專利名稱：包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚并能提供活性成分的延遲釋放 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在基質(zhì)中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽的緩慢釋放的藥物制劑。
背景技術(shù)：
3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚是在EP 0 693 475B1中以止痛的藥物組合物的形式被人所知的并且可以被口服給藥。用于口服給藥的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的常規(guī)制劑使得活性成分在胃腸道中快速釋放，從而使得其止痛作用迅速開(kāi)始。同時(shí)，觀測(cè)到這種作用迅速降低。因此，以前用3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚對(duì)所產(chǎn)生的慢性疼痛的治療使得必需以相對(duì)短的間隔將該藥物組合物進(jìn)行給藥，例如每天給藥四至八次，以確?；钚猿煞衷诨颊叩难貉獫{中有足夠高的濃度。但是，頻繁進(jìn)行給藥易于在給藥中發(fā)生錯(cuò)誤并且會(huì)使血漿濃度產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的波動(dòng)，這種波動(dòng)對(duì)于患者的順從性和治療益處而言是有害的，當(dāng)治療慢性疼痛情況時(shí)這種波動(dòng)特別有害。因此，希望將活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚以可以緩慢釋放(延遲制劑)的形式來(lái)進(jìn)行口服給藥的給藥形式。
在現(xiàn)有技術(shù)中，一般已知延遲制劑可用于許多不同的活性成分。延遲的常規(guī)形式包括包衣延遲和基質(zhì)延遲。
在所述類型的包衣延遲的情況中，例如在DE 36 25 458 A1中，給包含活性成分的藥物組合物的核提供由一種或多種親水性和/或疏水性聚合物所組成并可以減緩活性成分的釋放的包衣。
在基質(zhì)延遲的情況中，活性成分被包含在由一種或多種賦形劑所形成并可以控制活性成分的釋放的基質(zhì)中。因此，例如，DE 33 09 516A1公開(kāi)了一種用于用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為賦形劑來(lái)制備基質(zhì)制劑并將活性成分部分地緩慢釋放的方法，所說(shuō)的賦形劑占所說(shuō)制劑重量的三分之一以下，并且包含至少一種甲氧基含量為16至24％重量、羥丙基含量為4至32％重量和數(shù)均分子量為至少50,000的羥丙基甲基纖維素。在DE 33 09 516 A1中所公開(kāi)的制劑包含粘度為15至30,000cPs(15至30,000mPa·s)的HPMCs(在20℃下為2％重量水溶性的形式)。在DE 33 09 516 A1中沒(méi)有公開(kāi)不依賴于溶出介質(zhì)的pH的釋放行為。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是制備包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的具有活性成分的緩慢釋放性的藥物制劑。
這一目的是通過(guò)一種緩慢釋放的藥物制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所說(shuō)的制劑在具有活性成分的緩慢釋放能力的基質(zhì)中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽，其中所說(shuō)的基質(zhì)包含1至80％重量，優(yōu)選5至80％重量的作為可藥用的基質(zhì)形成劑的一種或多種親水性或疏水性聚合物，其在用Ph.Eur.漿法在75rpm下在緩沖劑(Ph.Eur)(在37℃下pH為6.8)進(jìn)行測(cè)量并用UV分光計(jì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)具有下面的體外釋放率在0.5小時(shí)后，釋放3-35％重量(以100％重量的活性成分為基礎(chǔ))的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在1小時(shí)后，釋放5-50％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在2小時(shí)后，釋放10-75％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在3小時(shí)后，釋放15-82％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在6小時(shí)后，釋放30-97％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在12小時(shí)后，釋放50％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在18小時(shí)后，釋放70％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在24小時(shí)后，釋放80％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)口服給藥時(shí)，本發(fā)明的制劑可以緩慢釋放活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，從而適于以至少12小時(shí)的間隔進(jìn)行給藥。因此，本發(fā)明的制劑能夠進(jìn)行疼痛治療，在治療期間目痛3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以僅一天一次地進(jìn)行給藥例如以24小時(shí)的間隔來(lái)進(jìn)行給藥或者一天兩次地進(jìn)行給藥優(yōu)選以12小時(shí)的間隔來(lái)進(jìn)行給藥來(lái)確保活性成分在血漿中有足夠的濃度。通過(guò)模擬研究和實(shí)驗(yàn)性調(diào)查研究而證明了相一致的功效持續(xù)時(shí)間和血液血漿中足夠水平的維持性。
特別令人吃驚地是，本發(fā)明的制劑不僅由于緩慢釋放而可以在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)期(至少12小時(shí))內(nèi)確保長(zhǎng)期持續(xù)的療效，而且同時(shí)，當(dāng)將該藥物組合物第一次給藥時(shí)可以使得活性成分在血漿中迅速開(kāi)始平滑釋放，從而使得可以迅速緩解患者的疼痛。因此，當(dāng)將本發(fā)明的制劑給藥時(shí)可以迅速緩解患者所遭受的痛苦，同時(shí)又不會(huì)使止痛作用迅速消失。因此，本發(fā)明的制劑將具有活性成分立即釋放的制劑的性質(zhì)——由于在將該組合物給藥后立即獲得的足夠高的活性成分濃度而產(chǎn)生的對(duì)疼痛的快速緩解性——與由于在長(zhǎng)期內(nèi)可以維持足夠高的活性成分水平而具有緩慢釋放—長(zhǎng)期止痛作用的制劑的性質(zhì)聯(lián)合起來(lái)。通過(guò)使用本發(fā)明制劑的止痛藥，患者可以有效地對(duì)抗其尖銳的疼痛，并且同時(shí)，可以不需要采取進(jìn)一步的措施并且可以僅通過(guò)以12(或24)小時(shí)的間隔進(jìn)行定期給藥地在長(zhǎng)期內(nèi)對(duì)其進(jìn)行有效治療。
本發(fā)明制劑的活性成分被包含在一種緩慢釋放的基質(zhì)中。但是，還可以將活性成分包含在具有常規(guī)釋放行為的基質(zhì)中并用一種延遲包衣來(lái)實(shí)現(xiàn)緩慢釋放。
還可以通過(guò)滲透驅(qū)動(dòng)的釋放系統(tǒng)來(lái)獲得緩慢釋放性。
如果本發(fā)明的制劑包含一種緩慢釋放的基質(zhì)，則該基質(zhì)包含1-80％重量的作為可藥用的基質(zhì)形成劑的一種或多種親水性或疏水性聚合物，例如橡膠類物質(zhì)、纖維素醚、纖維素酯、丙烯酸樹(shù)脂、衍生自蛋白的物質(zhì)、脂類物質(zhì)、蠟、脂肪醇或脂肪酸酯。當(dāng)用親水性聚合物作為基質(zhì)形成劑時(shí)，該基質(zhì)優(yōu)選地包含5至80％重量的基質(zhì)形成劑。
本發(fā)明還涉及一種在具有活性成分緩慢釋放性的基質(zhì)中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽的藥物制劑，其中所說(shuō)的基質(zhì)包含1至80％重量，特別是5至80％重量的作為可藥用的基質(zhì)形成劑的一種或多種親水性或疏水性聚合物，并且其特征在于，作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包括在20℃下，在2％重量的水溶液中具有3,000至150,000mPa·s的粘度的纖維素醚和/或纖維素酯。(該粘度是用Pharm.Eu.毛細(xì)管粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定的)。該組合物具有本發(fā)明上面所述的釋放性。
優(yōu)選的可藥用的基質(zhì)形成劑包括在20℃下，在2％重量的水溶液中具有10,000，特別是50,000mPa·s至150,000mPa·s的粘度的纖維素醚和/或纖維素酯。
特別適宜的可藥用的基質(zhì)形成劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素，并且特別是選自HPMCs、羥乙基纖維素和HPCs。最優(yōu)選在20℃下在2％重量的水溶液中進(jìn)行測(cè)量時(shí)具有約100,000mPa·s的粘度的HPMCs。
活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以以，例如游離堿的形式存在，但是也可以以可藥用鹽的形式存在，例如可以以鹽酸鹽的形式存在。游離堿的制備可以由EP 0 693 475 A1獲知。在EP 0 693 475 A1中并沒(méi)有公開(kāi)可藥用鹽如鹽酸鹽的制備，這些可藥用的鹽可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法由該游離堿來(lái)獲得。
3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚具有兩個(gè)不對(duì)稱中心，所以該化合物可以以四種不同的立體異構(gòu)體的形式存在。在本發(fā)明的制劑中，3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚可以以四種非對(duì)映異構(gòu)體的任何比例的混合物的形式存在，但是還可以以這四種非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體中的兩種或三種的混合物的形式存在或者可以為純立體異構(gòu)體的形式。優(yōu)選的立體異構(gòu)體包括(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚和(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，其在本發(fā)明的制劑中可以以混合物的形式存在，特別是可以以1∶1的混合物(外消旋體)的形式存在或特別優(yōu)選地是以純異構(gòu)體的形式存在。因此，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)“活性成分”指的是分別為游離堿或可藥用鹽形式的其各種立體異構(gòu)體的混合物形式的或其一種純異立體異構(gòu)體形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚。
在本發(fā)明的藥物組合物中，該緩慢釋放的活性成分的含量?jī)?yōu)選地為0.5至85％重量并且可藥用的基質(zhì)形成劑的含量為8至40重量％。特別優(yōu)選的藥物組合物具有3至70％重量，特別是8至66％重量的緩慢釋放的活性成分含量，和10至35％重量，特別是10至30％重量的可藥用的基質(zhì)形成劑含量。如果用對(duì)映體純的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(或具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量的(+)對(duì)映體的(+)-和(-)-對(duì)映體的混合物)作為活性成分，則其特別優(yōu)選地是活性成分含量位于較低限度，即位于0.5至25％重量(以總重量為基礎(chǔ))之間。如果用對(duì)映體純的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(或者具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量的(-)對(duì)映體的(+)-和(-)-對(duì)映體混合物)作為活性成分，則其特別優(yōu)選地是活性成分的含量位于16和66％重量之間。
本發(fā)明制劑的基質(zhì)的另外的組分可以任選地是可消化的長(zhǎng)鏈(即具有8至50個(gè)碳原子，優(yōu)選地具有12至50個(gè)碳原子)的未被取代的或被取代的烴如脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油以及蠟，優(yōu)選地是熔點(diǎn)在25℃至90℃之間的烴。特別優(yōu)選地是脂肪醇并且更特別優(yōu)選地是月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇、和十六十八烷醇。其在基質(zhì)中的含量為0至60％重量。該基質(zhì)供選擇地或者另外地以0至60％重量的含量包含聚乙二醇類。
作為另外的組分，本發(fā)明的藥物制劑還可以包含可藥用的助劑如填充劑，例如乳糖、微晶纖維素(MCC)或者磷酸氫鈣以及滑動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑和流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和/或高分散的二氧化硅，其在片劑中的總含量為0至80％重量，優(yōu)選地為5至65％重量。
活性成分從可給藥的形式中的釋放速率常常依賴于釋放基質(zhì)的pH。正如該藥物組合物通過(guò)胃腸道時(shí)那樣，pH可以在小于1至約8的范圍內(nèi)變化。這些變化在人與人之間是不同的。在通過(guò)胃腸道期間，同一個(gè)人在一次給藥和另一次給藥之間也具有不同的pH/時(shí)間曲線。如果活性成分從藥物組合物的釋放速率是pH依賴性的，則這可導(dǎo)致不同的體內(nèi)釋放速率，從而將產(chǎn)生不同的生物利用度。但是，令人吃驚地是，活性成分(堿或其可藥用鹽的形式)從本發(fā)明藥物制劑中的釋放性依賴于通過(guò)胃腸道期間出現(xiàn)的生理學(xué)pH。對(duì)于1.2、4.0和6.8的環(huán)境pH而言，這種釋放性是彼此相同的，并且可以與1.2至2.3的pH和6.8至7.2的pH的pH/時(shí)間曲線間的釋放性相提并論。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)活性成分、基質(zhì)形成劑和任選的組分，在片劑的其他不變數(shù)值和不變組成的情況下，不論用水溶性填充劑例如乳糖、在水性介質(zhì)中不膨脹的不溶性填充劑例如磷酸氫鈣、還是用在水性介質(zhì)中膨脹的不溶性填充劑例如微晶纖維素來(lái)作為填充劑對(duì)于獲得活性成分從優(yōu)選地以片劑形式存在的本發(fā)明制劑中的緩慢釋放而言是不重要的。所有這些藥物組合物都表現(xiàn)出相互相當(dāng)?shù)尼尫判浴?br> 還令人吃驚地是，在具有給定數(shù)量的活性成分的本發(fā)明的組合物中，基質(zhì)形成劑的數(shù)量和任選組分的數(shù)量可以在相當(dāng)大的范圍內(nèi)進(jìn)行變化而不會(huì)影響至少12h或者一天兩次的給藥的治療功效(如果活性成分的數(shù)量為上述界限，則可以粘附到基質(zhì)形成劑和另外的任選的成分上。)在約12.9％重量的粘度為約100,000mPa·s的HPMC作為基質(zhì)形成劑和約52.6％重量的例如作為填充劑的MCC的組合物中用約32.25％重量(以總的組合物的重量為基礎(chǔ))的活性成分含量可以確保至少12小時(shí)的功效，并且在約25.8％重量相同的HPMC和約39.7％重量MCC(或者乳糖單水合物)或者另外相同量的滑動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑和流動(dòng)調(diào)節(jié)劑的組合物中約32.25％重量(以總的組合物的重量為基礎(chǔ))的活性成分含量也可以確保至少12小時(shí)的功效。其同樣適用于具有位于所指定的界限內(nèi)的較高或較低活性成分含量的本發(fā)明的組合物。
還已經(jīng)十分吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明可以將活性成分緩慢釋放的藥物制劑給藥于人類志愿者時(shí)，盡管該活性成分具有很高的首過(guò)效應(yīng)，但是出乎意料地獲得了與使活性成分立即釋放的制劑的生物利用度相同的生物利用度。
還優(yōu)選地是，在口服給藥本發(fā)明組合物后，本發(fā)明組合物的體內(nèi)血漿濃度/時(shí)間圖形的tmax值在2至10小時(shí)之間，特別是在3.5至6小時(shí)之間，并且更特別優(yōu)選地是在4至5.5小時(shí)之間，即其峰值血漿水平發(fā)生于所說(shuō)的時(shí)期內(nèi)。
本發(fā)明的制劑每個(gè)劑量單位包含常規(guī)地2.5至800mg，特別是5至400mg，更特別優(yōu)選地是10至250mg(重量的鹽酸鹽形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚活性成分)的活性成分——原形和/或可藥用鹽形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，只要位于上述范圍內(nèi)，則本發(fā)明制劑的釋放行為并不受活性成分的準(zhǔn)確數(shù)量的影響。由于兩種特別優(yōu)選的對(duì)映體(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚和(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的活性強(qiáng)度不同，所以優(yōu)選地是，如果是活力較強(qiáng)的(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，則其在本發(fā)明制劑中存在量為2.5至80mg，特別是5至40mg，并且更特別優(yōu)選地是10至25mg活性成分(以鹽酸鹽為基礎(chǔ))，而(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚優(yōu)選地以25至800mg，特別是50至400mg，并且更特別優(yōu)選地是以100至250mg活性成分(以鹽酸鹽為基礎(chǔ))的數(shù)量存在于本發(fā)明的制劑中，更特別地是符合上述界限的情況。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該活性成分的可藥用的鹽是對(duì)于藥學(xué)應(yīng)用而言生理學(xué)上可接受的活性成分的鹽，特別是當(dāng)給藥于哺乳動(dòng)物和/或人時(shí)。可以例如用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)形成這種類型的可藥用的鹽。
本發(fā)明的藥物制劑可以以簡(jiǎn)單的片劑或包衣片的形式存在，例如可以為薄膜衣片或糖衣錠的形式。該片劑一般是圓形和雙凸形的，但是也可以是可以使得藥物進(jìn)行傳遞的橢圓形片劑。也可以是可以被倒入到小囊或膠囊中或者可以被壓縮成崩解片的顆粒、球狀體、小丸或微囊。
包衣片可以使用一層或多層包衣。適宜的包衣材料包括公知的粘度為約1至100mPa·s的低粘度和分子量＜10,000的低分子量的羥丙基甲基纖維素(例如在20℃下在2％重量的水溶液中粘度為6mPa·s的Pharmacoat 606)，其對(duì)本發(fā)明藥物組合物的釋放性僅有輕微影響。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言公知并且以例如可膨脹但是水不溶的聚(甲基)丙烯酸酯為基礎(chǔ)的擴(kuò)散包衣可以調(diào)節(jié)活性成分從本發(fā)明藥物制劑的緩慢釋放。包含活性成分的片劑核緩慢地釋放活性成分并且其活性成分含量?jī)?yōu)選地為0.5至85重量％，特別優(yōu)選地為3至70％重量并且更特別優(yōu)選地為8至66％重量，還可以用各種本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法用未進(jìn)行阻滯的初始劑量釋放的形式的另外的活性成分對(duì)其進(jìn)行覆蓋，例如可以用糖錠劑生產(chǎn)、由溶液或混懸液進(jìn)行噴霧的方法或者通過(guò)使用粉末來(lái)進(jìn)行，但是這對(duì)于將本發(fā)明藥物制劑第一次給藥時(shí)同時(shí)具有用于快速緩解疼痛的活性成分的快速初始流動(dòng)的所需的緩慢釋放而言不是絕對(duì)必需的。多層和殼型的片劑代表了另外的實(shí)施方案，其中3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽在該優(yōu)選地具有0.5至85％重量，特別優(yōu)選地為3至70％重量并且更特別優(yōu)選地是8至66％重量的活性成分含量的多層片的一層或多層中或在具有優(yōu)選地為0.5至85％重量，特別優(yōu)選地為3至70％重量并且更特別優(yōu)選地為8至66％重量的活性成分含量的殼型片劑的核中被可藥用的基質(zhì)形成劑緩慢釋放，并且活性成分可以在該多層片的一層或多層中或者該殼型片的外殼層中不受阻滯地發(fā)生釋放。多層片和殼型片可以包含一層或多層不含活性成分的包衣。
還可以用具有可阻滯活性成分釋放的包衣的正常的釋放基質(zhì)來(lái)代替該緩釋藥物制劑中的緩釋基質(zhì)。例如，活性成分可以被包含于微晶纖維素和任選的另外的藥用助劑如粘合劑、填充劑、滑動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑和流動(dòng)調(diào)節(jié)劑的常規(guī)基質(zhì)中，可以用在水性介質(zhì)中可控制活性成分的緩慢釋放的物質(zhì)來(lái)對(duì)其進(jìn)行覆蓋或包衣。適宜的包衣劑包括，例如水不溶性的蠟和聚合物如聚甲基丙烯酸酯(Eudragit等等)或水不溶性的纖維素，特別是乙基纖維素。該包衣材料還可以任選地包含水溶性的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纖維素如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素、其它水溶性的物質(zhì)如聚山梨醇酯80、或親水性的成孔劑如聚乙二醇、乳糖或甘露醇。
另外的或者作為可能具有緩慢釋放性的藥物制劑或具有阻滯活性成分的釋放的包衣的正常釋放基質(zhì)中的緩慢釋放基質(zhì)的補(bǔ)充，還可以用滲透驅(qū)動(dòng)的釋放系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行緩慢釋放。對(duì)于這種類型的釋放系統(tǒng)而言，優(yōu)選地對(duì)于口服的釋放系統(tǒng)而言，優(yōu)選地其可能與釋放介質(zhì)進(jìn)行接觸的釋放系統(tǒng)的表面(表面?zhèn)?中的至少一個(gè)是半透性的，優(yōu)選地是所有的表面都是半透性的，優(yōu)選地提供一種半透性包衣，從而使得其表面(表面?zhèn)?對(duì)于釋放介質(zhì)而言是可滲透的，但是對(duì)于活性成分而言是基本不能滲透的，并且優(yōu)選地是對(duì)活性成分而言是完全不能滲透的，所說(shuō)的表面(表面?zhèn)?和/或存在或不存在的包衣包含至少一個(gè)小孔以對(duì)活性成分進(jìn)行釋放。該活性成分——3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽，優(yōu)選地為(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽和/或(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽或其混合物可以存在于該基質(zhì)中，但不是一定要存在于該基質(zhì)中。這優(yōu)選地指的是一種在具有傳遞孔、滲透性藥物組合物核、半透性膜和產(chǎn)生壓力的聚合物部分的片劑中的系統(tǒng)。這種類型的系統(tǒng)的一種良好和優(yōu)選的實(shí)例是得自ALZA公司，USA的OROS系統(tǒng)，該公司的互聯(lián)網(wǎng)站或其它的產(chǎn)品信息項(xiàng)目包含該OROS系統(tǒng)的細(xì)節(jié)。其還特別是OROSPush-PullTM系統(tǒng)、OROS延遲的Push-PullTM系統(tǒng)、OROS多層的Push-PullTM系統(tǒng)、OROSPush-Stick系統(tǒng)并且在某些情況中是L-OROSTM?？梢栽赨S專利US 4,765,989、US 4,783,337和US 4,612,008中發(fā)現(xiàn)滲透驅(qū)動(dòng)釋放系統(tǒng)實(shí)際產(chǎn)品的實(shí)施方案和實(shí)例，其內(nèi)容形成了本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的一部分。
例如，可以用下面的一般操作來(lái)制備本發(fā)明的組合物將該組合物的組分(活性成分、基質(zhì)形成劑和任選的組分)連續(xù)稱重，然后用常規(guī)的篩分機(jī)器對(duì)其進(jìn)行篩分。例如，在這里可以使用Quadro Comil U10篩分機(jī)，常規(guī)篩孔大小為約0.813mm。然后，在容器混合器，例如Bohle容器混合器中將這些進(jìn)行了篩分的物質(zhì)進(jìn)行混合；典型的操作條件是以20±1rpm的速度持續(xù)約15分鐘±45秒。隨后，將所得的粉末混合物用壓片機(jī)壓成片劑。例如，可以用使用具有糖錠劑形式所需曲線的10mm直徑圓形沖的Korsch EKO壓片機(jī)來(lái)進(jìn)行這種操作。或者，可以將該粉末混合物壓實(shí)，隨后，將所得的被壓實(shí)的物質(zhì)進(jìn)行篩分(Comill 3mm摩擦浸漬篩和隨后的1.2mm的圓孔篩)，然后在加入潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)的情況下將所得的顆粒用上面的方式，例如用具有10mm圓形沖的EKO壓片機(jī)壓成片劑。還可以用水或有機(jī)溶劑通過(guò)濕法制粒來(lái)進(jìn)行制粒。優(yōu)選帶有或不帶有適宜粘合劑的水性溶劑?？梢匀菀椎貙?duì)該生產(chǎn)方法進(jìn)行調(diào)整以適應(yīng)各自的需要和用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法進(jìn)行給藥時(shí)所需的形式。
本發(fā)明藥物制劑的生產(chǎn)的特征在于所得的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚或其可藥用的鹽的組合物的釋放性質(zhì)具有高的再現(xiàn)性。根據(jù)ICH Q1AR穩(wěn)定性試驗(yàn)指南，已經(jīng)證明在常規(guī)的存儲(chǔ)條件下存儲(chǔ)至少一年的時(shí)間時(shí)，本發(fā)明藥物組合物的釋放性是穩(wěn)定的。
在將本發(fā)明的藥物制劑一天一次或兩次地給藥于患者時(shí)，在連續(xù)的強(qiáng)烈疼痛的情況中確實(shí)可以獲得良好的療效。
具體實(shí)施方案實(shí)施例用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明和優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行解釋，但是并不是要用其對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1以如下的方式，以1,000片的批量制備每片具有如下組成的骨架片

稱取所有的組分，并用使用篩孔為0.813mm的Quadro Comil U10篩分機(jī)對(duì)其進(jìn)行篩分，在容器混合器(Bohle LM 40)中以20±1rpm的速度將其混合15分鐘±15秒，然后用Korsch EKO偏心壓片機(jī)將其壓成直徑為10mm，曲率為8mm的糖錠劑方式中所刻劃的片劑，平均片重為310mg。
在37℃下，用Ph.Eur.漿法在75rpm下在900ml pH6.8的Ph.Eur緩沖劑中對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定，并用UV分光計(jì)進(jìn)行檢測(cè)，并將其復(fù)制在下面的表中。

實(shí)施例2用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法制備每片具有如下組成的3,000片骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例3以3,000片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)測(cè)定體外釋放；另外，在其它條件相同只是攪拌速度為50rpm和100rpm的條件下對(duì)釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例4以200片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例5以100片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例6以100片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例7以200片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例8以200片的批量如下那樣來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片

將活性成分、Cellactose、Natrosol和Cutina進(jìn)行混合，然后將其在干燥烘箱中加熱至80℃，然后將其在Kenwood Chef廚房混合器中進(jìn)行制粒。用1mm的篩對(duì)該冷卻了的顆粒進(jìn)行篩分。在將其與硬脂酸鎂和滑石粉進(jìn)行混合后，用EKO偏心壓力機(jī)(Korsch)將該顆粒壓縮成6×15mm大小的具有分割刻痕的橢圓形片劑。
如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例9以100片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

如實(shí)施例1那樣來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定。

實(shí)施例10以100片的批量用與實(shí)施例1所述的方法相似的方法來(lái)制備每片具有如下組成的骨架片。

在下面的條件下來(lái)對(duì)體外釋放進(jìn)行測(cè)定(A)在75rpm下，在900ml在37℃下pH為7.2的USP 22緩沖劑中用Ph.Eur.漿法來(lái)測(cè)定，并且用UV分光計(jì)來(lái)進(jìn)行檢測(cè)；(B)在75rpm下用Ph.Eur.漿法來(lái)測(cè)定，在0至30分鐘將pH調(diào)至1.2，在30至120分鐘將pH調(diào)至2.3，在120至180分鐘將pH調(diào)至6.5，在其余的試驗(yàn)時(shí)間，pH為7.2。表中表示了兩種試驗(yàn)條件下的結(jié)果

所述實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明制劑的釋放特性不依賴于釋放介質(zhì)的pH。
實(shí)施例11以下面的方式來(lái)制備具有如下組成的小丸。

將活性成分、Avicel和L-HPC在行星式混合器(Kenwood K Mixer)中混合10分鐘，然后將其用水進(jìn)行制粒。用Nica擠出機(jī)將該濕顆粒擠出成0.8×0.8mm的基質(zhì)，然后將其在Nica滾圓器中以500rpm的速度(1kg的負(fù)載量)滾圓10分鐘。將該小丸在干燥烘箱中在50℃下干燥一整夜，然后將其篩分歸類。
將0.6至1.0mm之間的小丸(收率約95％)在WSG(帶有wurster插入物的光滑GPCG1)中在進(jìn)入空氣的溫度為60℃(產(chǎn)品溫度為40℃)的情況下用Aquacoat和DBS的水分散體(20％，以Aquacoat固體含量來(lái)計(jì)算的)進(jìn)行包衣，從而使其增重9.8％(以初始重量為基礎(chǔ))。根據(jù)制造商(FMC)的用法說(shuō)明來(lái)制備分散體，將DBS與吐溫80一起在一定比例的水中進(jìn)行勻化，然后將其加入到稀Aquacoat分散體中。最后的分散體具有20％重量的固體含量，并將其攪拌至少3小時(shí)。將進(jìn)行了包衣的小丸在WSG中進(jìn)行干燥并將其在干燥烘箱中回火(在60℃下2小時(shí))。如實(shí)施例1所述的那樣來(lái)對(duì)釋放進(jìn)行試驗(yàn)，但是是用籃法在100rpm下進(jìn)行的。

臨床試驗(yàn)在單中心開(kāi)放性隨機(jī)個(gè)體給藥的四方交叉試驗(yàn)中，將鹽酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(活性成分)以各種形式給藥于六十名年齡為18至45歲的健康的男性白人個(gè)體，對(duì)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)定。通過(guò)HPLC分析來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性測(cè)定。
進(jìn)行如下的給藥“膠囊100mg”具有活性成分的立即釋放性和100mg活性成分膠囊“膠囊25mg”具有活性成分的立即釋放和25mg活性成分的膠囊“片劑100mg”實(shí)施例1的片劑(100mg活性成分)“片劑200mg”實(shí)施例2的片劑(200mg活性成分)(膠囊是填充量為360mg的0號(hào)EL白色不透明的硬明膠膠囊，其組成如下“膠囊100mg”100mg鹽酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2甲基-丙基)苯酚，152mg微晶纖維素，8mg Aerosil，20mg硬脂酸鎂和80mg Primojel得自Avebe的A型羧甲基淀粉鈉)；“膠囊25mg”25mg鹽酸(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，227mg微晶纖維素，8mg Aerosil，20mg硬脂酸鎂和80mg Primojel(得自Avebe的A型羧甲基淀粉鈉))基本的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)如下表所示，并且在

圖1中給出了實(shí)驗(yàn)測(cè)定的平均血清濃度的特征。

*MRT＝“平均保留時(shí)間”**HVD＝“持續(xù)時(shí)間的一半的值”
一方面，“膠囊100mg”和“片劑100mg”的比較直接表明本發(fā)明的制劑可以十分有效地完成提供具有活性成分的緩慢釋放性的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚的藥物制劑的任務(wù)。另一方面，當(dāng)將“片劑100mg”與“片劑200mg”進(jìn)行比較時(shí)，其在釋放行為方面也具有十分有利的劑量比例性。
總之，還表明本發(fā)明的兩種組合物——“片劑100mg”和“片劑200mg”可以以可識(shí)別的量來(lái)釋放活性成分，但是與兩種速釋制劑相比，其在開(kāi)始時(shí)的釋放更緩慢；但是，對(duì)于這兩種延遲制劑而言，在僅1小時(shí)后，其血漿水平就會(huì)高于10ng/ml并且在16小時(shí)后仍然維持著可確保止痛作用的足夠高的水平?！捌瑒?00mg”的模擬研究還表明，以12小時(shí)的間隔將該藥物組合物重復(fù)給藥時(shí)，可以獲得不會(huì)跌落值20ng/ml之下的血清水平，所以通過(guò)一天兩次給藥可以確保良好的止痛功效。對(duì)于治療而言，特別是對(duì)于慢性疼痛情況的治療而言，這代表了極大的進(jìn)步，并且使得在患者順從性方面也獲得了顯著改善。
權(quán)利要求
1.緩慢釋放的藥物制劑，其在具有活性成分的緩慢釋放性的基質(zhì)中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽，其中所說(shuō)的基質(zhì)包含1至80％重量的一種或多種作為可藥用的基質(zhì)形成劑的親水性或疏水性聚合物，并且其在用Ph.Eur.漿法在75rpm下在緩沖劑(Ph.Eur)進(jìn)行測(cè)量并用UV分光計(jì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)具有下面的體外釋放率，其中所說(shuō)的緩沖劑在37℃下pH為6.8在0.5小時(shí)后，釋放3-35％重量(以100％重量的活性成分為基礎(chǔ))的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在1小時(shí)后，釋放5-50％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在2小時(shí)后，釋放10-75％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在3小時(shí)后，釋放15-82％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在6小時(shí)后，釋放30-97％重量的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在12小時(shí)后，釋放50％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在18小時(shí)后，釋放70％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚，在24小時(shí)后，釋放80％重量以上的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚。
2.緩慢釋放的藥物制劑，其在具有活性成分的緩慢釋放性的基質(zhì)中包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽，其中所說(shuō)的基質(zhì)包含1至80％重量的一種或多種作為可藥用的基質(zhì)形成劑的親水性或疏水性聚合物，并且作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包括在20℃下在2％重量的水溶液中粘度為3,000至150,000mPa·s的纖維素醚和/或纖維素酯。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包括在20℃下，在2％重量的溶液中具有10,000至150,000mPa·s的粘度的纖維素醚和/或纖維素酯。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包括在20℃下，在2％重量的溶液中具有50,000至150,000mPa·s的粘度的纖維素醚和/或纖維素酯。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包含至少一種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，作為可藥用的基質(zhì)形成劑，其包含至少一種選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基纖維素的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于緩慢釋放的活性成分的含量為0.5至85％重量和可藥用的基質(zhì)形成劑的含量為8至40％重量。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于緩慢釋放的活性成分的含量為3至70％重量，特別是8至66％重量，并且可藥用的基質(zhì)形成劑的含量為10至35％重量，特別是10至30％重量。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于在2小時(shí)至10小時(shí)后，特別是在3.5小時(shí)至6小時(shí)后，可以在體內(nèi)獲得活性成分的峰值血漿水平。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征礙于其包含(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽。
11.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于其包(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚或其可藥用的鹽。
12.用于將3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚一天兩次地口服給藥的片劑，其包含如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其特征在于其可延遲活性成分的釋放。所說(shuō)的制劑在可以延遲活性成分的釋放的基質(zhì)中包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚或一種其可藥用的鹽。所說(shuō)的基質(zhì)包含1至80重量％至少一種作為可藥用的基質(zhì)形成劑的親水性或疏水性聚合物，其在體外，具有如下的溶出速度在半小時(shí)后，釋放3至35重量％(相對(duì)于100％重量的活性成分而言)的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在1小時(shí)后釋放5至50％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在2小時(shí)后，釋放10至75％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在3小時(shí)后，釋放15至82重量％的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在6小時(shí)首，釋放30至97％重量的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在12小時(shí)后，釋放50％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在18小時(shí)后，釋放70％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚，在24小時(shí)后，釋放80％重量以上的3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1607947SQ02825976
公開(kāi)日2005年4月20日 申請(qǐng)日期2002年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月24日
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