拮抗劑、OB蛋白(以下稱為“瘦蛋白”)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或降低劑(如奧利司他)。其它食欲抑制劑包括鈴蟾肽激動劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑和拮抗劑、苯基二氫喹唑啉(orexin)受體拮抗劑、尿皮質激素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(如腸促胰島素類似物(Exendin))和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(如阿索開(Axokine))。
本發(fā)明另一方面為治療糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物(如男人或女人)a.一定量的第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及b.一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺，其中第一種和第二種化合物的量能產生治療效果。
本發(fā)明還涉及一種聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述第一種化合物為式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺；和任選藥用的載體、介質或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面為一種藥劑盒，它包含a.第一種單位劑型，其中包含一定量的式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑；b.第二種單位劑型，其中包含一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺以及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑；c.裝有第一種和第二種劑型的容器裝置，其中第一種和第二種化合物的量能產生治療效果。
所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這些形式中，可將制劑再分成含有適量活性組分的適宜體積的單位劑量，如達到所需效果的有效量。
根據(jù)具體的應用，單位劑量制劑中活性化合物的量可以變化或可在約1-100mg，優(yōu)選約1-50mg，更優(yōu)選約1-25mg內調整。
所用的實際劑量可根據(jù)患者的需要以及所治療疾病的嚴重程度而變化。具體情況下正確的劑量方案的確定在本領域的技術范圍之內。為方便起見，可將總日劑量分開，按需要在一日內分次給予。
根據(jù)主治醫(yī)生對諸因素如患者的年齡、疾病和體重以及所治療癥狀的嚴重程度的考慮判斷，可調節(jié)本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給予劑量和頻率?？诜o藥一般推薦的日劑量方案的范圍在約1-300mg/日，優(yōu)選1-50mg/日，以2-4個分劑量給予。
本發(fā)明還涉及治療代謝紊亂(如肥胖癥)和飲食紊亂(多食癥)的藥用組合物。
為制備本發(fā)明所述化合物的藥用組合物，可采用固體或液體形式的惰性、藥學上可接受的載體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、錠劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5-95％的活性成分。適宜的固體載體是本領域熟知的，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑和膠囊劑可作為適于口服給藥的固體劑型使用。各種組合物的藥學上可接受的載體和制備方法的實例可參見A.Gennaro(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑?？商峒暗膶嵗欣绻┓悄c道注射的水溶液或水-丙二醇溶液，或者添加甜味劑和遮光劑的口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑也可包括鼻內給藥的溶液劑。
適于吸入給藥的氣霧劑可包括可與藥學上可接受的載體混合(如惰性壓縮氣體，如氮氣)的溶液或粉末形式的固體。
還包括在臨給藥前配制成供口服或非腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可經(jīng)皮傳遞。該經(jīng)皮給藥的組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包含用于該目的的本領域常規(guī)的基質或儲庫類型的經(jīng)皮貼劑。
本發(fā)明化合物還可通過皮下傳遞。
所述化合物優(yōu)選通過口服給藥。
在此公開的本發(fā)明通過下列制備和實施例舉例說明，但這些制備和實施例不應構成對本公開范圍的限定。其它的機理途徑和類似的結構對本領域技術人員來說是顯而易見的。
當出現(xiàn)NMR數(shù)據(jù)時，1H光譜采用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，以從Me4Si的ppm低磁場起，用質子數(shù)、多重峰數(shù)以及括號內以赫茲表示的偶合常數(shù)報告。當出現(xiàn)LC/MS數(shù)據(jù)時，采用Applied BiosystemsAPI-100質譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進行分析，柱Altechplatinum C18，3μm 33mm×7mm ID；梯度流動相0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。給出保留時間和觀測到的母離子。
下列溶劑和試劑可參考括號里的縮寫薄層層析(TLC)；乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc3))；碳酸二叔丁基酯(BOC2O)；三氟乙酸(TFA)；氯化銨(NH4Cl)；四異丙氧基鈦(Ti(O-iPr)4)；N，N’-二異丙基乙胺(iPr2NEt)；三乙胺(Et3N或TEA)；丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；核磁共振光譜(H NMR)；液相色譜質譜(LCMS)；
高分辨質譜(HRMS)；己烷(hex)；毫升(mL)；毫摩爾(mmol)；微升(μl)；克(g)；毫克(mg)；室溫(環(huán)境溫度)約25℃(rt)。
實施例下列實施例說明本發(fā)明某些化合物的制備，但并不構成對在此公開的本發(fā)明范圍的限定。
方法1實施例1 步驟1將3-溴苯甲腈(20g，0.11mol)溶解于500ml無水THF中，將該溶液冷卻至-100℃。通過加料漏斗用1小時加入正丁基鋰(1.6M己烷液，68ml，0.11mol)。在此期間，將反應燒瓶內溫保持在-95℃以下。加入正丁基鋰后，在-95℃下，將反應物攪拌10分鐘。用1小時，通過另一加料漏斗加入在100ml無水THF中的1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-酮(17.1g，0.11mol)。在此期間，將反應燒瓶內溫保持在-75℃以下。將反應物攪拌30分鐘，然后將溫度慢慢升至-25℃。隨后通過加入200ml水猝滅反應物，加入1升乙酸乙酯。將有機層用水(3×400ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將殘留物用乙酸乙酯/己烷混合物重結晶，得到15.5g純產物。母液中的粗產物經(jīng)快速層析純化，用己烷/乙酸乙酯(70/30)為洗脫劑。從該柱中得到另外的8.0g純產物(總收率23.5g，82％)。
步驟2將步驟1的產物(1.5g，5.8mmol)溶解于100ml丙酮中，加入甲苯磺酸單水合物(0.2g)。將反應物回流1小時。除去丙酮，將殘留物溶解于100ml乙酸乙酯中。將有機層用水(3×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘留物(1.2g，100％)不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟中。另外，可按實施例91中所述，將步驟1產物用TFA處理以消除羥基，得到對應的烯烴。
步驟3室溫下，將步驟2的產物(1.4g，6.5mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.5g，13mmol)和氰基硼氫化鈉(0.8g，13mmol)在100ml二氯甲烷中攪拌過夜。將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(65/34/1)為洗脫劑。從柱中得到兩個異構體反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己烷(0.91g，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.69Hz，1H)，7.50(d，J＝7.69Hz，1H)，7.40(t，J＝7.69Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.68(t，J＝6.04Hz，2H)，2.57(t，J＝6.04Hz，2H)，2.48(s，4H)，2.22(s，2H)，1.93(s，2H)，1.73(s，4H)，1.51(m，4H).
以及順式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己烷(0.40g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.74(d，J＝7.69Hz，1H)，7.53(d，J＝7.69Hz，1H)，7.43(t，J＝7.69Hz，1H)，2.78(t，J＝6.04Hz，2H)，2.59(t，J＝6.04Hz，2H)，2.49(m，5H)，1.56-1.96(m，8H).
步驟4室溫下，將反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己烷(25mg，0.08mmol)和3-三氟-4-氟苯基異氰酸酯(15mg，0.08mmol)在3ml二氯甲烷中攪拌過夜。將反應溶液直接裝載于制備性TLC板上，將該板用乙酸乙酯展開。主要化合物為所需產物N’-(3-三氟-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(21mg HCl鹽，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.64(m，3H)，7.41(dd，J＝6.2and2.5Hz 1H)，7.06(t，J＝9.3Hz，1H)，4.36(tt，J＝12，3.7Hz，1H)，3.06(t，J＝4.0Hz，2H)，2.50-2.70(m，8H)，1.77-2.05(m，8H)，1.28(q，J＝12.4Hz，2H).
按照類似于實施例1中描述的方法，制備下列化合物。采用實施例1步驟3和4所述的方法，從市售提供的4-苯基環(huán)己酮制備實施例2。
方法2實施例53a實施例53b
步驟1將4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己-1-酮縮乙二醇(one ethylene ketal)(來自方法1的步驟1，10g，39mmol)溶于80ml三氟乙酸中。將混合物加熱至50℃4小時。真空除去三氟乙酸，將殘留物在200ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)為洗脫劑。得到兩種產物4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮(3.1g，41％)和4-(3-氰基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮(4.0g，53％)。
步驟2將4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮和4-(3-氰基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮(共1.8g，9.1mmol)溶于50ml乙酸乙酯中。然后加入催化劑Pt/C(10％，0.5g)，在45psi氫氣下，將混合物振搖過夜。濾除催化劑，真空除去溶劑。殘留物為順式和反式4-(3-氰基苯基)-1-羥基環(huán)己烷的混合物(1.8g，98％)。
步驟3將所述順式和反式4-(3-氰基苯基)-1-羥基環(huán)己烷的混合物(1.8g，9mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin試劑(4.2g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應溶液用水(3×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)為洗脫劑，得到4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷-1-酮(1.1g，63％)。
步驟4室溫下，將4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷-1-酮(0.32g，1.6mmol)、2-氨基乙基吡咯烷(0.36g，3.2mmol)和氰基硼氫化鈉(0.2g，3.2mmol)在20ml二氯甲烷中攪拌2小時。加入50ml二氯甲烷。將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(89/10/1)為洗脫劑。產物為順式和反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.2g，48％)。
步驟5室溫下，將順式和反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(20mg，0.067mmol)和3，5-二氯苯基異氰酸酯(20mg，0.11mmol)在5ml二氯甲烷中攪拌過夜。將反應溶液直接裝載于制備性硅膠TLC板上，將該板用乙酸乙酯/己烷(70/30)展開。從該板中分離出兩種產物N’-(3，5-二氯苯基)-N-[順式-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(6.5mg HCl鹽，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.29(s，2H)，6.91(s，1H)，4.30(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，3.12(m，3H)，2.68(m，6H)，1.70-2.36(m，12H).以及N’-(3，5-二氯苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(15.5mg HCl鹽，46％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，7.38-7.52(m，4H)，7.31(s，2H)，6.92(s，1H)，4.25(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，3.35(t，J＝4.0Hz，2H)，2.79(t，J＝4.0Hz，2H)，2.73(b，4H)，2.50(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，1.48-2.02(m，12H).
按照類似于實施例53中描述的方法，制備下列化合物。
方法3實施例91 將N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(來自方法1的步驟4，0.12g，0.26mmol)、15ml)三氟乙酸加熱至80℃8小時，然后在室溫下過夜。除去三氟乙酸，將殘留物在60ml乙酸乙酯和60ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。有機層中的終產物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯為洗脫劑，得到93mg，82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.09(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.15(m，1H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，6.11(t，J＝2.8Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.32(t，J＝4.1Hz，2H)，1.70-2.82(m，16H).
按照類似于實施例91中描述的方法，制備下列化合物。
方法4實施例102
步驟1將4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷-1-酮(來自方法2步驟3，0.7g，3.5mmol)、氨基乙醇(0.64g，10.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2g，10.5mmol)在50ml二氯甲烷中回流24小時。加入50ml水猝滅反應物。將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘留物不經(jīng)進一步純化而用于下一步中。產物為順式和反式-1-[2-羥基-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物。
步驟2將順式和反式-1-(2-羥基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(來自步驟1)混懸于50ml乙醚和501m 1N氫氧化鈉溶液中。加入二碳酸二叔丁基酯(1.8mg，10.5mmol)，室溫下將反應物攪拌5小時。加入3ml氫氧化銨猝滅過量的二碳酸二叔丁基酯。將醚層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(35/65)為洗脫劑。產物為順式-和反式-1-(N-Boc-2-羥基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.85g，兩步收率71％)。
步驟3將所述順式-和反式-1-(N-Boc-2-羥基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.85g，2.5mmol)和Dess-Martin試劑(1.15g，2.7mmol)在50ml二氯甲烷中攪拌過夜。將反應溶液用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。有機層中的殘留物經(jīng)柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)為洗脫劑。產物為順式-和反式-1-(N-Boc-2-氧代-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.67g，79％)。
步驟4將順式和反式-1-(N-Boc-2-氧代-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.27g，0.79mmol)、(R)-3-羥基吡咯烷(0.2g，2.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.67g，3.2mmol)在50ml二氯甲烷中攪拌5小時。加入50ml水猝滅反應物。將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/甲醇(90/10)為洗脫劑。產物為順式和反式-1-[N-Boc-2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.25g，77％)。
步驟5將順式-和反式-1-[N-Boc-2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(0.25g，0.61mmol)溶于15ml 4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液中。室溫下將該溶液攪拌1小時。除去溶劑，將殘留物在50ml二氯甲烷和50ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘留物不經(jīng)進一步純化而用于下一步中。產物為順式和反式-1-[2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-1-環(huán)己烷的混合物(0.18g，95％)。
步驟6室溫下，將順式和反式-1-[2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己烷的混合物(60mg，0.19mmol)和3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(50mg，0.29mmol)在5ml二氯甲烷中攪拌過夜。將反應溶液直接裝載于制備性硅膠TLC板上，將該板用乙酸乙酯/己烷(85/15)展開。從該板中分離出兩種產物N’-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[順式-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己基]-N-[2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)乙基]脲(35.9mg HCl鹽，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，7.58-7.71(m，4H)，7.42-7.53(m，2H)，7.03(t，J＝9.8Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.29(tt，J＝12.0和4.0Hz，1H)，3.00-3.17(m，4H)，2.66-2.85(m，4H)，1.76-2.52(m，8H)，1.60-1.70(m，2H0，1.30-1.45(m，2H)以及N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-環(huán)己基]-N-[2-(3-(R)-羥基-1-吡咯烷基)乙基]脲(38.6mg HCl鹽，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.36-7.51(m，4H)，7.03(t，J＝9.8Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.24(tt，J＝12.0 and 4.0Hz，1H)，3.35(t，J＝4.0Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.75-2.90(m，4H)，2.52(m，2H)，2.22(m，1H)，1.80-2.00(m，6H)，1.45-1.70(m，4H).
按照類似于實施例102中描述的方法，制備下列化合物。
方法5實施例123
a.N-(2-氨基乙基)-3-(S)-羥基-吡咯烷的制備步驟1室溫下，將3-(S)-羥基吡咯烷(0.5g，5.7mmol)、1.0g碘代乙腈(1.0g，6.0mmol)和碳酸鉀(2.4g，17.4mmol)在20ml二氯甲烷中攪拌過夜。將反應混合液過濾，將固體用二氯甲烷洗滌。將合并的有機溶液蒸發(fā)至干，得到油狀物，為N-(氰基甲基)-3-(S)-羥基吡咯烷(0.60g，收率84％)。殘留物不經(jīng)進一步純化而用于下一步中。
步驟2將步驟1得到的腈中間體溶解于20ml無水THF中，將該溶液冷卻至-20℃。向以上溶液中滴加氫化鋁鋰(1.0M的THF液，10mL)。加完氫化鋁鋰后，將該溶液加熱至75℃2小時。將反應物冷卻至-78℃，用5ml甲醇猝滅。將反應物溫熱至室溫，通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮至干，加入80ml二氯甲烷。將該溶液再通過硅藻土過濾，濃縮濾液。所需產物N-(2-氨基乙基)-3-(S)-羥基吡咯烷(0.24g，39％)不經(jīng)進一步純化直接用于下一步中。
b.6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮的制備步驟1將4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮(來自方法2的步驟1，1.8g，9.0mmol)、乙二醇(2.8g，45mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.5mmol)溶解于50ml甲苯中。將反應物回流2小時。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。有機層中的殘留物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(15/85)為洗脫劑，得到4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮縮乙二醇(1.9g，87％)。
備選方法步驟1將4-(3-氰基苯基)-4-羥基環(huán)己烷-1-酮縮乙二醇(來自方法1的步驟1，20g，77mmol)和三乙胺(15.6g，154mmol)溶于500ml二氯甲烷中。然后用一小時滴加入在100ml二氯甲烷中甲磺酰氯(9.7g，85mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。再加入三乙胺和甲磺酰氯(量與第一次相同)，將物在室溫下再攪拌1小時。加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應物。將有機層用水(2×200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。將殘留物從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到9.1g純產物。將濾液中的化合物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(80/20)為洗脫劑，再得到7.8g純產物，4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮縮乙二醇(總收率16.9g，91％)。
步驟2將二乙基鋅(1M己烷液，19ml，19mmol)與50ml二氯甲烷混合，將混合液冷卻至0℃。加入在20mL二氯甲烷中的三氟乙酸(2.1g，19mmol)。將混合液在0℃下攪拌20分鐘。然后加入在10mL二氯甲烷中的二碘甲烷(5g，19mmol)，接著加入在20mL二氯甲烷中的4-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮縮乙二醇(1.5g，6.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入50ml 1N氯化氫溶液猝滅反應物。分離有機層，用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(10/90)為洗脫劑，得到6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.8g，50％)。
步驟3將6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.8g，3.1mmol)在20ml二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)中攪拌30分鐘。除去溶劑，將殘留物在100ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(10/90)為洗脫劑。(0.56g，85％)。
步驟4采用方法2的步驟4和5相同的方法，將得自步驟(a)和(b)的產物轉化為標題化合物。
123a1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.75(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.33-7.53(m，4H)，7.05(t，J＝9.3Hz)，4.53(m，1H)，4.15(tt，J＝11.5和3.8Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.11(m，1H)，2.75-2.92(m，4H)，2.55(m，1H)，1.36-2.30(m，9H)，1.08(dd，J＝9.3和4.9Hz，1H)，0.84(t，J＝5.5Hz，1H).
123b1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.71(s，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.34-7.53(m，4H)，7.05(t，J＝9.3Hz)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.27(m，2H)，3.10(m，1H)，2.72-2.92(m，4H)，2.55(m，1H)，1.36-2.30(m，9H)，0.99(dd，J＝9.3和4.9Hz，1H)，0.76(t，J＝5.5Hz，1H).
按照類似于實施例123中描述的方法，制備下列化合物。
實驗方法實施例186
步驟1在-80℃下，將3-溴苯甲腈(26.8g，147.1mmol)的THF(1000mL)溶液用正丁基鋰(2.5M己烷液，61.0ml，155mmol)溶液處理，期間使反應溫度保持≤-78℃。15分鐘后，加入3-甲氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮(15g，134mmol)的THF(80mL)溶液，期間使反應溫度保持≤-78℃。用1.5小時使反應混合物溫熱至-20℃，用1N HCl溶液猝滅，真空濃縮除去THF。加入1N HCl(100mL)溶液，將該溶液攪拌45分鐘，用乙酸乙酯提取(3x)。將合并的有機提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。在0℃下，將殘留物從1N HCl溶液中結晶，過濾，用冷1N HCl、水和乙醚漂洗，得到16(14.4g，59％)，為淺黃色固體。
步驟2將酮16(120mg，0.66mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(110μL，0.86mmol)處理，接著用三乙酰氧基硼氫化鈉(212mg，1.00mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯提取(2x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。將粗產物17溶于二氯乙烷(5mL)中，用二異丙基乙胺(350μL，2.00mmol)處理，接著用3，5-二氯苯基異氰酸酯(250mg，1.32mmol)處理。6日后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機相干燥，真空濃縮?？焖賹游?95∶4.5∶0.5 CH2Cl2，MeOH，NH4OH)，接著經(jīng)制備性薄層層析(TLC)(5％MeOH/CH2Cl2)，得到18(11.5mg，2步收率3.7％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.46(s，1H)，7.71-7.44(m，4H)，7.33(s，2H)，6.95(s，1H)，6.12(s，1H)，5.67(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.96-2.45(m，6H)，2.10-1.77(m，4H)，1.75-1.48(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).LCMS469.3，rt.＝5.62min(M+1)，HRMS m/z 469.1568[(M+H)+].
實施例187 步驟1在0℃下，將16(7.88g，43.0mmol)的甲醇(100mL)溶液用CeCl3·7H2O(20.5g，55.0mmol)處理，接著用NaBH4(2.10g，55.0mmol)分次處理。用12小時將反應物溫熱至室溫，用飽和氯化銨水溶液猝滅，濃縮除去MeOH。將濃縮液用水稀釋，用乙酸乙酯提取(3x)。將合并的有機提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，真空濃縮。在0℃下研磨(10％乙酸乙酯/己烷)，過濾得到19(6.39g，80％)，為白色粉末。
步驟2將烯丙醇19(0.50g，2.7mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液用Et2Zn(1.0M己烷液；14mL，14mmol)處理。10分鐘后，將反應混合物冷卻至0℃，用10分鐘滴加二碘甲烷(1.13mL，14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液處理。48小時后，將反應混合液用飽和氯化銨水溶液慢慢猝滅，攪拌10分鐘。將反應混合物用二氯甲烷提取(2x)，將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，真空濃縮?？焖賹游?40％乙酸乙酯/己烷)，得到20(500mg，93％)，為澄清油狀物。
步驟3在0℃下，將醇20(0.50g，2.51mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用吡啶(445μL，5.50mmol)處理，接著用Dess-Martin全碘化劑(2.12g，5.0mmol)處理，溫熱至室溫。2小時后，加入3滴水。再經(jīng)30分鐘后，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和Na2SO3水溶液猝滅，用二氯甲烷提取(3X)。將合并的有機相干燥，真空濃縮?？焖賹游?25％乙酸乙酯/己烷)得到21(440mg，89％)，為澄清油狀物。
步驟4將酮21(65mg，0.33mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用N，N-二甲基乙二胺(55μL，0.494mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(118μL，0.396mmol)處理。18小時后，將反應混合物用甲醇(1mL)稀釋，加入硼氫化鈉(25mg，0.396mmol)。再經(jīng)2小時后，將反應混合物用飽和酒石酸鈉/酒石酸鉀水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(4x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。將粗產物22溶于二氯甲烷(1mL)中，順次用二異丙基乙胺(122μL，0.70mmol)和3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(62μL，0.50mmol)處理。18小時后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。制備性薄層層析(5％甲醇/二氯甲烷)得到23(96mg，2步收率66％)，為澄清油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(s，1H)，7.51(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.11-6.96(m，2H)，5.07(ddd，J＝11.0，7.1，3.9Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.8，7.7Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.3，4.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.42(s，6H)，2.20-1.91(m，3H)，1.71(m，1H)，1.30-1.19(m，2H)，0.94(dd，J＝7.1，6.0Hz，1H)，LCMS441.1，rt.＝4.65min(M+1)，HRMS m/z 441.1855[(M+H)+].
按照類似于實施例187中描述的方法，制備下列化合物
實施例206
步驟1將酮21(500mg，2.54mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用4-N-(2-氨基乙基)-1-N-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(756mg，3.30mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(987μL，3.30mmol)處理。12小時后，將反應混合物用甲醇(1mL)稀釋，加入硼氫化鈉(192mg，5.10mmol)。再經(jīng)2小時后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(4x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。將粗產物(820mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，順次用N，N’-二異丙基乙胺(870μL，5.0mmol)和3-三氟甲基-4-氟苯基異氰酸酯(430μL，3.0mmol)處理。12小時后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(2x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮?？焖賹游?梯度40％→60％乙酸乙酯/己烷)得到25(450mg，2步收率29％)，為澄清油狀物。
步驟2在0℃下，將25(450mg，0.731mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液用TFA(1.4mL)處理，然后溫熱至室溫。12小時后，將反應混合物真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮得到26(370mg，98％)，為黃色油狀物。
步驟3將胺26(80mg，0.155mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用硫酸鈉(350mg，2.5mmol)、甲醛(37％水溶液，50μL，0.6mmol)和NaB(OAc)3H(160mg，0.75mmol)處理。12小時后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。制備性薄層層析(5％甲醇/二氯甲烷)得到27(47mg，57％)，為澄清油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.76(m，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，5.07(ddd，J＝11.0，6.6，4.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.40(dd，J＝15.4，4.9Hz，1H)，2.79-2.55(m，1H)，2.33(s，3H)，2.20-1.92(m，3H)，1.71(m，1H)，1.37-1.17(m，2H)，0.96(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H).LCMS530.1，rt.＝4.85min(M+1)，HRMS m/z 530.2538[(M+H)+].
按照實施例206中所述類似的方法，制備下列化合物
實施例225
步驟1將酮21(440mg，2.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用4-氨基-1-丁醇(247μL，2.68mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(800μL，2.68mmol)處理。18小時后，將反應混合物用甲醇(2mL)稀釋，加入硼氫化鈉(130mg，3.40mmol)。再經(jīng)1.5小時后，將反應混合物用飽和酒石酸鈉/酒石酸鉀水溶液、二氯甲烷稀釋，劇烈攪拌。12小時后，將該溶液用二氯甲烷提取(4x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。將粗產物(560mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，順次用三乙胺(TEA或Et3N)(280μL，2.0mmol)和碳酸二叔丁基酯(437mg，2.0mmol)處理。12小時后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥并真空濃縮?？焖賹游?50％乙酸乙酯/己烷)得到28(700mg，2步收率80％)，為澄清油狀物。
步驟2在0℃下，將醇28(700mg，1.81mmol)的THF(9mL)溶液用四溴化碳(1.2g，3.6mmol)處理，接著用三苯膦(1.05g，4.0mmol)處理，然后溫熱至室溫。45分鐘后，將反應混合物用乙醚稀釋，通過硅藻土過濾，漂洗，真空濃縮?？焖賹游?10％乙酸乙酯/己烷)得到29(770mg，95％)，為黃色油狀物。
步驟3將29(150mg，0.333mmol)的乙腈(2mL)溶液用碳酸鉀(70mg，0.50mmol)、嗎啉(32μL，0.367mmol)處理，加熱至70℃。12小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取(3x)。將合并的有機提取液用NaHCO3、鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到粗品30，為澄清油狀物。
步驟4室溫下，將粗品30(≤0.333mmol)的20％TFA/二氯甲烷(3.6mL)溶液攪拌。12小時后，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取(2x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮得到31，為黃色油狀物。
步驟5將31(≤0.333mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液順次用二異丙基乙胺(87μL，0.50mmol)和3-(三氟甲基)-4-氟苯基異氰酸酯(57μL，0.40mmol)處理。12小時后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷提取(2x)。將合并的有機相干燥，真空濃縮。制備性薄層層析(5％甲醇/二氯甲烷)得到32(136mg，3步收率75％)，為澄清油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.00(ddd，J＝10.4，6.6，3.5Hz，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.50-3.26(m，2H)，2.62-2.32(m，6H)，2.16(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，2.10-2.94(m，2H)，1.87-1.72(m，3H)，1.67-1.56(m，2H)，1.42-1.27(m，2H)，0.99(dd，J＝7.1，6.0Hz，1H).LCMS545.1，rt.＝5.38min(M+1)，HRMS m/z 544.2543[(M+H)+].
按照類似于實施例225中描述的方法，制備下列化合物
實施例232
步驟1將氨基化鈉(5.0g，128mmol)的THF(25m1)溶液用1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-酮(5.0g，32mmol)的THF(25ml)溶液處理。30分鐘后，將該反應混合液冷卻至0℃，滴加入碘甲烷(4.8ml，77mmol)，同時保持反應溫度低于20℃。將反應物攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液猝滅，用乙醚(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮?？焖賹游?20％乙醚/戊烷)得到1(3.24g，55％)，為澄清、揮發(fā)性液體。
步驟2在0℃下，將酮1(3.24g，17.6mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液用2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(5.4g，26.4mmol)處理，接著用Tf2O(3.55mL，21.1mmol)處理，然后溫熱至室溫。60小時后，將反應物用1M檸檬酸猝滅，用乙醚提取(2x)。將合并的有機提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥，真空濃縮。將該粗產物2溶于DME/H2O(4∶1，65mL)中，用碳酸鈉(6.75g，63.4mmol)、LiCl(2.7g，63.4mmol)、3-氰基苯基硼酸(4.65g，31.7mmol)和Pd(Ph3P)4(1.0g，0.9mmol)處理。將反應混合液抽氣排空，通入氮氣(2x)吹洗，然后加熱至80℃。18小時后，將反應混合液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮?？焖賹游?10％乙酸乙酯/己烷)得到3(2.80g，2步收率59％)，為黃色液體。
步驟3將酮縮醇3(1.0g，3.71mmol)的丙酮/水(4∶1，20mL)溶液用PPTs(1.4g，5.57mmol)處理，然后加熱至60℃。18小時后，將反應混合液冷卻至室溫，濃縮。將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯提取(2x)。將合并的有機提取液用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮。快速層析(10％乙酸乙酯/己烷)得到4(520mg，62％)，為黃色固體。
步驟4將酮4(150mg，0.666mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(127μL，1.0mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(300μL，1.0mmol)處理。18小時后，將反應混合物用甲醇(1mL)稀釋，加入硼氫化鈉(50mg，1.3mmol)。再經(jīng)2小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(4x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮，得到粗品5(250mg)，為黃色油狀物。
步驟5將粗品5(100mg，＜0.309mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用二異丙基乙胺(108μL，0.618mmol)處理，接著用3，5-二氯苯基異氰酸酯(87mg，0.464mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯(2x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮。制備性薄層層析(75％乙酸乙酯/己烷)得到6(41mg，2步收率26％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 11.33(s，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.36(s，2H)，6.92(s，1H)，5.40(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，4.72(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，2.81-2.65(m，6H)，2.36(ddd，J＝17.1，5.0，5.0Hz，1H)，2.14(ddd，J＝16.8，11.4，2.1Hz，1H)，2.00-1.95(m，4H)，1.71(dd，J＝24.7，12.1Hz，1H)，1.64(dd，J＝11.4，2.0Hz，1H)，1.25(s，3H)，0.92(s，3H).LCMS511.3，rt.＝5.56min(M+1)，HRMS m/z 511.2019[(M+H)+].
按照類似于實施例232中描述的方法，制備下列化合物 實施例235步驟10℃下，將三苯膦(29.4g，112.2mmol，從苯中重結晶)的苯(700mL)溶液用溴(5.8mL，112.2mmol)的苯(100ml)溶液處理15分鐘。慢慢加入三乙胺(15.6mL)，接著加入1，3-環(huán)戊烷二酮(10g，102mmol)，將該反應混合液溫熱至室溫。4小時后，將反應液通過硅膠過濾，用乙醚漂洗，濃縮至約150ml的體積。用乙醚稀釋殘留物，通過硅膠過濾，濃縮。將粗產物(21g)用甲醇(200mL)稀釋，冷卻至0℃，用CeCl3·7H2O(56.6g，152mmol)處理，接著用10分鐘用NaBH4(5.75g，152mmol)分次處理。12小時后，將反應物用飽和氯化銨水溶液猝滅，真空濃縮。將該濃縮物用用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮?？焖賹游?10％乙醚/己烷)得到1(11.8g，2步收率70％)，為澄清油狀物。
步驟2將1(530mg，3.24mmol)的4∶1 DME/H2O(35mL)溶液用碳酸鈉(520mg，4.90mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.00g，4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg，0.30mmol)處理，然后加熱至80℃。1小時后，將反應混合液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯(2x)提取。將合并的有機提取液用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮?？焖賹游?33％乙酸乙酯/己烷)得到2(380mg，48％)，為白色固體。
步驟3將2(380mg，1.55mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液用二乙基鋅(7.75mL，1M己烷液)處理。10分鐘后，將反應混合液冷卻至0℃，用二碘甲烷(624μL，7.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液處理，然后溫熱至室溫過夜。12小時后，將反應混合液用飽和氯化銨水溶液猝滅，用二氯甲烷(2x)提取。將合并的有機提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，真空濃縮?？焖賹游?33％乙酸乙酯/己烷)得到3(270mg，67％)，為澄清油狀物。
步驟4將醇3(270mg，1.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用吡啶(160μL，2.00mmol)處理，接著用Dess-Martin全碘化劑(640mg，1.50mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和Na2S2O3水溶液猝滅，用二氯甲烷(2x)提取。將合并的有機提取液真空濃縮?？焖賹游?25％乙酸乙酯/己烷)得到4(248mg，92％)，為澄清油狀物。
步驟5
將4(123mg，0.478mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(106μL，0.622mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(186μL，0.622mmol)處理。18小時后，將反應混合物用乙醇(1mL)稀釋，加入硼氫化鈉(31mg，0.813mmol)。再經(jīng)2小時后，將反應混合液用水(2mL)稀釋，攪拌1小時。將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮，得到粗品5(184mg)，為澄清油狀物。
步驟6將粗品5(184mg，＜0.461mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用二異丙基乙胺(226μL，1.30mmol)處理，接著用3-氯，4-氟苯基異氰酸酯(119μL，1.00mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(2x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮。制備性薄層層析(5％甲醇/二氯甲烷)得到6(188mg，2步收率69％)，為澄清油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.26(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，5.06(ddd，J＝11.1，6.5，3.9Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.33(ddd，J＝15.4，4.9，4.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.68-1.85(m，14H)，1.65(ddd，J＝7.8，3.8，3.8Hz，2H)，1.36-1.20(m，2H)，0.92(dd，J＝7.7，5.7Hz，1H).LCMS569.1，rt.＝4.37min(M+1)，HRMS m/z 569.2298[(M+H)+].
按照類似于實施例235中描述的方法，制備下列化合物
實施例241 步驟1將酮1(1.0g，5.07mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用4-氨基-1-丁醇(560μL，6.08mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(1.80mL，6.08mmol)處理。18小時后，將反應混合液用EtOH(4mL)稀釋，然后加入硼氫化鈉(290mg，7.60mmol)。再經(jīng)2小時后，將反應混合物用水稀釋，劇烈攪拌。3小時后，將反應混合液通過硅藻土過濾，用乙醇(4x)漂洗，真空濃縮。將得到的固體用二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(4x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮得到粗品2(1.24g)。將粗品氨基-醇2(1.24g)溶于二氯甲烷(40mL)中，用二異丙基乙胺(780μL，4.50mmol)和3-(三氟甲基)-4-氟苯基異氰酸酯(640μL，4.50mmol)順次處理。60小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(2x)提取。將合并的有機相干燥，真空濃縮。在0℃下研磨(二氯甲烷)，過濾得到白色固體3(1.44g，兩步收率60％)。
步驟2在0℃下，將醇3(1.44g，3.04mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用吡啶(490μL，6.00mmol)處理，接著用Dess-Martin全碘化劑(1.90g，4.50mmol)處理，溫熱至室溫。1.5小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和Na2S2O3水溶液猝滅，用二氯甲烷(3x)提取。將合并的有機提取液真空濃縮?？焖賹游?2％甲醇/二氯甲烷)得到橙色固體的4(1.21g，84％)。
步驟3將醛4(150mg，0.318mmol)的二氯甲烷溶液用(6，6-二甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]庚-2-基)-甲醇(55mg，0.381mmol)和NaB(OAc)3H(157mg，0.740mmol)順次處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(3x)提取。將合并的有機相干燥并真空濃縮?？焖賹游?乙酸乙酯)得到澄清油狀物的5(40mg，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.55(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.99(m，1H)，3.59(s，2H)，3.44(dd，J＝9.9，6.7Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.57(m，1H)，2.29(d，J＝10.0Hz，1H)，2.23-1.95(m，3H)，1.86-1.22(m，10H)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)，0.93-0.88(m，1H).LCMS599.1，rt.＝5.38min(M+1)，HRMS m/z 599.3004[(M+H)+].
按照類似于實施例241中描述的方法，制備下列化合物
實施例248
實施例248步驟1將一試管用氬氣吹洗，然后加入CuI(34mg，0.18mmol)、根據(jù)前述方法制備的溴化物1(875mg，3.48mmol)和氨基甲酸叔丁基酯(490mg，4.18mmol)以及碳酸鉀(962mg，6.96mmol)。將該試管排空，再充入氬氣。加入N，N’-二甲基乙二胺(37L，0.35mmol)和甲苯(3mL)，將試管密封，加熱至110℃。18小時后，將反應混合液冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用EtOAc漂洗，真空濃縮?？焖賹游?20％乙酸乙酯/己烷)得到澄清油狀物的2(450mg，45％)。
步驟2將酮2(450mg，1.57mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(347μL，2.04mmol)處理，接著用四異丙氧基鈦(610μL，2.04mmol)處理。18小時后，將反應混合液用EtOH(2mL)稀釋，然后加入硼氫化鈉(101mg，2.67mmol)。再經(jīng)1.5小時后，將反應混合物用水(2mL)稀釋，攪拌30分鐘。將反應混合液通過硅藻土過濾，用甲醇漂洗，真空濃縮。將殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(5x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮得到粗品3(560mg)，為黃色油狀物。將粗產物溶于二氯甲烷(10mL)中，用二異丙基乙胺(685μL，3.93mmol)和3-氯，4-氟苯基異氰酸酯(325μL，2.61mmol)順次處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(2x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮?？焖賹游?3％甲醇/二氯甲烷)得到白色固體4(640mg，兩步收率68％)。
步驟3在0℃下，將氨基甲酸酯4(640mg，1.07mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液用三氟乙酸(2mL)處理，溫熱至室溫。24小時后，將反應混合液真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮得到黃色固體的5(470mg，88％)。
步驟4將苯胺5(52mg，0.104mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用二異丙基乙胺(44L，0.250mmol)、乙酰氯(12μL，0.160mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷(23x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮?？焖俦訉游?10％甲醇/二氯甲烷)得到白色固體6(25mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，1.7Hz，1H)，7.40-7.27(m，3H)，7.21(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.44(ddd，J＝16.5，9.3，4.4Hz，1H)，3.35(ddd，J＝15.4，5.0，4.6Hz，1H)，2.69-2.29(m，9H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11-1.83(m，5H)，1.68-1.62(m，2H)，1.26-1.21(m，2H)，0.92(dd，J＝6.5，6.2Hz，1H).LCMS542.1，rt.＝4.67min(M+1)，HRMS m/z542.2690[(M+H)+].
按照類似于實施例248中描述的方法，制備下列化合物
實施例255 步驟1將根據(jù)上述方法制備的1(75mg，0.15mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)用三乙胺(42μL，0.30mmol)處理，接著用異氰酸乙酯(16μL，0.20mmol)處理。18小時后，將反應混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用CH2Cl2(3x)提取。將合并的有機提取液干燥，真空濃縮。經(jīng)制備性薄層層析(5％MeOH/CH2Cl2)得到2(85mg，99％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.61(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.37(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.20(m，1H)，3.42(s，4H)，3.31-3.22(m，4H)，2.62(s，6H)，2.40-2.25(m，2H)，2.10(ddd，J＝12.9，12.8，4.9Hz，1H)，1.58(t，J＝12.6Hz，2H)，1.43-1.22(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，0.76(dd，J＝5.5，4.9Hz，1H).LCMS567.1，rt.＝5.05min(M+1)，HRMS m/z567.2647[(M+H)+].
按照類似于實施例255中描述的方法，制備下列化合物 實施例257 步驟1將4-(3-氰基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮(方法1的步驟2，0.5g，2.5mmol)溶解于15ml THF中，加入氫化鈉(60％油中，0.2g，5mmol)。在0℃下，將反應物攪拌0.5小時。然后加入三甲基甲硅烷基氯(0.27g，2.5mmol)，再在0℃下將混合液攪拌1小時。加入碘甲烷，將反應液慢慢溫熱至室溫過夜。加入50ml乙酸乙酯，將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。反應物非常臟，但經(jīng)制備性TLC板純化后，可得到收率極低的一種純化合物(33mg，6％)。該化合物為4-(3-氰基苯基)-2，2-二甲基-3-環(huán)己烯-1-酮。
可采用與實施例53的步驟4和5相同的方法，將以上步驟得到的產物轉化為所述標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.41(s，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.37-7.62(m，4H)，7.08(t，J＝9.3Hz)，5.8(s，1H)，4.67(m，1H)，3.42(m，2H)，2.88(m，2H)，2.46-2.74(m，6H)，1.80-1.96(m，6H)，1，17(s，3H)，1.07(s，3H).
按照類似方法，制備下列化合物 實施例259
步驟1室溫下，將6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮(方法5的過程b，8g，38mmol)、3-氨基-1-丙醇(5.7g，76mmol)和異丙氧基鈦(IV)(5ml)在200ml二氯甲烷中攪拌過夜，然后加入硼氫化鈉(2.8g，76mmol)，然后加入少量甲醇(約10ml)以溶解所有反應物。室溫下，將反應物攪拌3小時。加入200ml 1N HCl溶液猝滅反應物，將水層用二氯甲烷(2×100ml)洗滌。然后將水層用50％氫氧化鈉溶液堿化至pH 14，加入200ml二氯甲烷。將混合液通過硅藻土墊過濾，分離有機層，用水(2×100ml)洗滌。向以上有機溶液中加入100ml 1N氫氧化鈉溶液。劇烈攪拌下，加入碳酸二叔丁基酯(8g，36.7mmol)。將混合液室溫下攪拌過夜。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)為洗脫劑。得到為反式和順式-3-(N-Boc-3-羥基-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(收率7g，50％)。
步驟2將所述反式和順式-3-(3-羥基-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(7g，19mmol)溶于150ml二氯甲烷中。加入Dess-Martin試劑(8.8g，21mmol)，將反應物在室溫下攪拌2小時。過濾白色沉淀，棄去。將濾液濃縮至干，經(jīng)硅膠柱純化，用乙酸乙酯/己烷(35/65)為洗脫劑。產物為反式-和順式-3-(N-Boc-3-酮-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(6.4g，92％)。
步驟3室溫下，將所述反式-和順式-3-(N-Boc-3-酮-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(2.3g，6.25mmol)、S-3-羥基吡咯烷(1g，11.5mmol)和異丙氧基鈦(IV)(5ml)在100ml二氯甲烷中攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g，12.5mmol)，室溫下，將反應物攪拌過夜。加入100ml 1N氫氧化鈉溶液，將混合液通過硅藻土墊過濾。將有機層用水(3×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/甲醇(40分鐘內從100/0-50/50的梯度)為洗脫劑。產物為反式-和順式-3-[N-Boc-3-(S-3-羥基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(1.14g，42％)。
步驟4將所述反式-和順式-3-[N-Boc-3-(S-3-羥基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.4g，0.91mmol)溶于25ml二氯甲烷中，然后加入25ml三氟乙酸。室溫下將反應物攪拌2小時。除去溶劑，將殘留物在100ml二氯甲烷和100ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/0.5N甲醇(40分鐘內從100/0-0/100的梯度)為洗脫劑。產物為反式和順式-3-[3-(S-3-羥基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.20g，65％)。
步驟5室溫下，將所述反式和順式-3-[3-(S-3-羥基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(26mg，0.077mmol)和3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(13.1mg，0.077mmol)在5ml二氯甲烷中攪拌0.5小時。將該反應溶液直接裝載于制備性TLC板上，在純乙酸乙酯中展開該板。從板中分離出作為產物的反式異構體N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羥基-1-吡咯烷基)丙基]脲(31.6mg HCl鹽，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.51(d，J＝25.3Hz，1H)，7.32-7.67(m，6H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19-3.45(m，2H)，1.56-2.84(m，16H)，1.28(m，1H)，0.97(m，1H)，0.84(m，1H).
按照類似方法，制備下列化合物
實施例309 步驟1將6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(方法5的步驟2的過程b的產物，3g，11.8mmol)溶于10ml無水甲苯中。將該溶液加入到氨基乙醛縮二乙醇(2.3g，17.3mmol)和三甲基鋁(8.8ml 2M甲苯溶液)的100ml甲苯溶液中。將反應物加熱至80℃過夜。再加入氨基乙醛縮二乙醇(2.3g，17.3mmol)和三甲基鋁(8.8ml 2M甲苯溶液)，再將反應物在80℃加熱25小時。加入1N氫氧化鈉(100ml)猝滅反應物。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(40分鐘內從0/100-40/60的梯度)為洗脫劑。產物為6-[3-(2-酮-縮二乙醇(one-diethyl ketal)氨基亞氨基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(2.1g，48％)。
步驟2將6-[3-(2-酮-縮二乙醇氨基亞氨基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(2.1g，5.6mmol)溶于100ml甲醇中。然后加入10ml 5N鹽酸，將混合物回流3小時。除去溶劑，將殘留物在100ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用己烷/乙酸乙酯(40分鐘內從80/20-0/100的梯度)為洗脫劑。產物為6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮(0.67g，47％)。
步驟3室溫下，將6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮(0.24g，0.95mmol)、1-吡咯烷丙胺(0.48g，3.7mmol)和異丙氧基鈦(IV)(2ml)在50ml二氯甲烷中攪拌2小時。然后加入硼氫化鈉(0.14g，3.7mmol)。室溫下，將反應物攪拌2小時。加入50ml 1N HCl溶液猝滅反應物，將水層用二氯甲烷(2×50ml)洗滌。然后將水層用50％氫氧化鈉溶液堿化至pH 14，加入100ml二氯甲烷。將混合液通過硅藻土墊過濾。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用二氯甲烷/0.5N氨的甲醇液(40分鐘內從100/0-0/100的梯度)為洗脫劑。產物為N-反式-6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺(0.19g，55％)。
根據(jù)實施例270步驟5的方法，可將以上化合物轉化為終產物。標題化合物為N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-6-(3-1H-咪唑-2-基)苯基]-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.80(d，J＝7.69Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.50(dd，J＝6.59 and 2.75Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.09-7.27(m，4H)，7.02(t，J＝8.79Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.29(m，2H)，2.56(m，6H)，2.08(m，2H)，1.59-1.87(m，8H)，1.45(m，2H)，1.04(m，1H)，0.80(dd，J＝9.34 and 4.94Hz，1H)，0.60(t，J＝4.94Hz，1H).
按照類似方法，制備下列化合物
實施例315 步驟1將所述反式-和順式-3-[N-Boc-3-(S-3-羥基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(方法7的步驟3的產物，0.74g，1.7mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后加入三氟二乙基氨基硫(0.93g，5.8mmol)，將該混合液在室溫下攪拌3小時。加入100ml水猝滅反應物。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后除去溶劑。殘留物經(jīng)柱純化，用二氯甲烷/甲醇(30分鐘內從100/0-50/50的梯度)為洗脫劑。產物為反式-和順式-3-[N-Boc-3-(R-3-氟吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.55g，74％)。
采用方法7的步驟4和5，可將以上產物轉化為標題化合物。N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-反式-6-(3-氰基苯基)-二環(huán)[4.1.0庚-3-基]-N-[3-(R-3-氟吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(d，J=26.4Hz，1H)，7.28-7.64(m，6H)，7.00(t，J＝8.79Hz，1H)，5.24(dt，J＝54.4 and 4.9Hz，1H)，3.90(m，1H)，1.58-3.48(m，18H)，1.30(m，1H)，0.99(m，1H)，0.86(m，1H)．按照類似方法，制備下列化合物 LCMS HRMS529.3529.1945rt＝5.38min.
529.3529.1945rt＝5.31min.
547.3547.2489rt＝5.11min.
513.3513.2238rt＝5.01min.
497.1497.2519rt＝4.98min.
597.3497.2519rt＝4.98min.
479.3479.2615rt＝4.9lmin.
342.1342.2344rt＝3.61min.
497.1497.2524rt＝5.26min.
479.1479.2629rt＝5.28min.
實施例326 步驟1將3-溴硫代苯甲醚(15g，74mmol)溶于200ml無水THF中，將該溶液冷卻至-78℃。在0.5小時內，通過加料漏斗加入正丁基鋰(2.0M己烷液，37ml，74mmol)。加入正丁基鋰后，將該反應物在-78℃下攪拌30分鐘。在30分鐘內，通過另一加料漏斗加入在100ml無水THF中的1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-酮(11.5g，74mmol)。將反應物攪拌過夜，溫度慢慢升至-25℃。然后通過加入200ml水猝滅反應物，加入200ml乙酸乙酯。將有機層用水(3×400ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用己烷/乙酸乙酯(50分鐘內從100/0-50/50的梯度)為洗脫劑。產物為4-(3-(甲硫基)苯基)-4-羥基環(huán)己烷-1-酮縮乙二醇(收率14.5g，70％)。
步驟2將4-(3-(甲硫基)苯基)-4-羥基環(huán)己烷-1-酮縮乙二醇(14.5g，52mmol)和三乙胺(10.4g，103mmol)溶于200ml二氯甲烷中。然后用1小時滴加入在100ml二氯甲烷中的甲磺酰氯(8.8g，77mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。再加入三乙胺和甲磺酰氯(加入量與第一次相同)，將反應物再在室溫下攪拌1小時。加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應物。將有機層用水(2×200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘留物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷為洗脫劑。產物為4-(3-(甲硫基)苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮縮乙二醇(收率12.5g，92％)。
步驟3將二乙基鋅(1M己烷液，108ml，108mmol)與400ml二氯甲烷混合，將該混合液冷卻至-20℃。用15分鐘加入在100ml二氯甲烷中的三氟乙酸(12.4g，108mmol)。在-20℃下，將混合物攪拌5分鐘。然后用20分鐘加入在70ml二氯甲烷中的二碘甲烷(29g，108mmol)，將該混合物攪拌5分鐘。用10分鐘滴加在100ml二氯甲烷中的4-(3-(甲硫基)苯基)-3-環(huán)己烯-1-酮縮乙二醇(9.5g，36.6mmol)。在-5℃下，將混合物攪拌過夜。加入300ml 1N氫氧化鈉猝滅反應物。分離有機層，用水(2×200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(1小時內從0/100-40/60的梯度)為洗脫劑。產物為6-(3-(甲硫基)苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(8.8g，88％)。
步驟4將6-(3-(甲硫基)苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.6g，2.2mmol)和甲苯磺酸(0.5g)在50ml丙酮中加熱至60℃ 3小時。除去溶劑，將殘留物在100ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用水(2×50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷為洗脫劑。產物為6-(3-(甲硫基)苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮(0.43g，86％)。
步驟5室溫下，將6-[3-(甲硫基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮(0.43g，1.9mmol)、1-吡咯烷丙胺(0.71g，5.5mmol)和新活化的分子篩(2g)在50ml二氯甲烷中攪拌過夜。然后加入硼氫化鈉(0.14g，3.7mmol)。室溫下，將反應物攪拌2小時。加入50ml 1N HCl溶液猝滅反應物。除去分子篩，將水層用二氯甲烷(2×50ml)洗滌。然后將水層用50％氫氧化鈉溶液堿化至pH 14，加入100ml二氯甲烷。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用二氯甲烷/0.5N氨的甲醇液(40分鐘內從100/0-0/100的梯度)為洗脫劑。產物主要為N-反式-6-[3-(甲硫基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺，其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟中(0.31g，49％)。
步驟6室溫下，將N-反式-6-[3-硫代甲氧基苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺(80mg，0.24mmol)和3，4-二氟苯基異氰酸酯(74mg，0.48mmol)在5ml二氯甲烷中攪拌2小時。將反應溶液裝載于制備性TLC板上。將該板用乙酸乙酯/甲醇(95/5)溶液展開，從板上分離出產物。產物為SCH 643212(17.4 HCl鹽，14％)。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(甲硫基)苯基)－二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羥基-1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，7.46(m，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，4H)，3.93(m，1H)，3.34(m，2H)。2.61(m，6H)，2.47(s，3H)，1.58-2.38(m，12H)，1.28(m，1H)，0.97(m，1H)，0.75(m，1H).
按照類似方法，制備下列化合物 516.2252516.1rt＝5.68min.
550.2515550.1rt＝5.82min.
500.2547 500.1rt＝5.68min.
482.2641 482.1rt＝5.62min.
實施例331 步驟1將6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3一酮縮乙二醇([[P例中實施例123]]步驟2方法的過程b的產物，2g，3.9mmol)溶于10ml無水乙醇中。加入氯化鋅(0.5N己烷液，1ml)，將該混合物在200W的微波爐中輻射10分鐘。將反應容器冷卻至室溫，加入100ml乙酸乙酯。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)柱純化，用乙酸乙酯/己烷(1小時內從0/100-55/45的梯度)為洗脫劑。產物為6-[3-(噁唑啉-2-基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.9g，38％)。
步驟2將6-[3-(噁唑啉-2-基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.9g，3mmol)和DDQ(1.37g，6mmol)在100ml甲苯中回流2小時。將反應物冷卻至室溫，然后加入100ml 1N氫氧化鈉溶液。將有機層用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。產物經(jīng)柱純化，用己烷/乙酸乙酯(50分鐘內從100/0-40/60的梯度)為洗脫劑。產物為6-[3-(2-噁唑基)苯基]二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.30g，34％)。
根據(jù)方法10步驟4-6，可將以上化合物轉化為標題化合物。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(2-噁唑基)苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)69.43(b，1H)，7.97(s，1H)，7.84(m，1H)，7.71(s，1H)，7.49(m，1H)，7.38(m，2H)，7.23(s，1H)，7.02(m，2H)，3.91(m，1H)，3.39(m，2H)．2.2(m，6H)，1.60-2.4(m，12H)，1.34(m，1H)，1.04(m，1H)，0.60(m，1H).
按照類似方法，制備下列化合物 LCMS HRMS521.3521.2728rt＝5.21min.
實施例333 步驟1將6-(3-(甲硫基)苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(來自方法10步驟3，1.0g，3.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后加入間氯過苯甲酸(77％，0.81g，3.6mmol)，室溫下將反應物攪拌1小時。將反應物用1N氫氧化鈉溶液(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產物經(jīng)硅膠柱純化，用乙酸乙酯/己烷為洗脫劑。產物為6-(3-(甲基亞磺酰基)苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-酮縮乙二醇(0.67g，63％)。
根據(jù)方法10步驟4-6，可將以上化合物轉化為標題化合物。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(甲基亞磺?；?苯基)-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羥基-1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(b，1H)，7.35-7.60(m，5H)，7.02(m，2H)，3.90(m，1H)，3.35(m，2H)，2.82(m，6H)，2.70(s，3H)，1.60-2.34(m，12H)，1.30(m，1H)，1.00(m，1H)，0.82(m，1H).
按照類似方法，制備下列化合物
LCMS HRMS548.1 548.1905rt＝5.45min.
566.1 566.2664rt＝5.18min.
532.1 532.2201rt＝5.12min.
516.1 516.2496rt＝4.95min.
498.1 498.2591rt＝4.81min.
548.1 548.1905rt＝5.52min.
實施例340
將N-[1-[2-[[反式-6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)[[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]乙基]-3-吡咯烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(按本文所述方法制備)(120mg，0.21mmol)溶于10mL甲醇中。然后加入碳酸鉀(250mg，1.81mmol)。加入5ml水溶解所有的碳酸鉀。將反應混合物攪拌過夜。然后真空除去溶劑。隨后將油狀殘留物在30ml二氯甲烷和20ml水之間分配。將有機物用水(2×20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。粗產物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(0.35NH3)(從100％二氯甲烷至100％甲醇的梯度)為洗脫劑。產物為N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)乙基]-N-[反式-6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N’-(3，4-二氟苯基)脲(總收率75mg，75％)。
按照類似方法，制備下列化合物實施例 結構 LC/MS HRMS 496.1 496.2279rt＝4.71min.
實施例342 將根據(jù)方法制備的N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)乙基]-N-[反式-6-(3-氰基苯)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N’-(3，4-二氟苯基)脲(60mg，0.13mmol)溶于5mL二氯甲烷中。然后加入三乙胺(53mg，0.52mmol)，接著加入乙酸酐(27mg，0.26mmol)。室溫下將反應物攪拌2小時。然后將反應混合液倒入30ml飽和碳酸氫鈉溶液中，再加入20ml二氯甲烷。將有機層用水(2×20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。粗產物經(jīng)制備TLC純化，用5％/甲醇，95％乙酸乙酯展開。收率40mg，62％。
通過類似方法，以適當?shù)乃狒?、磺酰氯、氨磺酰氯、碳酰氯或異氰酸酯為原料，制備下列化合物結構 LC/MS HRMS 574.1 574.2055rt＝5.18min.
603.1 603.2315rt＝5.12min.
603.1 603.2315rt＝5.32min.
S87.3 587.2607rt＝4.65min.
558.3 558.2347rt＝4.58min.
552.3 552.2536rt＝4.78min.
588.3 588.2216rt＝4.61min.
603.3 603.2327rt＝4.61min.
617.1 617.2487rt＝5.75min.
S66.1 566.295rt＝5.32min.
536.1 536.2843rt＝5.32min.
601.1 601.2759rt＝5.38min.
568.1 568.2508rt＝5.05min.
實施例356 N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基]-N-[1，2-二(1-甲基乙基)氨基]乙基]脲的制備步驟1在氮氣下，將酮(來自方法5的步驟3，0.97g，4.6mmol)與2-氨基乙醇(0.31g，6mmol，1.1eq)、Ti(OiPr)4(1.44g，1.1eq)在20mL DCM中混合過夜。將該溶液用冰浴冷卻，加入NaBH4(0.18g，1eq)。30分鐘后，除去冰浴，再經(jīng)3.5小時后，加入甲醇猝滅反應物。除去溶劑，加入乙酸乙酯。用1N氫氧化鈉洗滌后，將粗產物層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)，得到所需產物(0.56g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(m，1H)0.98(m，1H)1.05(m，1H)1.20-1.38(m，2H)1.78(m，1H)1.95(m，1H)2.22(m，1H)2.20-2.76(m，4H)2.80(m，2H)3.40(m，2H)7.30-7.58(m，4H).
步驟2和3將以上產物(0.42g，1.64mmol)用碳酸二叔丁基酯(0.42g，1.12eq)、碳酸氫鈉(0.2g，1eq)、8mL THF、5mL水處理，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯提取，除去溶劑得到0.7g物質，將其直接用在10mL DCM中的Dess-Martin試劑(1g，1.2eq)處理。室溫下攪拌2小時后，除去溶劑，加入乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌數(shù)次，直至在除去溶劑后不再發(fā)現(xiàn)固體為止。層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需產物醛(0.48g，兩步收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，1H)0.98(m，1H)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.40(s，9H)1.60(m，2H)2.00(m，1H)2.22(m，2H)3.80(m，2H)4.10(m，1H)7.30-7.58(m，4H)9.50(s，1H).
步驟4和5將以上的醛(280mg，0.79mmol)與N，N-二異丙基胺(Fluka，0.57g，4eq)和NaBH(OAc)3(0.84g，5eq)在8mL DCM中混合，攪拌24小時。將反應物用甲醇猝滅，除去溶劑。將粗品再溶于DCM中，用1N NaOH洗滌。將有機層用異氰酸酯結合的樹脂(Argonaut，3.1g，6eq)處理4小時。過濾粗品，干燥濾液。
步驟6-8將以上化合物用50％TFA/DCM處理過夜。除去溶劑，加入2NNH3/MeOH，完全除去溶劑，定量得到游離胺。將該游離胺溶于DCM中，通過棉球過濾以除去鹽。然后在室溫下，用3，4-二氟苯基異氰酸酯(0.18g，1.5eq)的5mL DCM溶液處理1小時。加入三甲醇氨基甲烷結合的樹脂(Argonaut，0.36g，2eq)，攪拌3小時。過濾，收集濾液，得到156mg所需產物(40％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.60(m，1H)0.70(m，1H)0.99(m，1H)1.00(d，12H，J＝6.9Hz)1.25-1.40(m，2H)1.50(m，1H)1.70(m，1H)2.00(m，2H)2.25(m，2H)2.58(m，2H)2.90-3.10(m，4H)6.90(m，1H)7.00(m，1H)7.20-7.40(m，5H)10.80(s，1H)LC/MS Tr5.38min.495(M+H).
按照類似于上述的方法，制備下列化合物
實施例486 根據(jù)方法6實現(xiàn)4-[[[反式-6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基][[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯的合成。將化合物(122mg，0.21mmol)用50％TFA/DCM處理過夜。除去溶劑，加入EtOAc、1N NaOH。除去溶劑后，將粗產物溶于5mL THF、二異丙基乙胺結合的樹脂(Argonaut，0.22g，4eq)和MeSO2Cl(49mg，2eq)中，攪拌過夜。加入三甲醇氨基甲烷結合的樹脂(0.19g，4eq)，攪拌6小時。過濾得到濾液，用P-TsOH結合的樹脂(Argonaut，0.65g，4eq)處理過夜，過濾得到所需產物4-[[[反式-6-(3-氰基苯基)二環(huán)[4.1.0]庚-3-基][[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]甲基]-1-(甲磺?；?哌啶(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.80(m，1H)0.99(m，1Hz)1.30-1.42(m，3H)1.60-1.90(m，7H)2.10(rn，1H)2.38(m，1H)2.60(m，2H)2.78(s，3H)3.10(m，2H)3.60-3.84(m，3H)6.60(s，1H)7.00(m，2H)7.40-7.60(m，4H).
LC/MS Tr 4.85min.543(M+H).
根據(jù)該實施例中描述的類似方法制備下列化合物
實施例548 通過方法[[JS2]]中描述的步驟實現(xiàn)6的合成。根據(jù)Chem.Ber.1987，1191實現(xiàn)7的合成。在0℃下，向3-氟苯胺(5g，45mmol)/100mLDCM中滴加氯磺酸(5.35g，1eq)。將混合物攪拌3小時。除去溶劑后，加入150ml甲苯，接著加入PCl5(9.36g，1eq)。將該溶液回流2小時。冷卻后，除去溶劑，將粗產物用戊烷洗滌，真空干燥1小時。然后將該中間體(46.5mg，2eq)用6(38mg，0.111mmol，1eq)和Hunig氏堿(29mg，2eq)在2ml DCM中處理過夜。經(jīng)制備TLC得到終產物8(42mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，1H)0.99(m，1H)1.00(d，12H，J＝6.5Hz)1.25(m，1H)1.38(m，1H)1.50(m，1H)1.65(m，1H)2.00(m，1H)2.25(m，2H)2.58(m，2H)3.00-3.20(m，4H)3.62(m，1H)6.80(dt，1H，J＝2.4，8.3Hz)6.90(d，1H，J＝8.1Hz)6.95(td，1H，J＝2.4，10.4Hz)7.30(m，1H)7.40-7.60(m，3H).LC/MS Tr 4.85min.513(M+H).
MCH受體結合試驗在4℃下，通過將細胞用5mM HEPES溶解15分鐘，從CHO細胞制備表達MCH受體的膜。將細胞溶解產物離心(12.5000xg，15分鐘)，將沉淀再懸浮于5mM HEPES中。在4℃下，對各個96孔板(Microlite，Dynex Technologies)，在體積為10ml的結合緩沖液(25mMHEPES、10mM MgCl2、10mM NaCl、5mM MnCl2、0.1％BSA)中，將1mg的細胞膜與10mg麥胚凝集素SPA珠(Amersham)孵育5分鐘。將膜/珠混合物離心(1500xg，3.5分鐘)，吸出上清液，將沉淀再懸浮于10ml結合緩沖液中。然后重復離心、抽吸和再懸浮操作。然后將該膜/珠混合物(100μl)加入到裝有50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml適當濃度的化合物(4X所要求的終濃度)的96孔板中。通過在該結合反應中計入1μM MCH測定非特異性的結合。室溫下將該結合反應物孵育2小時。然后用TOPCOUNT微板閃爍計數(shù)器(Packard)分析各板。采用GraphPad Prim進行數(shù)據(jù)分析并測定Ki值。
對于本發(fā)明的化合物，觀測到的MCH受體結合活性(Ki值)的范圍約為1-600nM。本發(fā)明化合物優(yōu)選在約1-250nM范圍內具有結合活性，更優(yōu)選的范圍約為1-30nM，最優(yōu)選的范圍約為1-5nM。
表2實施例186-202的結合活性
根據(jù)這些測試結果和“本發(fā)明背景”部分中參考文獻中所述化合物有關的背景知識，本領域技術人員應清楚本發(fā)明化合物可用于治療代謝疾病和飲食紊亂以及前述的類似疾病。
雖然以上結合特定的實施方案已描述了本發(fā)明，但其中的許多替代、修飾和其它改變等對本領域普通技術人員來說是顯而易見的。所有的這些替代、修飾和改變都在本發(fā)明的精神和范圍內。
表1
另一組優(yōu)選的化合物為列于下表1a中的那些化合物。表1a
另一組優(yōu)選的化合物為列于下表1b中的那些化合物。表1b
權利要求
1.一種由以下結構式代表的化合物 式I或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物、異構體或外消旋體混合物，其中Ar1為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰的R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；Ar2為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰的R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；X是O、S或N-(CN)；Y是單鍵或亞烷基；Z是C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基，其中所述C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基各自任選在環(huán)內含有一或兩個雙鍵，并任選被1-4個R6基團在環(huán)上取代，其中R6各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、-OH、-N(R9)2、-NR9CO烷基、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是當R6是-OH或-N(R9)2時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，并且當兩個R6基團都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上，另外兩個R6基團可任選連接在一起而使得Z與所述兩個R6一起形成含有5-12個原子的二環(huán)亞烷基或二環(huán)雜亞烷基；R1是 芳基、雜芳基、 其中s和q獨立為0-6的數(shù)字，s和q之和為2-6，r為0-3的數(shù)字； 或者R1是-N(R3)2、-N(H)C(O)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(H)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(烷基)亞烷基N(R3)2、-亞烷基C(H)(OH)亞烷基N(R3)2、-N(烷基)亞烷基N(R3)2、-N(H)亞烷基C(O)R5、-N(烷基)亞烷基N(烷基)S(O2)R5或-N(烷基)亞烷基C(O)N(R3)2；R2是氫或烷基；R3各自獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基亞烷基-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)雜環(huán)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亞烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、烷氧基或-N(R3)2，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-N(R3)2、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或烷氧基亞烷基-，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R8是氫、烷基或環(huán)烷基；R9是氫、-C(O)烷基或-S(O2)烷基；R10是R5或鹵素；并帶有以下前提-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可獨立選擇；以及在以上化學式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
2.權利要求1的化合物，其中Ar1為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰的R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；Ar2為芳基、雜芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和選自以下的環(huán)部分 和 其中所述環(huán)部分與Ar1一起可任選形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑或苯并三唑；另外，其中如果兩個R7基團相鄰，所述相鄰的R7部分可任選結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基部分；X是O；Y是單鍵或-(C1-C4)亞烷基-；Z是 或C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基，其中所述C4-C8環(huán)亞烷基或C4-C8雜環(huán)亞烷基各自任選在環(huán)內含有一或兩個雙鍵，并任選被1-4個R6基團在環(huán)上取代，其中R6各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、-OH、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是當R6是-OH時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，并且當兩個R6基團都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上，另外兩個R6基團可任選連接在一起而使得Z與所述兩個R6基團一起形成含有5-12個原子的二環(huán)亞烷基或二環(huán)雜亞烷基；R1是-NHC(O)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-C(O)N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-亞烷基C(H)(OH)(C1-C2)亞烷基N(R3)2、-N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(R3)2、-N(H)(C2-C3)亞烷基C(O)R5、-N(CH3)(C2-C3)亞烷基N(CH3)S(O2)R5或-N(CH3)(C2-C3)亞烷基C(O)N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；R2是氫或-(C1-C6)烷基；R3各自獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基亞烷基-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)雜環(huán)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)雜環(huán)烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亞烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-N(R3)2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R6是-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C1-C6烷基)，前提是當R6基團是-OH時，R6不與氮相鄰的碳原子相連，且當兩個R6基團都是-OH時，R6都不在Z的相同碳原子上；R8是氫、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基；并帶有以下前提-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇；-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可獨立選擇；以及在以上化學式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
3.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，獨立選自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；X是O；Y是單鍵或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是 R2是氫；和R3為氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基甲基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-或SO2烷基。
4.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，并獨立選自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-3的數(shù)字，并且當p大于1時，R7各自可以相同或不同，并獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亞烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)2C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；X是O；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是-N(R3)2或-C(O)NH(C2-C3)亞烷基N(R3)2；和R3為氫、-(C1-C6)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、鹵素取代的-(C1-C6)烷基、羥基取代的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基，其中R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇。
5.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2獨立為苯基、吡啶基、R7-取代的苯基或R7-取代的吡啶基，其中所述Ar1和Ar2相同或不同，并可獨立選擇，R7的數(shù)目為1-3，可以相同或不同，各自獨立選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、-NO2、 和 其中R8和R9可以相同或不同，并可獨立選擇，或者兩個相鄰的R7基團結合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；X是O；Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是 或 R3為氫、(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基-、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳基烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可獨立選擇，前提是當R4與硫原子連接時，R4不是氫；R5是氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亞烷基，其中所述烷基、亞烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或環(huán)烷基各自可獨立為未取代、鹵代取代或羥基取代；和R8是氫、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)環(huán)烷基。
6.權利要求5的化合物，其中Ar1是R7-取代的苯基，并且所述R7為位于所述取代苯基的3-位，即相對于Z的連接點的一個基團。
7.權利要求6的化合物，其中R7是-CN、-OCF3、氯代、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2或-N(R8)C(O)R5。
8.權利要求5的化合物，其中Ar1是吡啶基，而Ar2是鹵代的苯基或(CF3)-取代的苯基。
9.權利要求5的化合物，其中Ar1是吡啶基，而Ar2是鹵代的吡啶基或(CF3)-取代的吡啶基。
10.一種選自下列的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
11.一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的至少一種權利要求1的化合物。
12.一種治療代謝紊亂、飲食紊亂或糖尿病的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的至少一種權利要求10的化合物。
13.權利要求11的方法，其中所述飲食紊亂是多食癥。
14.權利要求11的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖癥。
15.權利要求12的方法，其中所述飲食紊亂是多食癥。
16.權利要求12的方法，其中所述代謝紊亂是肥胖癥。
17.一種治療與肥胖癥有關的疾病的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
18.一種治療與肥胖癥有關的疾病的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求10的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
19.權利要求17的方法，其中所述與肥胖癥有關的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥或高血壓中的至少一種。
20.權利要求18的方法，其中所述與肥胖癥有關的疾病是II型糖尿病、胰島素抗性、高血脂癥或高血壓中的至少一種。
21.一種治療大抑郁癥、狂躁型抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和睡眠紊亂的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
22.一種治療大抑郁癥、狂躁型抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和睡眠紊亂的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求10的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
23.一種治療飲食紊亂的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；和第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，所述藥物選自β3激動劑、擬甲狀腺劑、食欲抑制劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產生治療效果。
24.一種治療飲食紊亂的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動物一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是權利要求10的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；和第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，所述藥物選自β3激動劑、擬甲狀腺劑、食欲抑制劑和NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產生治療效果。
25.一種藥用組合物，它包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物是抗肥胖藥和/或食欲抑制劑，所述藥物選自β3激動劑、擬甲狀腺劑、食欲抑制劑和NPY拮抗劑；和藥學上可接受的載體。
26.一種藥用組合物，它包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；第二種化合物，所述第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯丙酰胺；和藥學上可接受的載體。
27.一種藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
28.一種藥用組合物，它包含治療有效量的至少一種權利要求10的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
29.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括使至少一種權利要求1的化合物與至少一種藥學上可接受的載體相混合。
全文摘要
本發(fā)明公開作為黑素濃集激素(MCH)新的拮抗劑的式I的化合物以及制備這類化合物的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明公開含有這類MCH拮抗劑的藥用組合物以及采用它們治療肥胖癥、代謝性疾病、飲食紊亂如多食癥和糖尿病的方法。
文檔編號A61P25/22GK1617718SQ02827755
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月3日 優(yōu)先權日2001年12月4日
發(fā)明者J·W·克拉德, A·帕拉尼, R·徐, M·D·麥克布里亞, J·蘇 申請人:先靈公司