專利名稱：可注射的長效組合物和其使用的制作方法
相關專利申請的相互參照此專利申請要求2001年11月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/336,307的權益。
發(fā)明
背景技術：
領域本發(fā)明涉及的長效組合物可注射到患者體內(nèi)的所需位置以形成提供有益劑持續(xù)釋放的植入物。本發(fā)明也涉及用長效組合物將有益劑施用給患者的方法。
相關領域的描述生物可降解的聚合物在醫(yī)學應用中使用多年。由生物可降解聚合物組成的說明性裝置包括縫線、手術夾、釘、植入物和藥物傳遞系統(tǒng)。大部分這些生物可降解的聚合物以乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯及其共聚物為基礎。
生物可降解的聚合物可以是熱塑性物質(zhì)，意味著它們能加熱并形成多種形狀如纖維、夾子釘、大頭針、薄膜等。另外，它們可以通過交聯(lián)反應形成熱固性物質(zhì)，產(chǎn)生在高溫不熔化或形成可流動液體的高分子量物質(zhì)。
盡管熱塑性和熱固性生物可降解的聚合物有許多有用的生物醫(yī)學應用，它們在不同的動物體內(nèi)使用有一些重要的限制，動物包括人、動物、鳥、魚和爬行動物。由于這些聚合物是固體，所有情況，包括其應用，都需要最初在體外形成聚合結構，然后將固體結構插入身體。例如，在使用之前由熱塑性生物可降解的聚合物形成了縫線、夾子和釘。當插入身體時它們保持其原始形狀。盡管這種特性對許多應用是必需的，但想要使該材料流入充滿空隙或腔時這就是一個缺點，而這是最需要的。
采用熱塑性或熱固性生物可降解聚合物的藥物傳遞系統(tǒng)也必須在體外形成。此時，藥物被摻入聚合物同時混合物被制成一定的形狀，如柱狀、盤狀或纖維狀以供移植。通過切口用這種固體植入物將藥物傳遞系統(tǒng)插入體內(nèi)。這些切口有時比醫(yī)師所需的要大，且偶爾會導致患者不愿意接受這種植入物或藥物傳遞系統(tǒng)。盡管如此，生物可降解和非生物可降解的可植入的藥物傳遞系統(tǒng)已成功地廣泛使用。
美國專利5,085,866描述了一種為口內(nèi)植入特別設計的具有速度控制膜和藥劑零級(zero-order)釋放的儲器裝置。該裝置由噴有溶液的核心制成，溶液中含有聚合物和溶劑，所述溶劑由快速蒸發(fā)、低沸點第一溶劑和緩慢蒸發(fā)、高沸點第二溶劑組成。
其它滲透性傳遞系統(tǒng)的例子在美國專利3,797,492；3,987,790；4,008,719；4,865,845；5,057,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,151,093；5,234,692；5,234,693；5,279,608和5,336,057中描述。脈動傳遞系統(tǒng)也是已知的，它可以脈動方式傳遞有益劑，如美國專利5,209,746；5,308,348和5,456,679所述。
一種避免切口的植入藥物傳遞系統(tǒng)的方法是將它們作為小顆粒、微球體或微膠囊注射。例如，美國專利5,019,400描述了通過非常低溫度的鑄造過程制備控制釋放微球體。這些物質(zhì)可以含或不含能釋放入體內(nèi)的藥物。盡管可用注射器將這些物質(zhì)注射入體內(nèi)，但它們不一定能滿足對生物可降解的植入物的要求。由于實質(zhì)上是顆粒，它們不形成具有某些修復術所需的結構完整性的連續(xù)薄膜或固體植入物。當插入一些有很多液體流動的體腔，如口、牙周袋、眼或陰道時，這些小的顆粒、微球體或微膠囊由于其尺寸小和不連續(xù)的特性很難保留。此外，這些顆粒有聚集的傾向因此難以預測它們的行為。此外，用這些聚合物制備的并含有要釋放到體內(nèi)的藥物的微球體或微膠囊有時難以大規(guī)模生產(chǎn)，而且它們的儲存和注射特性也存在問題。此外，微膠囊或小顆粒系統(tǒng)的一個主要限制是其缺乏沒有外科價入的可逆性。即，如果在注射后有并發(fā)癥，將它們從身體中取出就比固體植入物困難得多。對微?；蛭⒛z囊化更進一步的限制是難以包囊沒有降解的基于蛋白質(zhì)或DNA的藥物，這是由于溶劑和極端溫度造成的。
本領域開發(fā)了各種藥物傳遞系統(tǒng)來相應上述挑戰(zhàn)。例如，美國專利4,938,762及其分案申請美國專利5,278,201涉及一種生物可降解的聚合物，這種聚合物用于為動物提供可注射的、原位形成的、固態(tài)的生物可降解的植入物。在一個實施方案中，使用了一種熱塑性系統(tǒng)，其中一種非反應性聚合物溶解于一種生物相容的溶劑以形成一種放置在動物體內(nèi)的液體，溶劑在動物體內(nèi)分散以產(chǎn)生固體植入物?；蛘?，使用了一種熱固系統(tǒng)，其中形成了一種有效量的液體丙烯酸酯封端、生物可降解的預聚物和一種硬化劑，將液體混合物置于動物體內(nèi)，所述預聚物硬化形成固體植入物。據(jù)稱這種系統(tǒng)可提供可注射的、固態(tài)的生物可降解傳遞系統(tǒng)，方法是在注射到動物體內(nèi)之前在所述液體中加入有效水平的生物活性劑。
美國專利5,599,552描述了熱塑性和熱固性聚合組合物，它采用可混溶分散在水中的溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮，這使得聚合物溶液能夠迅速從周圍組織中的吸收水。溶劑的極性應能在水中有效提供至少約10％的溶解度。這種聚合物基質(zhì)系統(tǒng)描述為在多孔性皮膚周圍形成多孔核心。
美國專利5,242,910描述了一種用于治療牙周疾病的持續(xù)釋放組合物。該組合物含有丙交酯和乙交酯的共聚物、三醋精(作為溶劑/增塑劑)和一種用來減輕口腔疾病的試劑。所述組合物可具有凝膠形式并可用針頭或導管通過注射器將其插入牙周腔。作為其它的任選成分，所述組合物可含有表面活性劑、調(diào)味劑、粘度控制劑、絡合劑、抗氧化劑、其它聚合物、樹膠、蠟/油和著色劑。在一個實施例中列出的一種說明性的粘度控制劑是聚乙二醇400。美國專利5,620,700和5,556,905涉及用于可注射植入物的使用溶劑和/或增塑劑的聚合組合物。
現(xiàn)有技術的用于可注射植入物的聚合組合物使用含水體液中非?；蛳鄬扇艿娜軇?或增塑劑以促進移植部位聚合物的迅速固化且促進藥物從植入物擴散。然而，現(xiàn)已觀察到當植入物被置于體中且暴露于含水體液時，與利用水溶性聚合物溶劑的現(xiàn)有技術聚合植入物有關的嚴重問題是水迅速移入聚合組合物中。這種特性通常導致有益劑釋放不受控制，由有益劑從聚合組合物的初始、迅速釋放證明，對應于從植入物釋放的有益劑“爆發(fā)”。爆發(fā)通常導致大部分有益劑，如果不是所有，在很短時間中釋放，如幾小時或1-2天。這種效果可能無法接受，特別在一些情況中，其中需要持續(xù)傳遞，即有益劑以控制方式傳遞超過1周的時間段或1個月或更多，或者其中治療窗狹窄且過多有益劑的釋放可導致對被治療受試者的不利結果，或者其中需要在被治療受試者體內(nèi)模擬有益劑如激素等的天然產(chǎn)生的日分布。
試圖控制爆發(fā)以及調(diào)節(jié)和穩(wěn)定有益劑的傳遞，現(xiàn)有技術涂布了有效試劑的顆粒以延緩其釋放入含水環(huán)境且延長有益劑釋放一定時間?；蛘?，使用各種穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑或釋放調(diào)節(jié)劑，如美國專利5,656,297、5,654,010、4,985,404和4,853,218中所述的金屬鹽。美國專利3,923,939描述了降低活性劑從傳遞裝置最初爆發(fā)的方法，該方法是在植入之前除去傳遞裝置外表面和通過從裝置外表面延伸至少為身體總厚度5％一層的活性劑。
盡管取得了一些成功，但在通過移植物有效傳遞大量有益劑的那些方法無法完全令人滿意，因為在多數(shù)情況下，調(diào)節(jié)和穩(wěn)定效果是金屬離子和有益劑形成絡合物的結果。當未形成這種絡合物時，這種穩(wěn)定/調(diào)節(jié)效果就不足以防止在將有益劑引入植入部位時不希望發(fā)生的“爆發(fā)”。
現(xiàn)有技術裝置顯示的水迅速攝入聚合植入物以及溶劑分散入體液的現(xiàn)象常常會導致植入物具有大小和形狀不均勻的孔結構。通常，表面采用手指樣的孔結構，從植入物表面延伸多達1/3厘米或更多到植入物中，這種手指樣的孔在植入物表面對使用環(huán)境敞開。內(nèi)部孔趨于更小，且使用環(huán)境中存在的液體不易接近。因此，當植入這種裝置時，這種手指樣的孔可非常迅速地將含水體液攝入植入物內(nèi)，隨后立即并迅速溶解大量有益劑且不阻止有益劑擴散到使用環(huán)境中，這就產(chǎn)生了上述爆發(fā)效應。
此外，迅速吸收水可能導致聚合物過早沉淀，從而產(chǎn)生硬化的植入物或皮膚變硬。內(nèi)部孔和許多含有益劑的聚合物內(nèi)部被關閉而不接觸體液，有益劑釋放顯著減少可能導致一段不是無用的時間(“延遲時間”)。從控制、持續(xù)釋放有益劑到被治療受試者的立場出發(fā)，不需要此延遲時間。然后在移植后短時間段中觀察到釋放的有益劑爆發(fā)，延遲時間中沒有或很少的有益劑釋放，隨后連續(xù)傳遞有益劑(假定有益劑在爆發(fā)后保持)直到有益劑的供應耗盡。
溶劑基的長效組合物由溶于溶劑的聚合物組成，隨著溶劑從長效制劑中擴散所述組合物在注射后固化。由于這些組合物需要是非粘性的以便注射，當溶劑擴散系統(tǒng)形成時釋放大量藥物。這種效應被稱為“爆發(fā)”效應。在這方面，溶劑基的組合物在藥物爆發(fā)時通常有30-75％的所含藥物在開始注射1天內(nèi)被釋放。
前面以溶劑為基礎的長效組合物所遇到的另外問題是可注射組合物的粘度相對高，特別是當使用較高分子量聚合物時，因此將組合物導入患者體內(nèi)所需注射力也高(參見例如，美國專利6,130,200)。針對此問題，本領域工作人員使用較低分子量聚合物和相對揮發(fā)性水溶性溶劑如乙醇。參見例如，Dunn等的美國專利5,733,950；5,780,044和5,990,194以及國際專利申請WO 98/27962。然而，這些方法可導致藥物顆粒沉淀和/或較高初始釋放爆發(fā)和/或相對大量的乳化劑，如約組合物總重量的三分之一。而且，從生產(chǎn)觀點來看，溶劑揮發(fā)性是有問題的，且一羥低級烷醇(如乙醇)可變性蛋白質(zhì)和肽藥物。此外，從生產(chǎn)觀點來看，具有低分子量的生物可侵蝕的聚合物需要受到完全的限制。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及本領域中的上述需要，提供可注射的長效組合物表現(xiàn)出改進的剪切稀化性質(zhì)并因此能降低注射力和使用小直徑(如16號和更高)針(和/或導管)。所述組合物在限制任何起始爆發(fā)效應時提供有益劑的持續(xù)釋放，增加了與聚合物/溶劑比例和生物可侵蝕的聚合物分子量有關的制劑靈活性。此外，本發(fā)明的組合物不含揮發(fā)性溶劑和/或有可能變性的溶劑，如乙醇。
然后，一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物，包括生物可侵蝕、生物相容的聚合物；25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
另一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物，包括約5％重量到約90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸為基礎的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠，其中芳香醇具有結構式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
另一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物，包括可生物侵蝕、生物相容的聚合物；選自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶劑，25℃時所述溶劑在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并與之形成凝膠；有效觸變量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
另一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物，包括約5％重量到約90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸為基礎的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；
25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香酸的酯，且存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；有效觸變量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％，其中芳香醇具有結構式(I)，其中Ar、n和L如上定義；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
優(yōu)選的組合物不僅不含一羥低級烷醇，而且不含25℃時在水中的混溶性小于或等于7％重量的溶劑。
另外一方面，發(fā)明包括局部或全身施用有益劑給受試者的方法，包括如上所述將可注射的組合物植入受試者體表下。組合物含有益劑，生物可侵蝕、生物相容的聚合物以及25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，其中芳香醇在組合物中存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠。優(yōu)選的是，系統(tǒng)在受試者植入后最初24小時內(nèi)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，30％或更少重量的有益劑在植入后最初24小時內(nèi)釋放，移植組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
另一方面，本發(fā)明包括局部或全身施用有益劑給受試者的方法，所述方法包括在患者體表以下植入一種組合物，所述組合物含有可生物侵蝕、生物相容的聚合物、溶劑、有效觸變量的芳香醇，25℃時其在水中的溶混性小于或等于7％。所述溶劑選自芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物，所述溶劑在25℃時在水中的溶混性小于或等于7％，且存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠。
又一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物和施用上述組合物的方法，其中粘性凝膠進一步包括的聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酸酯、多糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。在較佳實施方案中，聚合物是以乳酸為基礎的聚合物。優(yōu)選的是，聚乳酸聚合物可具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000,優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000。
在較佳實施方案中，溶劑選自芳香醇、芳基酸的低級烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低級烷基酮；檸檬酸的低級烷基酯。優(yōu)選的是，溶劑選自苯甲醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸乙酯。在較佳實施方案中，組合物不含25℃時在水中的混溶性大于7％重量的溶劑。優(yōu)選水中混和性小于7％重量的溶劑，更優(yōu)選小于5％重量，更加優(yōu)選小于3％重量。
另一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物和施用上述組合物的方法，其中有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物、衍生物、片段，以及純化、分離、重組和化學合成的這些種類。在較佳實施方案中，有益劑是人生長激素、甲硫氨酸-人生長激素；脫苯丙氨酸人生長激素、α-、β-或γ-干擾素、紅細胞生成素、glugacon、降鈣素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子VIII、因子IX、促黃體素、松弛素、促卵泡激素、心鈉素、非格司亭表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導的轉錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。有益劑優(yōu)選以0.1到50％重量的聚合物組合量存在。在較佳實施方案中，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式，其中有益劑的顆粒形式具有的平均粒徑從0.1到250微米。在一些較佳實施方案中，有益劑是以顆粒形式，其中顆粒進一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、填充劑、螯合劑和緩沖劑。
附圖概述本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點通過下列結合附圖的詳細描述可更易理解，其中

圖1闡明用不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)，即制劑5、6和7。
圖2闡明在室溫以1ml/分鐘從24號針分散制劑5、6和7所需的注射力。
圖3闡明在室溫以1ml/分鐘從24號針分散可注射的長效組合物所需的注射力，組合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量結合苯甲酸芐酯或苯甲醇制成。
圖4闡明在室溫以1ml/分鐘從24號針分散可注射的長效組合物所需的注射力，組合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量結合苯甲酸芐酯或苯甲醇制成。
圖5闡明獲自不同長效制劑的人生長激素的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的制劑(制劑8-10)。
圖6闡明獲自不同長效制劑的人生長激素的體內(nèi)釋放分布(制劑10和11)。
圖7闡明獲自不同長效制劑的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的制劑(制劑12和13)。
圖8闡明獲自不同長效制劑的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的制劑(制劑13和14)。
圖9闡明獲自長效制劑的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的制劑(制劑15和16)。
圖10闡明不同長效制劑中hGH的穩(wěn)定性，在5℃作為時間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖11闡明不同長效制劑的注射力，包括本發(fā)明的制劑(制劑8-10和17)。
圖12闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在5℃作為時間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑(制劑36-39)。
圖13闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在25℃作為時間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑(制劑36-39)。
圖14闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在40℃作為時間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑(制劑36-39)。
圖15闡明獲自不同長效組合物的PDGF體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的組合物(制劑36-39)。
發(fā)明詳述概述和定義本發(fā)明涉及可注射的長效組合物，注射到患者體內(nèi)后作為移植持續(xù)釋放有益劑傳遞系統(tǒng)。所述組合物是一種凝膠，形成自生物可侵蝕、生物相容的聚合物和25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，優(yōu)選在25℃小于或等于5％。所述芳香醇可與芳香酸酯、芳香酮或這兩者結合存在。
組合物通過限制水從移植系統(tǒng)周圍的水環(huán)境中移動來持續(xù)釋放有益劑，因此在延長時間段傳遞有益劑。借助于與水不混溶的芳香醇控制水的攝取。由于組合物的聚合物生物可侵蝕，從植入物耗盡有益劑后不能用手術取出移植系統(tǒng)。
一般，發(fā)明組合物是凝膠樣，甚至在它硬化時，在移植時和藥物傳遞中形成遍及植入物的充分均一非孔結構。此外，當置于水環(huán)境中時，聚合物凝膠移植物緩慢硬化，硬化的植入物可維持玻璃轉化溫度Tg37℃以下的似橡膠(非剛性)組合物。
因為這些組合物中的芳香醇本身作為觸變劑，因而顯著增加剪切稀化以及組合物均一性，通常不需要導入另外的觸變劑。然而在一些實施方案中，可通過摻入另外的觸變劑進一步改進剪切稀化和/或均一性(從而改進釋放性質(zhì))。同時，有益劑的成孔劑和溶解度調(diào)節(jié)物可加入移植系統(tǒng)以提供來自移植系統(tǒng)的所需釋放分布，典型的藥物賦形劑和其它添加物不改變本發(fā)明的有益方面。
本文的優(yōu)選組合物能以高于水中飽和有益劑所需的水平使有益劑加入聚合物內(nèi)部，從而促進有益劑的零級釋放。另外，優(yōu)選組合物可提供玻璃轉化溫度小于37℃的粘性凝膠，從而在移植24小時后或更長使凝膠保持一段時間的非剛性。
在描述和權利要求本發(fā)明中，根據(jù)下列定義使用下列術語。
單數(shù)形式“一個”、“一種”、“這種”包括復數(shù)，除非上下文明顯另有規(guī)定。因此例如，“溶劑”包括單溶劑以及兩種或多種不同溶劑的混合物，“有益劑”包括單有益劑以及兩種或多種不同有益劑的混合物，“芳香醇”包括單芳香醇以及兩種或多種不同芳香醇的混合物，等等。
術語“有益劑”指施用給人或動物時影響所需有益效果的試劑，通常是藥理效果，無論是單獨或聯(lián)合其它藥物賦形劑或惰性成分。
如本文所用，術語“多核苷酸”指任何長度的核苷酸的多聚形式，核苷酸是核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸，包括雙鏈和單鏈DNA和RNA。它也包括本領域已知的修飾、取代和核苷酸間修飾的已知類型。
如本文所用，術語“重組多核苷酸”指基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，根據(jù)其來源或操作不與其天然相連的所有或部分多核苷酸相聯(lián)；連接除了其天然相連的多核苷酸；或不天然產(chǎn)生。
如本文所用，術語“多肽”指氨基酸的聚合物，包括例如肽、寡肽、蛋白質(zhì)和其衍生物、類似物和片段以及本領域已知的其它天然產(chǎn)生和非天然產(chǎn)生的修飾。
如本文所用，當指多肽或核苷酸序列時，術語“純化”和“分離”表示所指分子在大量缺乏其它相同類型生物大分子時存在。如本文所用，術語“純化”優(yōu)選指至少75％重量，更優(yōu)選至少85％重量，更加優(yōu)選至少95％重量，和最優(yōu)選至少98％重量的相同類型的生物大分子存在。
術語“AUC”指受試者體內(nèi)測定所得曲線下的面積，通過受試者中有益劑的血漿濃度對時間作圖，從組合物的移植時間測量到移植后時間“t”。時間t對應于有益劑傳遞到受試者的階段。
術語“爆發(fā)指數(shù)”指關于特別用于全身性傳遞有益劑的組合物，系數(shù)形成是通過(i)組合物移植到受試者后第1個時間段計算的AUC除以第1個時間段的小時數(shù)(t1)，(ii)有益劑傳遞時間段計算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時間的小時數(shù)(t2)。例如24小時的爆發(fā)指數(shù)是通過(i)組合物移植到受試者后最初24小時計算的AUC除以數(shù)字24，(ii)有益劑傳遞時間段計算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時間的小時數(shù)所形成的系數(shù)。
短語“溶解或分散”指包括在凝膠組合物中確立有益劑存在的所有方法，包括溶解、分散、懸浮等。
術語“全身性”指關于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑在受試者的血漿中可以生物-顯著水平檢測。
術語“局部”指關于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑傳遞到受試者的局部位置但不能在受試者的血漿中以生物-顯著水平檢測。
術語“凝膠載體”指在缺乏有益劑時通過混合聚合物和溶劑所形成的組合物。
術語“持續(xù)期”指從本發(fā)明的植入物釋放有益劑的時間段，一般約1周或更長，優(yōu)選約30天或更長。
術語“起始爆發(fā)”指關于本發(fā)明的特別組合物，系數(shù)獲得是通過除以(i)移植后預定起始時間段中從組合物釋放的有益劑重量，(ii)待從移植組合物傳遞的有益劑總量。要理解的是起始爆發(fā)可取決于植入物形狀和表面積而變化。因此，本文所述與起始爆發(fā)相關的百分比和爆發(fā)指數(shù)應用于組合物，組合物以從標準注射器分散組合物所得形式測試。
術語“溶解度調(diào)節(jié)物”指關于有益劑，會改變有益劑溶解度的試劑，關于聚合物溶劑或水，來自缺乏調(diào)節(jié)物時有益劑的溶解度。調(diào)節(jié)物可提高或阻礙有益劑在溶劑或水中的溶解度。然而，在高度水溶性的有益劑情況下，溶解度調(diào)節(jié)物一般是阻礙有益劑在水中溶解度的試劑。有益劑的溶解度調(diào)節(jié)物的效果可來自溶解度調(diào)節(jié)物與溶劑的相互作用，或與有益劑本身相互作用如形成復合體，或兩者都有。為此目的，當溶解度調(diào)節(jié)物與有益劑“相聯(lián)”時，指所有這種可能發(fā)生的相互作用或形成。溶解度調(diào)節(jié)物可適當?shù)卦诮Y合粘性凝膠前與有益劑混合，或可在有益劑加入前加入粘性凝膠。
術語“受試者”和“患者”指關于發(fā)明組合物施用的動物或人。
由于所有溶劑至少在分子水平以一些很有限的程度溶于水(即可與水混溶)，如本文所用，術語“不能混溶”指7％或更小重量的溶劑溶于水或與水混溶，優(yōu)選5％或更小。為了此揭示的目的，認為溶劑在水中的溶解度值在25℃確定。由于一般認為報導的溶解度值不總是在本文所引用的相同條件、溶解度限制進行的與水混溶或溶于水的百分比重量作為部分范圍或上限可能不是絕對的。例如，如果本文所引用的水中溶劑溶解度上限是“7％重量”且不提供更多的溶劑限制，溶劑“三醋精”的水中溶解度報導為100ml水中7.17克，認為包括在7％的限制內(nèi)。如本文所用，小于7％重量的水中溶解度限制不包括溶劑三醋精或水中溶解度等于或大于三醋精的溶劑。
術語“生物可侵蝕”指逐步分解、溶解、水解和/或原位侵蝕的物質(zhì)。一般，本文的“生物可侵蝕”聚合物是可水解的聚合物，主要通過水解在原位生物侵蝕。
術語“觸變”以常規(guī)意義使用，指應用機械力如剪切力時可液化或至少表現(xiàn)出表觀粘度減少的凝膠組合物。當凝膠受到剪切力時，減少的程度部分是凝膠剪切速率的函數(shù)。當去除剪切力時，觸變凝膠的粘度回到它受到剪切力前所表現(xiàn)的粘度或接近。因此，當從注射器注射時觸變凝膠可受到剪切力，在注射過程中暫時降低其粘度。當注射過程完成時，去除剪切力且凝膠回到很接近其前面的狀態(tài)。
如本文所用，術語“觸變劑”是指提高組合物的觸變性的試劑，組合物包含觸變劑，觸變劑促進剪切稀化且能使用降低的注射力。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它試劑必須“生物相容”；即它們不能在使用環(huán)境中引起刺激、炎癥或壞死。使用環(huán)境是流體環(huán)境且可包括人或動物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密連接空間或體腔。
下列定義應用于本文所述的分子結構如本文所用，短語“具有公式”或“具有結構”不想要限制且使用方式與術語“包含”的常用方式相同。
如本文所用，術語“烷基”指典型的飽和烴族，盡管不一定含1到約30個碳原子，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、辛基、癸基等，以及環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基等。一般，盡管本文的烷基不一定含1到約12個碳原子。術語“低級烷基”用于1到6個碳原子的烷基，優(yōu)選1到4個碳原子?！叭〈榛敝赣?個或多個取代基團取代的烷基，術語“含雜原子的烷基”和“雜烷基”指烷基中至少1個碳原子用雜原子替代。如果沒有另外說明，術語“烷基”和“低級烷基”包括線性、分支、環(huán)狀、未取代、取代和/或含雜原子的烷基或低級烷基。
除非另有說明，如本文所用，術語“芳基”指芳族取代物，含單個芳環(huán)或多個芳環(huán)融合一起、共價連接或連接常見基團如亞甲基或乙烯部分。優(yōu)選芳基含1個芳環(huán)或者2個融合或連接的芳環(huán)，如苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯乙醚、二苯胺、苯甲酮等，最優(yōu)選的芳基是單環(huán)?！叭〈蓟敝赣靡粋€或多個取代基團取代的芳基部分，術語“含雜原子的芳基”和“雜芳基”指芳基中至少1個碳原子用雜原子替代。除非另有說明，術語“芳基”包括雜芳基、取代芳基和取代雜芳基。
術語“芳烷基”指用芳基取代的烷基，其中烷基和芳基如上所定義。術語“雜芳烷基”指用雜芳基取代的烷基。除非另有說明，術語“芳烷基”包括雜芳烷基和取代芳烷基以及未取代芳烷基。一般，本文的術語“芳烷基”指芳基取代的低級烷基，優(yōu)選苯基取代的低級烷基如苯甲基、苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基等。
“含雜原子的烴基”中術語“含雜原子的”指分子或分子片段中一個或多個碳原子用除了碳的原子替代，如氮、氧、硫、磷或硅。類似地，術語“雜環(huán)”指環(huán)狀取代基是含雜原子的，術語“雜芳基”指芳基取代基是含雜原子的，等等。
一些上述定義中提到的“取代烷基”、“取代芳基”等中的“取代”指分別在烷基或芳基部分中至少一個結合碳原子的氫原子用一個或多個非干擾取代基替代，如羥基、烷氧基、硫代、氨基、鹵代等。
生物可侵蝕、生物相容的聚合物用于結合本發(fā)明方法和組合物的聚合物是生物可侵蝕的，即它們在患者身體的水液內(nèi)逐步水解、溶解、物理侵蝕或另外崩解。一般，聚合物生物侵蝕作為水解或物理侵蝕的結果，盡管主要的生物侵蝕過程通常是水解。
這種聚合物包括但不限于聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
目前優(yōu)選的聚合物是聚交酯，即以乳酸為基礎的聚合物，可僅在乳酸基礎上或可以是乳酸、乙醇酸和/或己內(nèi)酯基礎上的共聚物，可包括少量不顯著影響有利結果的其它共聚單體，有利結果能根據(jù)本發(fā)明獲得。如本文所用，術語“乳酸”包括異構體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和交酯，術語“乙醇酸”包括乙交酯。最優(yōu)選是聚(交酯-共-乙交酯)共聚物，常稱為“PLGA”、。聚合物可具有的乳酸/乙交酯單體比例從約100∶0到約15∶85，優(yōu)選從約75∶25到約30∶70，更優(yōu)選從約60∶40到約40∶60，尤其有用的共聚物具有的乳酸/乙交酯單體比例為約50∶50。
聚(己內(nèi)酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)聚合物具有的己內(nèi)酯/乳酸共聚單體比例從約10∶90到約90∶10；優(yōu)選從約35∶65到約65∶35，更優(yōu)選從約25∶75到約75∶25。在一些實施方案中，以乳酸為基礎的聚合物包括約0-90％己內(nèi)酯、約0-100％乳酸和約0-60％乙醇酸的混合物。
以乳酸為基礎的聚合物重均分子量從約1,000到約120,000，優(yōu)選從約5,000到約50,000，更優(yōu)選從約8,000到約30,000，如凝膠滲透層析(GPC)所確定。與前面以聚合物為基礎的可注射長效制劑相反，本發(fā)明可使用較高分子量的聚合物，只要組合物的芳香醇甚至在用高分子量聚合物時提供極好的剪切稀化。如上述美國專利5,242,910所示，聚合物可根據(jù)美國專利4,443,340的技術制備。另外，以乳酸為基礎的聚合物可根據(jù)美國專利5,310,865直接制備自乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(有或沒有更多的共聚單體)。所有這些專利內(nèi)容納入供參考。合適的以乳酸為基礎的聚合物可商業(yè)購買。例如，分子量為8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50 乳酸∶乙醇酸共聚物獲自下述的Boehringer Ingelheim(Petersburg，VA)、Medisorb Technologies International L.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(Birmingham，AL)。
聚合物的例子包括但不限于聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、PLGA-503、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG506、PLGA-506、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚乙交酯(ResomerG205)；聚D，L-交酯-共-7交酯50∶50(ResomerRG504H、ResomerRG504、ResomerRG505)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-亞丙基酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
另外的例子包括但不限于DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100 DLHigh、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies Ihter-national L.P.Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
生物相容聚合物在凝膠組合物中存在量的范圍從約5到約90％重量，優(yōu)選從約10到約85％重量，優(yōu)選從約15到約80％重量，優(yōu)選從約20到約75％重量，優(yōu)選從約30到約70％重量，且通常是從約35到約65％重量的粘性凝膠，粘性凝膠包括生物相容聚合物和芳香醇的組合量。溶劑以下述量加入聚合物以提供可移植凝膠或粘性凝膠。再一次，所述芳香醇能具有比前面所得范圍寬許多的聚合物/溶劑比例。
溶劑和觸變劑在第一個實施方案中，除了生物可侵蝕聚合物和有益劑，本發(fā)明的可注射的長效組合物包含不能與水混溶的芳香醇。在此實施方案中，所述芳香醇作為溶劑和觸變劑，以便于生物可侵蝕聚合物的溶解且促進注射時的剪切稀化行為。所述組合物不含一羥低級烷醇，因為這種溶劑是揮發(fā)性的，這在制造中會造成問題，并可能變性或與有益劑反應。本文所述組合物也優(yōu)選不含25℃時在水中的混溶性大于7％重量的溶劑。
所述芳香醇必須生物相容，應與聚合物形成粘性凝膠，限制水吸收入植入物。合適的芳香醇顯著限制植入物吸收水，如上所示，特征可確定為不能與水混溶，即水中的溶解度或混溶性至多為7％重量。芳香醇的水溶解度優(yōu)選為5％重量或更小，更優(yōu)選3％重量或更小，甚至更加優(yōu)選1％重量或更小。最優(yōu)選的是，芳香醇在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。
水混溶性可如下實驗確定水(1-5g)在控制溫度約25℃置于配衡透明容器并稱重，逐滴加入候選溶劑。渦漩溶液以觀察相分離。當?shù)竭_由相分離觀察所確定的飽和點時，溶液可保持過夜并在第2天復查。如果溶液仍飽和，如相分離觀察所確定，然后確定加入的百分比(w/w)溶劑。否則加入更多溶劑且重復過程。確定溶解度或混溶性通過將加入溶劑的總重量除以溶劑/水混合物的終重量。當使用溶劑混合物時，它們在加水前預混合。
芳香醇具有結構式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分。Ar優(yōu)選是單環(huán)芳基或雜芳基，任選用一個或多個非干擾取代基替代，如羥基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等。Ar更優(yōu)選是未取代的5-或6-員芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基等。下標的“n”是0或1，意味著連接部分L可以存在或不存在。優(yōu)選的是，n為1且L一般是低級亞烴基鍵如亞甲基或乙烯，其中鍵可包括雜原子如O、N或S。最優(yōu)選的是，Ar是苯基、n為1且L是亞甲基，從而芳香醇是苯甲醇。
在另一個實施方案中，除了生物相容、生物可侵蝕聚合物和有益劑，本發(fā)明的可注射的長效組合物包含(1)選自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶劑，25℃時其在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并與其形成凝膠；和(2)有效觸變量的上述芳香醇。通常，芳香醇與酯或酮的重量比范圍約為1％-99％，優(yōu)選范圍約為10％-90％，更優(yōu)選范圍約為20％-80％，再優(yōu)選范圍約為25％-75％，通常范圍約為25％-50％。此時，芳香醇主要作為觸變劑，但同時也作為生物可侵蝕聚合物的共溶劑。像第一個實施方案的可注射的組合物一樣，該組合物也不含一羥低級烷醇。
芳香酸酯或酮必須生物相容，應與聚合物形成粘性凝膠，限制水吸收入植入物。像芳香醇，合適的芳香酸酯和酮顯著限制植入物吸收水，如上所示，特征可確定為不能與水混溶，即水中溶解度或混溶性至多為7％重量。溶劑醇的水溶解度優(yōu)選為5％重量或更小，更優(yōu)選3％重量或更小，甚至更加優(yōu)選1％重量或更小。最優(yōu)選的是，溶劑在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。
芳香酸酯或酮可選自低級烷基和芳香酸的烷基酯、芳基和芳烷基酮。一般，盡管不一定，芳香酸酯和酮分別具有結構式(II)或(III) 在公式(II)的酯中，R1是取代或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選取代或未取代的芳基或雜芳基，更優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基，任選用一個或多個非干擾取代基取代，如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等，更優(yōu)選5-或6-員的芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、嘧啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、硫苯基、噻唑基或異噻唑基，最優(yōu)選5-或6-員的芳基。R2是烴基或雜原子-取代的烴基，通常是低級烷基或者取代或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選低級烷基或者取代或未取代的芳烷基或雜芳烷基，更優(yōu)選低級烷基或者單環(huán)或雙環(huán)芳烷基或雜芳烷基，任選用一個或多個非干擾取代基取代，如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等，更優(yōu)選低級烷基或者5-或6-員的芳烷基或雜芳烷基，最優(yōu)選低級烷基或者5-或6-員的芳基，任選用一個或多個另外具有結構-O-(CO)-R1的酯基取代。最優(yōu)選的酯是苯甲酸和苯二酸衍生物。
在公式(III)的酮中，R3和R4可選自任何上面確定的R1和R2基團。
具所需溶解度的溶劑可從苯甲酸衍生物中選擇，本領域識別的苯甲酸衍生物沒有限制的包括1，4-環(huán)己胺二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和二丙二醇苯甲酸酯混合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、異癸基苯甲酸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油基三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
具所需溶解度的溶劑可從苯二酸衍生物中選擇，本領域識別的苯二酸衍生物包括鄰苯二甲酸烷基芐酯、二-枯基-苯基異鄰苯二甲酸酯、二丁氧基乙基鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、鄰苯二甲酸二異庚酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、壬基十一烷鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二癸酯、混合鄰苯二甲酸醇、二-(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯、線性庚基、壬基鄰苯二甲酸酯、線性庚基、壬基、十一烷基鄰苯二甲酸酯、線性鄰苯二甲酸壬酯、線性壬基十一烷基鄰苯二甲酸酯、線性二壬基、鄰苯二甲酸二癸酯(鄰苯二甲酸二異癸酯)、鄰苯二甲酸雙十一烷酯、鄰苯二甲酸雙十三烷酯、十一烷基十二烷基鄰苯二甲酸酯、癸基十三烷基鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯和鄰苯二甲酸二癸酯的混合物(50/50)、鄰苯二甲酸丁基芐酯和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯。
最優(yōu)選溶劑是苯甲酸的衍生物，包括但不限于苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、n-苯甲酸丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、仲-苯甲酸丁酯、叔苯甲酸丁酯、苯甲酸異戊酯，苯甲酸芐酯、苯甲酸芐酯最優(yōu)選。
除了不能與水混溶的溶劑，組合物也可包括一個或多個另外的混溶溶劑(“組成溶劑”)，只要任何這種另外溶劑不同于低級烷醇。與主要溶劑相容和混溶的組成溶劑可具有較高的水混合性，且所得混合物仍能顯著限制水吸收入植入物。這種混合物稱為“組成溶劑混合物”。有用的組成溶劑混合物可表現(xiàn)出大于主要溶劑本身的水中溶解度，通常在百分之0.1重量直至且包括百分之50重量，優(yōu)選直至且包括百分之30重量，最優(yōu)選直至且包括百分之10重量，沒有不利影響發(fā)明植入物對水吸收的限制。
用于組成溶劑混合物的組成溶劑與主要溶劑或溶劑混合物混溶，包括但不限于三醋精、二醋精、三丁酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、硅流體、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸異丙烯酯、碳酸亞乙酯、丁內(nèi)酯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、N-甲基-2-吡比咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、糖糠醛(glycofurol)、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環(huán)-庚-2-酮及其混合物。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所述溶劑選自苯甲酸的低級烷基和芳烷基酯，存在芳香醇，作為觸變劑，且聚合物是乳酸基聚合物，最優(yōu)選是數(shù)均分子量在約1,000-120,000之間，優(yōu)選約5,000-50,000，更優(yōu)選約8,000-30,000。目前，最有效的溶劑是苯甲酸芐酯和苯甲酸的低級烷基酯，最優(yōu)選的觸變劑是上述苯甲醇。
溶劑或溶劑混合物能溶解聚合物以形成粘性凝膠，可在釋放前維持有益劑的顆粒，有益劑溶解或分散且分離自使用環(huán)境。本發(fā)明組合物提供具低爆發(fā)指數(shù)的植入物。通過使用溶劑或組成溶劑混合物來控制水吸收，溶劑或組成溶劑混合物增溶或增塑聚合物，但顯著限制水吸收入植入物。
溶劑或組成溶劑混合物通常存在的量從約95到約5％重量的粘性凝膠，優(yōu)選約75％到約15％重量，最優(yōu)選約65％到約20％重量。通過混合聚合物和溶劑形成的粘性凝膠一般表現(xiàn)出的粘度從約100到約200,000泊，優(yōu)選從約500到約50,000泊，通常從約1,000到約50,000泊，在混合完成后約1-2天用Haake流變儀以1秒-1剪切速率和25℃測量。完成聚合物和溶劑的混合可用常規(guī)低剪切設備如Ross雙行星混合器約10分鐘到約1小時，盡管本領域技術人員可選擇更短和更長時間段，這取決于被制備的組合物的特別物理特征。由于常需要經(jīng)注射導管施用植入物作為可注射組合物，當形成粘性凝膠的植入物時補償考慮是聚合物/溶劑/觸變劑/有益劑組合物具有足夠低的粘度以使它被迫通過小直徑的，如16號和更高號，優(yōu)選20號和更高，更優(yōu)選22號和更高，甚至更優(yōu)選24號和更高的針。如果有必要，可用上述乳化劑調(diào)節(jié)凝膠的粘度用于注射。因此，這種組合物應具有合適的尺寸穩(wěn)定性以保持定位且必要時可以除去。本發(fā)明的特定的凝膠或凝膠樣組合物可滿足這種要求。
有益劑有益劑可以是生理或藥理活性物質(zhì)或任選結合藥學上可接受載體和另外成分的物質(zhì)，另外成分如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑等，對發(fā)明可獲得的有利結果沒有顯著的不利影響。有益劑可以是已知傳遞給人或動物體的任何試劑，優(yōu)選溶于水而不是聚合物-溶解溶劑。這些試劑包括藥劑、藥物、維生素、營養(yǎng)物等。符合此描述的試劑類型包括較低分子量的化合物、蛋白質(zhì)、肽、遺傳物質(zhì)、營養(yǎng)物、維生素、食物補充劑、性殺菌劑、生育抑制劑和生育促進劑。
可由本發(fā)明傳遞的藥劑包括的藥物作用于外周神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位置、神經(jīng)效應器連接位置、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體激素系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。合適的試劑可選自例如藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學治療劑、免疫抑制劑、消炎藥包括炎皮質(zhì)類固醇、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物(包含合成和取代類似物)、衍生物(包含聚集綴合物/通過本領域已知方法與其它大分子和具非相關化學部分的共價綴合物融合)片段，以及純化、分離、重組和化學合成的這些種類。
可由本發(fā)明組合物傳遞的藥物例子包括但不限于普魯卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、可卡因、鹽酸可卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、?？丝ㄒ?、鹽酸?？丝ㄒ?、納依卡因、鹽酸納依卡因、benzoxinate、鹽酸benzoxinate、環(huán)美卡因、鹽酸環(huán)美卡因、硫酸環(huán)美卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、比布卡因、鹽酸比布卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、地布卡因和鹽酸地布卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、達克羅寧、丙嗎卡因、奧布卡因、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因酰胺、硫酸安非他明、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸苯異丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸匹魯卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘胺、氯化三乙己苯胺(tridihexethyl chloride)、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢力新、地芬尼多、鹽酸敏克靜、馬來酸哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯乙酰茚滿二酮、四硝酸赤蘚醇、地高辛、異丙氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、乙酰磺胺異噁唑、紅霉素、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、潑尼松龍、17α-羥孕酮醋酸鹽、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、孕酮、去甲孕酮、羥炔諾酮、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、四咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢力新、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、安定、酚芐明、地爾硫、甲氰吡酮、頭孢孟多、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼素地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、乙炔替丁、tetratolol、米諾地爾、氯二氮草、安定、阿米替林和丙咪嗪。更多的例子是蛋白質(zhì)和肽，包括但不限于骨形成蛋白、胰島素、秋水仙素、胰高血糖素、甲狀腺刺激激素、副甲狀腺和垂體激素、降鈣素、腎素、促乳素、促腎上腺皮質(zhì)素、促甲狀腺激素、卵泡刺激激素、絨膜促性腺素、促性腺素釋放激素、牛促生長素、豬生長激素、催產(chǎn)素、血管升壓素、GRF、促生長素抑制素、賴氨酸加壓素、促胰酶素、促黃體素、LHRH、LHRH激動劑和拮抗劑、亮丙瑞林、干擾素如干擾素α-2a、干擾素α-2b和共有干擾素、白介素、生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉化生長因子-α(TGF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)、紅細胞生成素(EPO)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、胰島素樣生長因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CSF)、血管細胞生長因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)、胎盤生長因子(PIGF)、肝細胞生長因子(HGF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(G-CSF)、膠質(zhì)細胞衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物的藥學上可接受鹽或者它們的類似物或衍生物。
可由本發(fā)明組合物傳遞的另外藥物例子包括但不限于抗增殖/抗有絲分裂劑，含天然產(chǎn)物如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞賓)、紫杉醇、表二鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多索魯比辛和去甲氧柔紅霉素)、蒽環(huán)類藥、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，全身代謝L-天冬酰胺且去除不能合成自身天冬酰胺的細胞)；抗血小板劑如G(GP)IIbIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(二氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙亞胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸-白消安、亞硝基脲(卡莫司丁(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazene-達卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克來里并))；鉑配位復合體(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織胞質(zhì)素原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿斯匹林、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格列、艾伯馬布；抗遷移藥；抗分泌藥(breveldin)；消炎藥如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非類固醇藥劑(水楊酸衍生物即阿斯匹林；對氨基苯酚衍生物即乙酰米諾芬)；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和乙哚乙酸)、雜芳基乙酸(托美汀、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、氨茴酸(甲芬那酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(吡羅昔康、天諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、黃金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢菌素、他克羅姆(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫飛替)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊張肽受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸和其組合；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子信號轉導激酶抑制劑、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物的藥學上可接受鹽或者它們的類似物或衍生物。
在一些較佳實施方案中，有益劑包括趨化生長因子、增殖性生長因子、刺激生長因子和轉化肽生長因子，包括基因、前體、翻譯后變體、代謝物、結合蛋白、下列生長因子家族的受體、受體激動劑和拮抗劑表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導的轉錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。
本發(fā)明也使用化學治療劑用于局部應用這些試劑以避免或使全身性副作用減少到最低程度。含化學治療劑的本發(fā)明凝膠可直接注射到腫瘤組織以隨著時間持續(xù)傳遞化學治療劑。在一些情況中，特別在切除腫瘤后，凝膠可直接移植到所得腔中或可作為包被應用于剩余組織。在手術后移植凝膠的情況中，能使用具較高粘度的凝膠，因為它們不通過小直徑針?？筛鶕?jù)本發(fā)明實踐傳遞的代表性化學治療劑包括例如卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長春新堿、喜樹堿、依托泊苷、細胞因子、核酶、干擾素、寡核苷酸和抑制腫瘤基因翻譯或轉錄的寡核苷酸序列、前述的功能衍生物以及一般已知的化學治療劑如美國專利5,651,986所述。本專利申請?zhí)貏e用于持續(xù)傳遞水溶性化學治療劑，例如順鉑和卡鉑和紫杉醇的水溶性衍生物。最小化爆發(fā)效應的發(fā)明特征特別有利于施用所有種類的水溶性有益劑，但臨床有用和有效的特別化合物可能有不利的副作用。
對于上面沒有提及的方面，也可使用上述美國專利5,242,910中所述的有益劑。本發(fā)明的一個特別優(yōu)點是物質(zhì)如以溶菌酶為例子的蛋白質(zhì)、cDNA和DNA摻入病毒和非病毒的載體中，載體難以微包囊或加工成微球體，它們可摻入本發(fā)明組合物中而沒有降解水平，通過暴露于高溫和其它加工技術中常存在的變性溶劑而引起降解。
有益劑優(yōu)選摻入粘性凝膠中，凝膠以顆粒形式形成自聚合物和溶劑，顆粒通常具有的平均粒徑從約0.1到約250微米，優(yōu)選從約1到約200微米，和通常從30到125微米。例如，平均粒徑約5微米的顆粒通過噴霧干燥或冷凍干燥含水混合物產(chǎn)生，混合物含5％蔗糖和50％雞溶菌酶(以干重量為基礎)和10-20％hGH與15-30mM乙酸鋅的混合物。這種顆粒用于一些圖中所示的例子。常規(guī)凍干加工過程也可用于形成不同大小的有益劑顆粒，使用合適的冷凍和干燥循環(huán)。
為在形成自聚合物和溶劑的粘性凝膠中形成有益劑的顆粒的懸浮液或分散體，可使用任何常規(guī)低剪切裝置如在環(huán)境條件的Ross雙行星混合器。以此方法可大量獲得有益劑的有效分布而不降解有益劑。
有益劑通常在組合物中溶解或分散的量從約0.1％到約50％重量，聚合物、溶劑和有益劑組合量優(yōu)選從約1％到約4％的量，更優(yōu)選從約2％到約30％的量，通常2到20％重量。取決于組合物中存在的有益劑量，可獲得不同釋放分布和爆發(fā)指數(shù)。更特別的是，對于特定聚合物和溶劑，通過調(diào)節(jié)這些成分的量和有益劑的量能獲得釋放分布，釋放分布取決于聚合物降解多于來自組合物的有益劑擴散或反之亦然。在此方面，以較低有益劑裝載速度一般獲得反映聚合物降解的釋放分布，其中釋放速度隨著時間增加。在較高裝載速度一般獲得有益劑擴散引起的釋放分布，其中釋放速度隨著時間減少。在中間的裝載速度獲得組合釋放分布，因而如果需要可獲得顯著恒定的釋放速度。為最小化爆發(fā)，有益劑優(yōu)選以總凝膠組合物重量的30％或更小順序裝載，總凝膠組合物即聚合物、溶劑和有益劑，更優(yōu)選裝入20％或更小。
調(diào)節(jié)有益劑的釋放速度和裝載以在持續(xù)傳遞段提供有益劑的治療有效的傳遞。有益劑優(yōu)選以高于有益劑水中飽和濃度存在于聚合物凝膠以提供分散有益劑的藥物存儲。有益劑的釋放速度取決于特別情況如待施用的有益劑，可獲得的釋放速度以約0.1微克/天到約30毫克/天的順序，優(yōu)選約1微克/天到約20毫克/天，更優(yōu)選約10微克/天到約10毫克/天，時間段從約24小時到約180天，優(yōu)選24小時到約120天，更優(yōu)選24小時到約90天，通常3天到約90天。此外，有益劑劑量可通過調(diào)節(jié)注射長效制劑凝膠的量調(diào)節(jié)。如果傳遞在更短時間段發(fā)生，可傳遞更大量。一般，如果能耐受較大爆發(fā)，更大的釋放速度有可能。在凝膠組合物被手術移植或用作“遺留”長效制劑，當同時進行手術以治療疾病狀態(tài)或另一種狀況時，如果注射植入物，能提供正常施用的更高劑量。另外，控制有益劑劑量可通過調(diào)節(jié)移植凝膠或注入可注射的凝膠的體積。優(yōu)選的是，在受試者中移植后最初24小時內(nèi)系統(tǒng)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，移植后最初24小時內(nèi)釋放30％或更少重量的有益劑，移植組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
任選的另外成分其它成分可存在于凝膠組合物，到它們所需或提供組合物有用性質(zhì)的程度，如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑像吐溫20、吐溫80等，糖如蔗糖、海藻糖等，鹽類，抗氧化劑)、成孔劑、填充劑(如山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸等)、螯合劑(如二價金屬離子，包括鋅、鎂、鈣、銅等)、緩沖劑(如磷酸鹽、acetane、琥珀酸鹽、組氨酸、TRIS等)和其它。當組合物包括在水環(huán)境中可溶或不穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)時，很需要在組合物中包含溶解度調(diào)節(jié)物，例如穩(wěn)定劑。多種調(diào)節(jié)劑描述于美國專利5,654,010和5,656,297，所揭示的內(nèi)容納入本文供參考。例如在hGH的情況中，優(yōu)選包括二價金屬鹽的量，優(yōu)選鋅。這種調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑可與有益劑形成復合體或相連以提供穩(wěn)定或調(diào)節(jié)的釋放效果，例子包括金屬陽離子，優(yōu)選二價，作為碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其它抗酸劑等存在于組合物中。這些所用試劑的量取決于形成的復合體性質(zhì)或有益劑和試劑間相聯(lián)性質(zhì)。通?？墒褂玫娜芙舛日{(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益劑的摩爾比率為約100∶1到1∶1，優(yōu)選10∶1到1∶1。
成孔劑包括生物相容物質(zhì)，當接觸體液時溶解、分散或降解以在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生孔或通道。一般，水溶性有機或非有機物質(zhì)如糖(例如蔗糖、右旋糖)、水溶性鹽(例如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀和碳酸鈉)、水溶性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等)可方便的用作成孔劑。這種物質(zhì)可以不同量存在，從約0.1％到約100％重量的聚合物，但通常小于50％且更通常小于10-20％重量的聚合物。
效用和施用施用植入物的方法不限于注射，盡管通常優(yōu)選傳遞模式。當植入物作為遺留產(chǎn)物施用時，它可在手術完成后形成以適合現(xiàn)有體腔或作為可流動凝膠應用，通過刷或將膠夾到剩余組織或骨上。這種應用可使有益劑以上面可注射的組合物通常存在的濃度裝入膠中。
沒有有益劑的本發(fā)明組合物用于傷口愈合、骨修復和其它結構支持目的。
為進一步理解本發(fā)明的各個方面，上述圖中所示結果根據(jù)下列例子獲得。
實施例1用于可注射的長效組合物的凝膠載體制備如下。玻璃容器在Mettler PJ3000頂加載器天平上稱凈重。聚(D，L-交酯-共-7交酯)(PLGA)，作為50∶50 ResomerRG502(PLGA RG502)在玻璃容器中稱重。含PLGA的玻璃容器稱凈重并加入相應溶劑。表示為不同聚合物/溶劑組合百分比的量列于下表1。聚合物/溶劑混合物用不銹鋼正方形-頂括刀手工攪拌，得到含白色聚合物顆粒的粘性琥珀糊樣物質(zhì)。含聚合物/溶劑混合物的容器被密封并置于平衡到39℃的溫度控制培養(yǎng)箱。當出現(xiàn)透明琥珀均一凝膠時，聚合物/溶劑混合物從培養(yǎng)箱取出。溫育時間間隔范圍從1到4天，取決于溶劑和聚合物類型及溶劑和聚合物比例。其后，混合物置于烘箱(65℃)30分鐘。注意到從烘箱取出時PLGA-504溶解于混合物。
另外的長效制劑凝膠載體用下列溶劑或混合物制備苯甲酸芐酯、苯甲醇、丙二醇、乙醇和下列聚合物聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-亞丙基碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL High、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DLLow)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb TechnologiesInternational L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。代表性凝膠載體描述于下表1。
表1

實施例2測試不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)。載體包含50％重量聚合物(PLGARG502)和50％重量溶劑(苯甲醇)，根據(jù)實施例1概括的過程制備。為比較目的起見，也制備包括苯甲酸芐酯(如制劑5)或結合乙醇的苯甲酸芐酯(如制劑7)的溶劑。表2列出測試所用的制劑。
表2

制劑5、6、7在不同剪切速率下測試粘度。如圖1所示，當苯甲醇用作溶劑(如制劑6)時觀察到顯著的剪切稀化性質(zhì)，與分別用苯甲酸芐酯(如制劑5)和結合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑相反。
實施例3評估實施例2確定的3種制劑分散長效載體所需的注射力。制劑經(jīng)24號針以1ml/分鐘室溫注射。如圖2所示，當苯甲醇用作溶劑(如制劑6)時觀察到注射力顯著降低，與分別用苯甲酸芐酯(如制劑5)和結合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑相反。注意到由于剪切稀化性質(zhì)，在較低剪切速率，用苯甲醇作為溶劑(如制劑6)和結合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑表現(xiàn)出顯著降低的注射力，同時維持的粘度等于或大于用苯甲酸芐酯(如制劑5)的制劑；因此在注射到動物后保持長效制劑的完整性。
實施例4評估一系列載體分散長效載體所需的注射力。含不同重量百分比PLGA RG502的制劑各自與如下溶劑結合100％苯甲酸芐酯；75％重量苯甲酸芐酯，25％重量苯甲醇；100％苯甲醇。加入溶劑的量使制劑總量為100％，例如如果用45％重量PLGA-502，使用55％重量溶劑。然后測試制劑的注射力，此壓力是經(jīng)24號針以1ml/分鐘室溫通過制劑所需。如圖3所示，苯甲醇提供長效載體制劑的靈活性，從而與類似的含苯甲酸芐酯制劑相比，能制成PLGA分子量高許多的長效載體同時維持相當?shù)偷淖⑸淞Α４送?，對于制劑中任何特定PLGA-502的百分比，注射力隨著苯甲醇百分比增加而減少，如圖4所示。
實施例5hGH顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒(任選包含乙酸鋅)制備如下hGH溶液(5mg/ml)用濃度/透析選擇儀滲濾設備(BresaGen Corporation，Adelaide，Australia)在水中濃縮至10mg/mL。滲濾的hGH溶液用5倍體積tris或磷酸緩沖溶液(pH7.6)洗。然后hGH顆粒用常規(guī)技術通過噴霧干燥或凍干制成。含hGH(5mg/mL)的磷酸緩沖溶液(5或50mM)(制備Zn復合顆粒時，任選不同水平的乙酸鋅(0到30mM))用Yamato小型噴霧干燥器噴霧干燥，設置下列參數(shù)

凍干顆粒制備自含hGH(5mg/mL)的tris緩沖溶液(5或50mM∶pH7.6)，用Durastop μP冷凍干燥機根據(jù)下列冷凍和干燥循環(huán)制備

實施例6hGH-硬脂酸顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒制備如下凍干的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，Sweden)和硬脂酸(3.22克，95％純度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物質(zhì)在13mm圓模中壓縮，用10,000磅的壓力5分鐘。碾磨壓縮片劑并通過70網(wǎng)孔篩，接著用400網(wǎng)孔篩以獲得大小范圍在38-212微米的顆粒。
實施例7布比卡因-硬脂酸顆粒制備布比卡因顆粒制備如下鹽酸布比卡因(100克，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)通過63-125微米篩子過篩。布比卡因顆粒和硬脂酸(100克，95％純度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物質(zhì)在13mm圓模中壓縮，用5,000磅的壓力5分鐘。碾磨壓縮片劑并通過120網(wǎng)孔篩，接著用230網(wǎng)孔篩以獲得大小范圍在63-125微米的顆粒。
實施例8藥物裝載壓縮顆粒包含如上制備的有益劑/硬脂酸，顆粒以10-20％重量的量加入凝膠載體并手工混合直到干粉末完全變濕。然后乳白淡黃色顆粒/凝膠混合物通過常規(guī)混合用附有正方形-頂金屬括刀的Caframo機械攪拌器充分混合。所得制劑示于下表5。最終的均勻凝膠制劑轉移到3、10或30cc一次性注射器用于貯存或分散。
表2

1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)；2＝PLGA-L/G 50/50聚合物(MW 22,600)；3＝PLGA L/G 50/50(MW 8,000)；4＝PLGA L/G 50/50(MW 10,000)；a＝5％hGH，5％SA；b＝10％布比卡因；c＝10％布比卡因，10％SA。
代表性數(shù)量的可移植凝膠根據(jù)上述過程制備且測試體外有益劑的釋放作為時間的函數(shù)以及大鼠體內(nèi)研究鼠以確定有益劑釋放作為時間的函數(shù)，釋放由有益劑的血清或血漿濃度確定。
實施例9hGH體內(nèi)研究大鼠的體內(nèi)研究遵循公開的規(guī)程進行以確定經(jīng)本發(fā)明移植系統(tǒng)全身施用hGH時hGH的血清水平。長效凝膠hGH制劑裝入0.5cc一次性注射器。一次性16號針附于注射器并用循環(huán)浴加熱至37℃。長效凝膠hGH制劑注入免疫抑制的大鼠且以特定的時間間隔采血。分析前所有血清樣品貯存于4℃。用放射免疫測定(RIA)分析樣品的完整hGH含量。在研究的末期，大鼠被安樂死用于總體臨床觀察且收回長效制劑用于完整觀察。
圖5和6闡述了人生長激素(“hGH”)的代表性體內(nèi)釋放分布，hGH在大鼠中從多種長效制劑中獲得，包括本發(fā)明的制劑。具苯甲醇的長效制劑(如制劑10和11)的體內(nèi)釋放分布可與對照制劑(沒有苯甲醇，如制劑8和9)相比。因此，本發(fā)明長效制劑顯著降低注射力而不包括有益劑的體內(nèi)釋放分布。
在研究的末期(即第28天)，長效制劑從大鼠中收回。一般，回收1片完整圓形長效制劑對應于動物中各注射的長效制劑。
實施例10布比卡因體內(nèi)研究大鼠的體內(nèi)研究(每組4只)遵循公開的規(guī)程進行以確定經(jīng)本發(fā)明移植系統(tǒng)全身施用布比卡因時布比卡因的血漿水平。長效凝膠布比卡因制劑裝入0.5cc一次性注射器。一次性18號針附于注射器并用循環(huán)浴加熱至37℃。長效制劑凝膠布比卡因制劑注入大鼠，且在特定時間間隔取血(1小時、4小時、第1、2、5、7、9和14天)并用LC/MS分析布比卡因。在研究的末期(即第14天)，大鼠被安樂死用于總體臨床觀察且收回長效制劑用于完整觀察。
圖7、8和9闡明了布比卡因的代表性體內(nèi)釋放分布，布比卡因在大鼠中從多種長效制劑中獲得，包括本發(fā)明的制劑。具苯甲醇的長效制劑(如制劑13-16)的體內(nèi)釋放分布可與對照制劑(沒有苯甲醇，如制劑12)相比。因此，本發(fā)明長效制劑顯著降低注射力而不包括有益劑的體內(nèi)釋放分布。
在研究的末期(即第14天)，長效制劑從大鼠中收回。一般，回收1片完整圓形長效制劑對應動物中各注射的長效制劑。
實施例11hGH在長效制劑中的穩(wěn)定性長效凝膠hGH制劑貯存于5℃。在預定時間點，長效凝膠hGH制劑(0.3ml)用冷卻的有機溶劑(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3ml)處理以從長效凝膠制劑中提取聚合物和溶劑。所得剩余hGH溶解于PBS緩沖液(2ml，pH7.4)且hGH純度通過大小排阻層析(SEC)分析。圖16闡明多種長效凝膠hGH制劑中的hGH穩(wěn)定性在5℃作為時間函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。含苯甲醇的長效制劑中的hGH穩(wěn)定性可與沒有苯甲醇的對照制劑相比。因此，本發(fā)明長效制劑顯著降低注射力而不包括有益劑的穩(wěn)定性，如hGH。
實施例12影響注射力的參數(shù)F=r2.475·L0.770·Q0.716R2.630]]>下列參數(shù)影響特定制劑在預設溫度的注射力注射器半徑(r)；針的內(nèi)半徑(R)；針長度(L)；注射速度(Q)。這4個參數(shù)對注射力的效果用部分因子設計方法(8次試驗)確定，有1個近中心點用于確認。設計細節(jié)概括于表3(試驗1-9)。用下列制劑(n＝3)測試注射力載體含PLGA RG502/BB/BA(40/45/15％重量)，裝入溶菌酶顆粒(10％重量30μm)。注射力和測試參數(shù)間的相關性用JMP軟件確立(很類似于Power定律預測)如下表3

a使用的針具有下列規(guī)格24G(ID＝0.292mm)，25G(ID＝0.241mm)和27G(ID＝0.191mm)；b使用的針具有下列長度0.5英寸(12.7mm)，1英寸(25.4mm)，2英寸(50.8mm)；；c兩種不同注射器(Hamilton)250μL(ID＝2.30mm)； 500μL(ID＝3.25mm)。
實施例13藥物顆粒大小和裝載對長效制劑的注射力的效果有益劑即藥物的粒徑和裝載量是潛在影響長效制劑的注射力的另外因素。長效凝膠溶菌酶制劑用于確定藥物粒徑和裝載對長效制劑的注射力的效果。本發(fā)明的多種長效凝膠溶菌酶制劑含不同量(5-30％裝載)和粒徑(5-50μm)的溶菌酶，制劑用27號2”針測試注射力。注射速度設在50μl/分鐘。測試制劑概括于表4。如圖11所示，長效制劑的注射力隨著藥物顆粒裝載的增加而上升。在10％重量的顆粒裝載時，無論凝膠制劑的組成，注射力比相應凝膠制劑增加約50％。注射力似乎與凝膠制劑中苯甲醇的量成比例，進一步表明苯甲醇顯著降低本發(fā)明長效凝膠制劑的注射力。
表4

實施例14PDGF預制劑制備多種血小板衍生生長因子(PDGF)預制劑如下制備透析制備下列緩沖液用于透析(A)組氨酸緩沖液(10mM，pH6，2L)制備如下。L-組氨酸(3.10g)在容量瓶(2L)中稱重。Milli-Q水(1800ml)加入瓶且攪拌混合物直到固體溶解。加入HCl(0.1N，8ml)，檢查pH并調(diào)節(jié)到6。溶液用milli-Q水稀釋到2L體積。
(B)琥珀酸鹽緩沖液(10mM，pH6，2L)制備如下。琥珀酸(5.91g)在容量瓶(250ml)中稱重且加入milli-Q水以獲得琥珀酸溶液(0.2M)。NaOH溶液(4g，50％w/w)在容量瓶(250ml)中測量并用milli-Q水稀釋以獲得NaOH溶液(0.2M)。琥珀酸溶液(0.2M，100ml)在容量瓶(2L)中與NaOH溶液(0.2M，165ml)和milli-Q水(1600ml)混合，檢查pH并調(diào)節(jié)到6。溶液用milli-Q水稀釋到2L體積。
PDGF-BB本體溶液即醋酸緩沖液中的PDGF水溶液融化到室溫。適當稀釋多種PDGF-BB溶液的等分樣品用于UV吸光度測量，從400到250nm使用1cm路徑長度吸收池。在280nm記錄吸光度，用對數(shù)(吸光度)相對對數(shù)(波長)外推來校正400到330nm范圍的光散射。PDGF-BB濃度用0.574ml/mg×cm的消光系數(shù)確定。PDGF-BB溶液用Milliporl切向流過濾系統(tǒng)(具有存儲器(100ml)和Pellicon XLPLCCC 5000 MWCO再生纖維素膜)濃縮，蛋白質(zhì)分成兩部分。根據(jù)廠商說明，蛋白質(zhì)的一半相對組氨酸緩沖液(10mM，pH6)滲濾；蛋白質(zhì)的另一半相對琥珀酸鹽緩沖液(10mM，pH6)滲濾。滲濾后，如上所述適當稀釋各部分的等分樣品用于UV吸光度測量，通過反相和大小排阻高壓液相層析(HPLC)分析。蛋白質(zhì)溶液根據(jù)MilliporeTFF說明書從TFF系統(tǒng)取出。
PDGF-BB預制劑制備多種PDGF-BB的預制劑是通過加入不同賦形劑到上面滲濾的PDGF-BB溶液，如蔗糖、吐溫20、乙酸鋅或其組合物；溶液用組氨酸或琥珀酸鹽緩沖以在溶液中獲得約5mg/ml的PDGF-BB終濃度(如表5和6所列)。這些溶液在低于獲得干PDGF-BB制劑的條件下凍干。
凍干凍干冷凍循環(huán)用擱板溫度平衡在4℃以2.5℃/分鐘起始并在此溫度保持30分鐘。然后溫度以2.5℃/分鐘下降到-50℃并保持3小時。對于初級干燥循環(huán)，應用真空和擱板溫度如下增加(i)-20℃，以0.14℃/分鐘24小時；(ii)-15℃，以0.14℃/分鐘24小時；(iii)0℃，以0.14℃/分鐘12小時。對于二級干燥循環(huán)，擱板溫度如下增加(i)20℃，以0.14℃/分鐘12小時；(ii)30℃，以0.14℃/分鐘4小時。干燥后，擱板溫度下降到0℃或4℃并保持此溫度直到從儀器中取出。小瓶用架式塞子封蓋，運行終止并取出小瓶。
實施例15PDGF預制劑在凝膠載體中的初步穩(wěn)定性表5和6列出的所有凍干蛋白質(zhì)制劑混合到凝膠載體，載體有40/50/15的PLGARG502/苯甲酸芐酯(BB)/苯甲醇(BA)的組合物，裝載約10％重量的蛋白質(zhì)制劑。5℃貯存1天后，混合物用上面實施例15所述二氯甲烷和丙酮(50/50比例)的有機溶劑混合物提取。PDGF-BB的純度通過反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻層析(SEC)分析。PDGF-BB制劑與凝膠載體混合后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概括于表5和6。一般，在PDGF-BB制劑中沒有發(fā)現(xiàn)可區(qū)別的PDGF-BB降解，制劑結合實施例14所述賦形劑且混合本發(fā)明的凝膠載體。
表5

a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15
表6

a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15實施例16PDGF顆粒的制備PDGF-BB制劑有組氨酸緩沖液中的蔗糖且沒有琥珀酸鹽緩沖液中的蔗糖，以與上面實施例14類似的方法制備(表7)解凍PDGF-BB本體溶液。在刻度量筒中結合溶液并測量體積。取等分樣品且適當稀釋用于UV吸光度測量。記錄1cm路徑長度吸收池中從400到250nm的吸光度。在280nm記錄吸光度，用對數(shù)(吸光度)相對對數(shù)(波長)外推來校正400到330nm范圍的光散射。PDGF-BB濃度用0.574ml/mg×cm的消光系數(shù)確定。使用的Millipore切向流過濾系統(tǒng)(具有100ml存儲器和Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO再生纖維素膜)，根據(jù)TFF說明，如果需要濃縮，蛋白質(zhì)的一半相對10mM組氨酸pH6滲濾且濃縮，另一半相對10mM琥珀酸鹽pH6滲濾。滲濾后，從各部分取出等分樣品并適當稀釋用于UV吸光度測量，通過反相和大小排阻HPLC分析。根據(jù)MilliporeTFF說明書從TFF系統(tǒng)取出蛋白質(zhì)溶液。對于10mM組氨酸中的PDGF-BB，加入蔗糖以產(chǎn)生與蛋白質(zhì)1∶1的終比例(PDGF-BB終濃度為～5mg/ml)。對于10mM琥珀酸鹽pH6中的PDGF-BB，用10mM琥珀酸鹽稀釋以產(chǎn)生約5mg/ml的蛋白質(zhì)終濃度。等分制劑置于玻璃凍干小瓶中且在實施例18所述條件下凍干以獲得凍干的干PDGF-BB制劑。凍干PDGF-BB制劑在瑪瑙研缽和杵中碾磨。碾磨顆粒經(jīng)US#230網(wǎng)孔(63μm)篩過篩且在US#500網(wǎng)孔(25μm)上收集。
表7

實施例17PDGF長效制劑的制備PDGF長效制劑以兩步制備。第一個步驟是用下述過程制備凝膠制劑。適當量的預輻射PLGA RG 502和溶劑分散于Keyence雜交混合碗中(產(chǎn)生自高密度聚乙烯(HDPE))?；旌贤氡痪o固密封，置于雜交混合器(型號HM-501，Keyence Corp.，Japan)且在混合速度(旋轉2000rpm，轉動800rpm)混合(5-10分鐘)。
混合凝膠中的顆粒在室溫于玻璃注射器(10ml或25ml)中進行。PDGF顆粒和凝膠首先被稱重并轉移到注射器。然后，PDGF顆粒和凝膠混合物通過常規(guī)混合用附有正方形-頂金屬括刀的Caframo機械攪拌器充分混合。所得制劑列于下表8。
表8

a＝10％制劑34；b＝10％制劑35。
實施例18PDGF在長效制劑中的穩(wěn)定性長效凝膠PDGF制劑分別在5、25和40℃貯存不同時間段。在預定時間點，長效凝膠PDGF-BB制劑用冷卻的有機溶劑(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3.0ml)處理。所得剩余PDGF-BB溶解于PBS緩沖液(2ml，pH7.4)且PDGF純度通過反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻層析(SEC)HPLC分析。圖12-14闡明多種長效制劑中的PDGF穩(wěn)定性，包括本發(fā)明的制劑，分別在5℃(圖12)、25℃(圖13)和40℃(圖14)作為時間函數(shù)。表9概括了通過rpHPLC測試的多種長效制劑中PDGF的化學穩(wěn)定性，包括本發(fā)明的制劑，分別在5℃、25℃和40℃作為時間函數(shù)。如圖12-14所示，在所有測量溫度與沒有蔗糖的長效凝膠PDGF制劑相比，含蔗糖的長效凝膠PDGF制劑證明有令人驚訝的穩(wěn)定性而單體含量損失最小。
表9

實施例19從長效制劑中體外釋放PDGF從本發(fā)明長效凝膠PDGF制劑中體外釋放PDGF如下進行。長效凝膠PDGF制劑(80-120mg)裝入茶袋并置于20mL閃爍管，釋放培養(yǎng)基(5mL，磷酸緩沖鹽水(PBS)+0.1％吐溫20，pH7.4)加入管。管在37C水浴中溫和攪拌溫育。最初5天每天更換培養(yǎng)基，以后1周2次直到釋放持續(xù)時間結束。釋放自長效制劑的PDGF量通過大小排阻層析(SEC)HPLC測量。如圖15所示，獲得超過1個月的PDGF持續(xù)釋放，持續(xù)釋放來自本發(fā)明的長效制劑。
上述示范實施方案用于在所有方面說明，而不是限制本發(fā)明。因此本發(fā)明能在詳細實施中作出許多改變，修改可由本領域技術人員從本文所含描述中獲得。所有這種改變和修改被認為在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)。
權利要求
1.一種可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括生物可侵蝕、生物相容的聚合物；
25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
2.如權利要求1所述的組合物，其中，上述芳香醇具有結構式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分
3.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個雜原子的低級亞烴基。
4.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級亞烷基。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是以乳酸為基礎的聚合物。
8.如權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
9.一種可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括約5％重量到約90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸為基礎的聚合物，其重均分子量范圍從約5,000到約50,000；
25℃時在水中的混溶性小于或等于5％的芳香醇，其存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠，其中芳香醇具有結構式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
10.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述聚合物代表約25％重量到約85％重量的組合物。
11.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述聚合物代表約35％重量到約75％重量的組合物。
12.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
13.如權利要求12所述的組合物，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
14.一種可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括生物可侵蝕、生物相容的聚合物；選自芳香酸的酯、芳香酮及其混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時在水中的混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；有效觸變量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
15.如權利要求14所述的組合物，其中，所述溶劑是芳香酸的酯。
16.如權利要求15所述的組合物，其中，所述溶劑是苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
17.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個雜原子的低級亞烴基。
18.如權利要求17所述的組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級亞烷基。
19.如權利要求18所述的組合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
20.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述芳香醇與溶劑的比例范圍從10％到約99％(按重量計)。
21.如權利要求20所述的組合物，其特征在于，所述芳香醇與溶劑的比例范圍約20％到約99％(按重量計)。
22.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
23.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是以乳酸為基礎的聚合物。
24.如權利要求23所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
25.一種可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括約5％重量到約90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸為基礎的聚合物，具有的重均分子量范圍從約5,000到約50,000；芳香酸的酯所述酯25℃時在水中的混溶性小于或等于7％，其存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；有效觸變量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％，其中芳香醇具有結構式(I)，Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇。
26.如權利要求25所述的組合物，其特征在于，所述聚合物代表約25％重量到約80％重量的組合物。
27.如權利要求26所述的組合物，其特征在于，所述聚合物代表約35％重量到約75％重量的組合物。
28.如權利要求25所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
29.如權利要求25所述的組合物，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇
30.如權利要求25所述的組合物，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
31.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸芐酯。
32.如權利要求29所述的組合物，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸芐酯。
33.如權利要求25所述的組合物，其特征在于，芳香醇與溶劑的比例范圍從約10％到約99％(按重量計)。
34.如權利要求33所述的組合物，其特征在于，苯甲醇與苯甲酸芐酯的比例范圍從約20％到約80％重量。
35.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于5％(按重量計)。
36.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于3％重量。
37.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于1％重量。
38.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于0.5％重量。
39.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，所述組合物進一步包括至少下列之一成孔劑；用于有益劑的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
40.如上述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，所述組合物不含25℃時在水中的混溶性大于7％重量的溶劑。
41.如上述任一項權利要求所述的方法，其特征在于，所述有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
42.如權利要求41所述的組合物，其特征在于，所述有益劑的存在量占聚合物、溶劑和有益劑組合量的0.1-50％(按重量計)。
43.如權利要求41所述的組合物，其特征在于，所述有益劑為分散或溶解于粘性凝膠的顆粒形式。
44.如權利要求43所述的組合物，其特征在于，所述有益劑為顆粒形式，其中所述顆粒還含有選自穩(wěn)定劑、填充劑、螯合劑和緩沖劑的成分。
45.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)在受試者內(nèi)的部位給予受試者可注射的長效組合物，所述組合物包含(a)生物可侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時在水中的混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；和(c)有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇；以及(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在該部位提供有益劑的持續(xù)釋放。
46.如權利要求45所述的方法，其中，所述芳香醇具有結構式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分。
47.如權利要求46所述的方法，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個雜原子的低級亞烴基。
48.如權利要求46所述的組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級亞烷基。
49.如權利要求48所述的方法，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
50.如權利要求45所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
51.如權利要求45所述的方法，其特征在于，所述聚合物是以乳酸為基礎的聚合物。
52.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)在受試者內(nèi)的部位給予受試者可注射的長效組合物，所述組合物包含(a)生物可侵蝕、生物相容的聚合物；(b)選自芳香酸的酯芳香酮及其混合物的溶劑，25℃時所述溶劑在水中的混溶性小于或等于7％，且其存在量可有效塑化聚合物并與之形成凝膠；(c)有效觸變量的芳香醇，其在水中的溶混性小于或等于7％；和(d)有益劑，其中所述組合物不含一羥低級烷醇；以及(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在該部位提供有益劑的持續(xù)釋放。
53.如權利要求52所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表約25％重量到約80％重量的組合物。
54.如權利要求53所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表約35％重量到約75％重量的組合物。
55.如權利要求52所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
56.如權利要求55所述的方法，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
57.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)在受試者內(nèi)的部位給予受試者可注射的長效組合物，所述組合物包含(a)約5％重量到約90％重量的生物可降解、生物相容的以乳酸為基礎的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)25℃時在水中的混溶性小于或等于5％的芳香醇，其存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；其中芳香醇具有結構式(I)，Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和(c)有益劑；其中所述組合物不含一羥低級烷醇；以及(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在該部位提供有益劑的持續(xù)釋放。
58.如權利要求57所述的方法，其特征在于，所述溶劑是芳香酸的酯。
59.如權利要求58所述的方法，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
60.如權利要求57所述的方法，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個雜原子的低級亞烴基。
61.如權利要求60所述的方法，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級亞烷基。
62.如權利要求61所述的方法，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
63.如權利要求57所述的方法，其特征在于，所述芳香醇與溶劑的比例范圍從約10％重量到約99％(按重量計)。
64.如權利要求63所述的方法，其特征在于，所述芳香醇與溶劑的比例范圍從約20％重量到約80％(按重量計)。
65.如權利要求57所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
66.如權利要求57所述的方法，其特征在于，所述聚合物是以乳酸為基礎的聚合物。
67.如權利要求66所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
68.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)在受試者內(nèi)的部位給予受試者可注射的長效組合物，所述組合物包含(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的芳香醇溶劑，在25℃時在水中的混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠；和(c)有益劑；其中所述組合物不含一羥低級烷醇；以及(2)在上述部位形成植入物，其中，所述植入物可在該部位提供有益劑的持續(xù)釋放。
69.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表約25％重量到約80％重量的組合物。
70.如權利要求69所述的方法，其特征在于，所述聚合物代表約35％重量到約75％重量的組合物。
71.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
72.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述芳香醇是苯甲醇。
73.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
74.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸芐酯。
75.如權利要求72所述的方法，其特征在于，所述溶劑是苯甲酸芐酯。
76.如權利要求68所述的方法，其特征在于，芳香醇與溶劑的比例范圍從約10％到約99％(按重量計)。
77.如權利要求76所述的方法，其特征在于，苯甲醇與苯甲酸芐酯的比例范圍從約20％到約80％(按重量計)。
78.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于5％重量。
79.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于3％重量。
80.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于1％重量。
81.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，25℃時所述芳香醇在水中的溶混性小于或等于0.5％重量。
82.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述組合物進一步包括至少下列之一成孔劑；用于有益劑的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
83.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述組合物不含25℃時在水中的混溶性大于7％重量的溶劑。
84.如上述任一項權利要求所述的方法，其特征在于，所述有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
85.如權利要求84所述的方法，其特征在于，所述有益劑的存在量占聚合物、溶劑和有益劑組合量的0.1-50％(按重量計)。
86.如權利要求84所述的方法，其特征在于，所述有益劑為分散或溶解于粘性凝膠的顆粒形式。
87.如權利要求68所述的方法，其特征在于，所述有益劑為顆粒形式，其中所述顆粒還含有選自穩(wěn)定劑、填充劑、螯合劑和緩沖劑的成分。
全文摘要
提供了可注射的長效組合物，所述組合物包括生物可侵蝕、生物相容的聚合物、25℃時在水中的混溶性小于或等于7％重量的溶劑，存在的量有效塑化聚合物并與之形成凝膠，以及有益劑。所述組合物還可含有芳香酸的酯或芳香酮。所述組合物可通過注射容易地植入患者的體表之下，所述芳香醇不僅促進所述聚合物的溶解，而且可作為觸變劑，顯著增加組合物的剪切稀化行為。
文檔編號A61K47/38GK1703197SQ02827028
公開日2005年11月30日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權日2001年11月14日
發(fā)明者G·陳, P·R·休斯敦, L·W·克萊納, J·C·萊特 申請人:阿爾扎有限公司