專利名稱：用于治療皮下軟組織疼痛的鍶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用鍶化合物治療皮下軟組織疼痛，特別是慢性疼痛的方法，本發(fā)明還涉及鍶化合物在制備用于治療皮下軟組織疼痛，特別是慢性疼痛的藥物中的用途以及新的含鍶藥物組合物。
疼痛是一種主觀感受。根據(jù)International Association for the Study of Pain(IASP)，疼痛是一種與組織損傷有關(guān)的不舒服感覺和情緒上的感受。肌體本身有它自己的抑制機(jī)制，其使用腦啡肽和內(nèi)啡肽來克制疼痛的刺激。肌體的其它機(jī)制，在某些情況下，起到增強(qiáng)疼痛的作用。因?yàn)樘弁词沁@樣一種復(fù)雜的感受，因此一點(diǎn)也不驚訝，疼痛在人與人之間存在差異，或者對于相同的個體，疼痛可以隨時間、地點(diǎn)和情況而改變。
通常，疼痛可以分為下面幾種類型傷害性疼痛；神經(jīng)性疼痛；心理性疼痛；和突發(fā)性疼痛。
也可以將疼痛分為急性疼痛或慢性疼痛。慢性疼痛是指延續(xù)或復(fù)發(fā)超過6個月并且不能作針對原因治療的疼痛。慢性疼痛患者可以定義為在一段時期內(nèi)持續(xù)經(jīng)歷疼痛的個體，例如由于肌骨胳疾病、意外事故(例如運(yùn)動損傷)、外科手術(shù)、軟組織癌癥(例如咽喉癌)、恥骨聯(lián)合功能障礙、疤痕組織、或疾病或病癥，例如風(fēng)濕病造成的疼痛。
在全世界范圍內(nèi)，越來越需要這樣的治療以減少或消除慢性疼痛或急性疼痛。目前減輕疼痛的治療常常包括藥物治療或神經(jīng)破壞。然而，還需要開發(fā)一種緩減慢性疼痛和急性疼痛的方法，特別是皮下軟組織疼痛，例如肌肉疼痛或腱疼痛，疤痕組織內(nèi)或手術(shù)刀口位置的疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、胸痛、背痛、粘液囊疼痛(例如與粘液囊炎有聯(lián)系的疼痛)等等，特別是開發(fā)一種疼痛患者無需醫(yī)療救助就可以進(jìn)行治療的方法。
鍶化合物用于治療局部皮膚和粘膜以及牙齒的發(fā)癢或刺激是已知的。放射性鍶化合物用于治療與轉(zhuǎn)移性骨癌有關(guān)的疼痛也是眾所周知的(由于鍶放射性核素發(fā)射的放射作用)。
然而，我們經(jīng)探索研究意外地發(fā)現(xiàn)，鍶化合物還可以用來有效地減少或消除皮下軟組織疼痛。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種治療人類或非人類(例如脊椎動物，特別是哺乳動物)患者皮下軟組織疼痛(例如肌肉、筋、腱或粘液囊疼痛，特別是肌肉疼痛)的方法，特別是慢性或急性疼痛，其中尤其是慢性疼痛，所述方法包括給所述需要進(jìn)行這樣治療的患者服用有效量的生理上可容忍的鍶化合物。
本發(fā)明的另一方面是生理上可容忍的鍶化合物在制備用于治療皮下軟組織疼痛，特別是慢性疼痛的藥物中的用途。
本發(fā)明治療的疼痛例如是與粘液囊炎、腱膜炎、風(fēng)濕病、神經(jīng)病、外科手術(shù)、創(chuàng)傷(例如運(yùn)動創(chuàng)傷)、疤痕組織、可疑的心肌梗塞、背肌、軟組織癌癥、恥骨聯(lián)合功能障礙和肌骨胳疾病有關(guān)的疼痛。但是，它一般不用來治療頭痛或胃痛，盡管如果需要，它也可以用來治療頭痛或胃痛。
本發(fā)明使用的鍶化合物優(yōu)選是非放射性的。在這里，″非放射性″是指鍶化合物中放射性的鍶同位素不那么豐富以致它可有資格作為用于醫(yī)學(xué)目的的放射性材料使用。雖然存在于鍶化合物中的極少比例的鍶可以是放射性的，但是鍶化合物中放射性的鍶同位素含量通常至多為天然豐度的1000倍，優(yōu)選至多是天然豐度的100倍，更優(yōu)選至多是天然豐度的5倍。最優(yōu)選的鍶化合物包含的放射性鍶同位素不大于它們的天然豐度。
本發(fā)明使用的鍶化合物可以是能夠作為鍶離子源服用的任何生理上可容忍的鍶化合物。通常，該化合物可以是無機(jī)鹽或有機(jī)鹽或者是一種絡(luò)合物，例如與螯合劑形成的絡(luò)合物。優(yōu)選的化合物的例子包括氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、戊烯二酸鹽、對氨基馬尿酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、甘油磷酸鹽、氨基己酸鹽、苦杏仁酸鹽、二苯甲酰基酒石酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、3，4-二甲氧基苯甲酸鹽、和氨甲蝶呤、以及與青霉胺、酪氨酸、亮氨酸等等形成的絡(luò)合物。如果以鹽的形式存在，尤其優(yōu)選是氯化物、硝酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽或磷酸氫鹽形式的鍶化合物，特別是氯化物、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽或磷酸氫鹽形式的鍶化合物，更特別是氯化物形式的鍶化合物。
但是，鍶化合物也可以以螯合物的形式存在，例如與多羧酸或多磷酸化合物或環(huán)狀聚醚形成螯合物。
適當(dāng)?shù)尿蟿┑睦邮呛酸t(yī)學(xué)和核磁共振成像領(lǐng)域所公知的(例如參見the scientific and patent literature from Amersham，Nycomed，Schering，Salutar，Bracco，Sterling Winthrop，Mallinckrodt等等)。可以使用線狀或環(huán)狀多齒螯合劑，例如EDTA、DTPA、EGTA、DTPA-BMA、DOTA、DO3A、1，2-二(氨基乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸、Kryptofix 5和Kryptofix 222，EDTA是尤其特別優(yōu)選的。
鍶化合物尤其優(yōu)選與其它止痛藥，例如阿斯匹林、布洛芬、或其它NSAIDs或COX-2抑制劑、或者這樣的止痛藥的鹽或絡(luò)合物一起服用。
如果所需，鍶化合物可以以具有酸性基團(tuán)或胺基的藥物化合物的鹽或絡(luò)合物的形式給予，這樣的化合物優(yōu)選具有有益于患者經(jīng)受的疾病的生理作用，例如一種在治療疼痛的根本病癥上有效的化合物。在氨基藥物的情況中，所得鍶化合物通常是具有氨基藥物作為反離子的鍶螯合物。這種藥物化合物的例子包括制霉菌素、5-氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、偶氮水楊酸、谷氨酸、repaglinid、泛酸、依前列醇、依洛前列、替羅非班、凝血酸、葉酸、呋喃苯胺酸、布美他尼、kanrenoic acid、卡托普利(capopril)、依那普利、賴諾普利、雷米普利、福森普利、群多普利、纈沙坦、泰米沙坦、帕伐他丁、氟伐地汀、阿伐他汀、西立伐他汀、磺胺嘧啶、維甲酸、阿達(dá)帕林(adapalen)、壬二酸、地諾前列酮、甲四碘安(levotyroxin)、lityronin、多西環(huán)素、賴甲四環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、甲亞胺青霉素、青霉素G、苯氧甲基青霉素、雙氯青霉素、氯青霉素、哌拉西林、克拉布蘭酸、他巴克坦、頭孢氨芐、先鋒霉素I、頭孢噻吩、頭孢氨呋肟、頭孢他定、頭孢曲松、氨曲南、美羅匹寧、亞胺培南、西司他丁、環(huán)丙氟沙星、萘啶酸、褐霉酸、phoscarnet和扎那米韋。
在本發(fā)明中使用的各種鍶化合物本身是新的，特別是鍶與環(huán)加氧酶抑制劑(除了水楊酸鹽(例如乙酰水楊酸)和昔康(例如吡羅昔康和替諾西康))、氨基酸、以及具有形成大于3個金屬配位鍵，優(yōu)選大于4個金屬配位鍵的能力的多齒螯合劑(除了EDTA或EGTA)的鹽或絡(luò)合物。
合適的環(huán)加氧酶抑制劑的例子(例如COX1和/或COX2抑制劑)包括NSAIDs例如氨芬酸、芐達(dá)酸、丁苯羥酸、桂美辛、雙氯芬酸、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、聯(lián)苯丁酮酸、非諾洛芬、芬替酸、氟滅酸、氟芐煙酸、氟諾洛芬、氟比洛芬、呋洛芬、布洛芬、吲哚美辛、優(yōu)洛芬、氯苯唑酸、環(huán)氧丙酸、甲滅酸、莫非佐酸、萘普生和尼氟滅酸。鍶鹽或鍶絡(luò)合物可以容易地通過碳酸鍶與這些化合物的酸形式在溶液中進(jìn)行反應(yīng)在而制備。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種鍶和生理上可容忍的非水楊酸鹽、非昔康環(huán)加氧酶抑制劑的鹽或絡(luò)合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種藥物組合物，其包含鍶和生理上可容忍的非水楊酸鹽、非昔康環(huán)加氧酶抑制劑的鹽或絡(luò)合物連同一種藥物載體或賦形劑。
可以用來形成本發(fā)明的鍶化合物的氨基酸的例子包括所有天然α氨基酸，例如，酪氨酸、亮氨酸、賴氨酸等等。如同COX抑制劑一樣，可以使用碳酸鍶和氨基酸在溶液中制備化合物。但是，也可以使用其它鍶鹽，例如氯化物、乙酸酯和氫氧化物。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種鍶和α氨基酸的鹽或絡(luò)合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種藥物組合物，其包含鍶和α氨基酸的鹽或絡(luò)合物以及一種藥物載體或賦形劑。
可用于制備本發(fā)明的新的鍶化合物的螯合劑的例子包括在骨架氮原子上帶有至少一個含氧酸(例如羧酸或磷酸)金屬連接基的具有二亞乙基三胺或四氮雜環(huán)十二烷骨架的那些螯合劑，例如DTPA、DTPA-二甲酰胺、DOTA、D03A、羥丙基-D03A等等。這些螯合劑是診斷顯象造影劑領(lǐng)域公知的，并且鍶化合物再次可以容易地在溶液中由碳酸鍶制備。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種鍶和生理上可容忍的二亞乙基三胺-或四氮雜環(huán)十二烷-骨架的螯合劑的鹽或絡(luò)合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種藥物組合物，其包含鍶和一種生理上可容忍的二亞乙基三胺-或四氮雜環(huán)十二烷-骨架的螯合劑的一種鹽或絡(luò)合物以及一種藥物載體或賦形劑。
通常，以藥物組合物的形式服用鍶化合物，該藥物組合物包含至少一種生理上可容忍的載體或賦形劑。在組合物中，鍶化合物可以多達(dá)100％wt，優(yōu)選在0.005-50％wt之間，更優(yōu)選在0.05-20％wt之間，尤其是在0.1-10％wt之間，特別是在0.1-3％wt之間。可以使用常規(guī)的藥物載體和賦形劑，例如溶劑(例如水、乙醇等等)、片劑、膠凝劑、防腐劑、乳化劑、氧化還原劑(例如抗氧化劑)、發(fā)泡劑、增稠劑、粘度調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑等等。
在本發(fā)明的方法中使用的鍶組合物可以根據(jù)現(xiàn)有給藥方式采取任何方便的形式(例如口服、直腸、鼻、舌下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道、經(jīng)皮、局部或通過吸入)給藥。因此，該組合物例如可以以溶液、分散液、懸浮液、凝膠劑、液晶體系和液晶前體、乳液、糖漿、片劑、糖衣片劑、膠囊、乳劑、糊劑、軟膏、油膏劑、栓劑、噴霧劑、粉劑等等形式存在。對于靜脈內(nèi)和肌內(nèi)給藥，溶液是優(yōu)選的。對于經(jīng)皮或局部給藥，溶液、乳劑、糊劑、軟膏、乳液和凝膠劑是優(yōu)選的。對于口服，溶液、糖漿、片劑、糖衣片劑和膠囊是優(yōu)選的。
對于局部給藥，該組合物尤其優(yōu)選包含一種經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑，包含這種滲透增強(qiáng)劑的鍶組合物是新的，其構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種減輕疼痛的局部藥物組合物，包括一種生理上可容忍的鍶化合物、一種生理上可容忍的載體(例如水溶劑、凝膠、漿狀乳液或乳劑)和一種生理上可容忍的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。
適宜的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑的例子包括月桂酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯、十四烷酸異丙酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基吡啶鎓氯化物、油酸、丙二醇、二甘醇單乙醚、煙酸酯、氫化大豆磷脂、精油、醇(例如乙醇、異丙醇、正辛醇和癸醇)、萜烯、N-甲基-2-吡咯烷、α生育酚、聚丁二酸乙二醇酯(TPGS)、Tween 80、及其它表面活性劑、二甲基-β-環(huán)糊精和二甲基亞砜，尤其是二甲亞砜。
對于胃腸道或陰道給藥，該組合物尤其優(yōu)選包含生物粘合劑以促使組合物與粘膜之間更長的接觸并且包含這種生物粘合劑的鍶組合物是新的并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
因此，本發(fā)明的更進(jìn)一步方面是提供一種減輕疼痛的藥物組合物，包括一種生理上可容忍的鍶化合物和一種生理上可容忍的生物粘合劑，任選連同一種生理上可容忍的載體或賦形劑。
本發(fā)明的生物粘合劑組合物優(yōu)選包含以微?；问降逆J化合物。
生物粘合劑(即粘膜粘著劑)以天然的或合成的、多陽離子、多陰離子或中性的，水溶性或不溶于水的形式存在，但是優(yōu)選是大的(例如具有500-3000kDa.的分子量，例如1000-2000kda)、不溶于水的交聯(lián)的(例如在任何水合之前，按聚合物總重量計算包含0.05-2％，例如0.75-1.5％交聯(lián)劑)、水可膨脹的能夠形式氫鍵的聚合物。根據(jù)Smart等人的方法J.Pharm.Pharmacol.36p295-299(1984)進(jìn)行估算，生物粘合劑優(yōu)選具有大于100的粘膜粘著力，優(yōu)選具有大于120的粘膜粘著力，特別是大于150的粘膜粘著力，相對于體外標(biāo)準(zhǔn)以百分比表示。
合適的生物粘合劑包括，但不限于，基于聚(含羧酸)的聚合物，例如具有強(qiáng)的氫連接基團(tuán)的聚(丙烯、馬來、衣康、檸康、羥乙基甲基丙烯或甲基丙烯)酸或其衍生物例如鹽和酯。或者，可以使用纖維素衍生物例如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或纖維素酯或醚或其衍生物或鹽。也可以使用其它天然存在的或合成的聚合物如樹膠，例如黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、黃蓍膠、梧桐膠、印度樹膠、仙人掌膠、psillium seed gum和阿拉伯樹膠；粘土如蒙脫土例如Veegum、山軟木土；多糖如右旋糖酐、果膠、支鏈淀粉、瓊脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉例如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉；含多糖的親脂性制劑，例如口腔膜劑基質(zhì)(Bristol Myers Squibb)；碳水化合物，任選被基團(tuán)例如硫酸酯、磷酸酯、磺酸酯或膦酸酯多取代，例如蔗糖八硫酸鹽；多肽例如酪蛋白、谷蛋白、明膠、血纖維蛋白膠；殼聚糖(乳酸鹽或谷氨酸鹽)或羧甲基殼多糖；氨基多糖例如透明質(zhì)酸；金屬或褐藻酸的水溶性鹽類例如海藻酸鈉或褐藻酸鎂；schleroglucan；含氧化鉍或氧化鋁的粘合劑；atherocollagen；聚乙烯聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯甲醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧酸酯化的乙烯基聚合物(例如上述的聚丙烯酸)；聚硅氧烷；聚醚；聚環(huán)氧乙烷和聚乙二醇；聚烷氧化物和聚丙烯酰胺和其衍生物和鹽。
還可以用生物粘合劑來與位于粘膜層下面的上皮細(xì)胞層結(jié)合。由于上皮細(xì)胞更新要比粘液更新相對較慢(天而不是小時)，這使得可以更特定的和更長久的持續(xù)粘合。因此，例如使用植物或細(xì)菌外源凝集素，即(glyco)非免疫性起源蛋白與多糖或綴合糖結(jié)合，其特異性地與上皮細(xì)胞膜的糖部分結(jié)合，可以獲得受體調(diào)節(jié)相互作用。可以使用所謂的哺乳動物的″反轉(zhuǎn)″外源凝集素，其中上皮細(xì)胞上的受體與加入的試劑的糖結(jié)合。來自細(xì)菌或病毒的其它生物粘合劑(例如粘合或侵入因素(例如細(xì)菌粘附素或與整聯(lián)蛋白結(jié)合的透明質(zhì)酸酶)通過僅僅與某些上皮細(xì)胞結(jié)合可以選擇性地用于特定組織、表型、失調(diào)等等。
上述聚合的生物粘合劑還可以是交聯(lián)的并且可以以共聚物的形式存在。優(yōu)選可以使用高分子量的并且是觸變的聚(丙烯酸)聚合物(或共聚物，例如與二或多官能的烯丙基醚或丙烯酸酯共聚以制備不溶的聚合物)，其優(yōu)選是交聯(lián)的，例如使用聚鏈烯基聚醚。具有這種形式的合適的生物粘合劑是可以從市場上買得到的(例如從Goodrich得到)聚卡波非，例如Noveon AA-1、卡波姆(卡波泊爾)，例如卡波泊爾EX165、EX214、434、910、934、934P、940、941、951、974P和1342。
因此，一些優(yōu)選的生物粘合劑包括聚丙烯酸水凝膠、殼聚糖、聚乙烯醇、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、硬葡聚糖、黃原膠、果膠、口腔膜劑基質(zhì)和聚半乳糖酸。
一種特別有效的經(jīng)皮施用鍶離子的方法是離子電滲療法。含鍶的離子電滲裝置是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
因此，本發(fā)明的更進(jìn)一步方面是提供一種離子電滲裝置，其包括一個與藥物貯存器電接觸的陰極，其特征在于所述的藥物貯存器包含一種生理上可容忍的鍶化合物。
在本發(fā)明的離子電滲裝置中，陰極優(yōu)選是銀電極并且鍶化合物優(yōu)選是氯化鍶，這樣的電極反應(yīng)產(chǎn)生的是不溶的氯化銀。藥物貯存器優(yōu)選包括一種含水凝膠，該含水凝膠包含以溶解形式的鍶化合物。此外，該裝置還優(yōu)選包括一個不活潑的皮膚接觸電極和一個電源如電池。
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，鍶化合物，例如在此描述的類型，可以有效地抗擊與皰疹感染有關(guān)的疼痛，特別是與帶狀皰疹(例如帶狀皰疹)和單純性皰疹有關(guān)的疼痛。鍶化合物可以局部施用，或者通過口服或注射的方法施用；但是優(yōu)選局部施用。因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種生理上可容忍的鍶化合物在制備用于治療皰疹感染的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是提供一種治療具有皰疹感染癥狀的人或其它哺乳動物的方法，所述的方法包括給所述的患者服用一種有效量的生理上可容忍的鍶化合物。
在下面的非限制實(shí)施例中進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1組合物制備含鍶組合物，如0.1％wt的氯化鍶六水合物在水中的溶液。
實(shí)施例2
組合物制備含鍶組合物，如0.1％的氯化鍶六水合物、0.1％wt的氯化鎂六水合物和0.1％wt的氯化鈣二水合物的水溶液。
實(shí)施例3治療30個胸骨周圍疼痛的患者被要求填寫問卷調(diào)查表(VAS表格)以主觀地指出胸骨周圍疼痛的程度。此后，摸觸胸骨并且填寫VAS表格以指出疼痛的真實(shí)程度。在接受本發(fā)明的治療之前，患者先進(jìn)行肺活量測試(MVV)和溫度記錄法。
將患者分成三組，一組接受實(shí)施例1的組合物，第二組接受實(shí)施例2的組合物，第三組接受安慰劑組合物(水)。
在兩個星期內(nèi)，每天三次，由患者自己將該組合物用于患者的胸部(胸骨)。使液體在皮膚上干燥。
在治療時期，患者每天填寫VAS表格。再一個星期中，患者用浸有組合物的棉花墊均勻地擦拭他們的胸骨。將一些患者每周聚在一起進(jìn)行檢查和客觀的進(jìn)行VAS評價。治療周期之后，患者再次進(jìn)行MVV和溫度記錄法。
研究的結(jié)果是，接受鍶組合物治療的患者減輕了疼痛。疼痛治療以前，VAS的平均值是7-8，而用鍶治療之后，VAS的平均值降低到1-2。安慰劑治療顯示無作用。
在另一種情況中，咽喉癌患者用0.1％wt的氯化鍶溶液漱口，可以顯著地減輕患者的疼痛。
實(shí)施例4制備乙二胺四乙酸的鍶(II)絡(luò)合物(SrEDTA)將鍶(1.0g，6.77mmol)和乙二胺四乙酸(1.98g，6.77mmol)在水中(25ml)的懸浮液在70℃下攪拌30分鐘。透明溶液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率2.79g(109％，以無水產(chǎn)物計算)。熔點(diǎn)超過250℃。
實(shí)施例5
亞乙基雙(氧亞乙基次氮基)四乙酸的鍶(II)絡(luò)合物的制備(SrEGTA)將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和亞乙基雙(氧亞乙基次氮基)四乙酸(2.58g，6.77mmol)在水中(25ml)的懸浮液在70℃下攪拌6.5小時。溶液幾乎變成澄清的。溶液在室溫下過濾，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。收率1.54g(49％)。
實(shí)施例6制備鍶(II)水楊酸鹽將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和水楊酸(1.87g，13.5mmol)在水中(25ml)的懸浮液攪拌4小時。溶液變成淺黃色并且?guī)缀跏浅吻宓摹Ｔ谑覝叵逻^濾溶液，濾液蒸發(fā)至干并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離獲得淺紅色粉末形式的標(biāo)題化合物。收率2.1g(86％)。熔點(diǎn)超過300℃。
實(shí)施例7制備二亞乙基三胺五乙酸的鍶(II)絡(luò)合物(SrDTPA)將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和二亞乙基三胺五乙酸(2.67g，6.77mmol)在水中(25ml)的懸浮液在80℃下攪拌19小時。在室溫下濾出不溶解的部分，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到白色/淺黃色晶體形式的標(biāo)題化合物。收率1.6g(49％)。M熔點(diǎn)約為250℃。還可以使用類似的方法，用乙酸鍶代替碳酸鍶，獲得51％收率的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8制備L-抗壞血酸的鍶(II)絡(luò)合物將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和L-抗壞血酸(2.39g，13.5mmol)在水中(25ml)的懸浮液在80℃下攪拌7小時?；旌衔镒兂牲S色?；旌衔镌谑覝叵逻^濾，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離獲得黃色粉末形式的標(biāo)題化合物。收率2.50g(78％)。熔點(diǎn)約為250℃。
實(shí)施例9制備L-抗壞血酸6-棕櫚酸酯的鍶(II)絡(luò)合物將氯化鍶六水合物(0.32g，1.2mmol)在水(3ml)中的溶液加入到在室溫攪拌下的L-抗壞血酸6-棕櫚酸酯(1.0g，2.4mmol)在乙醇/水(100ml，50∶50(體積))中的溶液中。混合物攪拌5分鐘，過濾分離標(biāo)題化合物，冷凍干燥。收率0.514g(47％)。白色粉末。
實(shí)施例10制備鍶布洛芬鹽將布洛芬(2.59g，12.5mmol)溶于含氫氧化鈉(0.503g，12.5mmol)的水(100ml)中。向其中加入氯化鍶六水合物(1.68g，6.3mmol)在水(5ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌10分鐘，過濾分離標(biāo)題化合物并干燥。收率1.30g(44％)。熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例11制備鍶二氯芬酸鹽將二氯芬酸(0.35g，1.18mmol)溶解在含氫氧化鈉(24mg，0.59mmol)的水/乙醇(30ml，50∶50(體積))中?；旌衔飻嚢?0分鐘，過濾分離標(biāo)題化合物并干燥。收率0.122g(15％)。
實(shí)施例12預(yù)備硬脂酸鍶將硬脂酸(2.97g，10.4mmol)溶于含氫氧化鈉(0.417g，10.4mmol)的水/乙醇(100ml，50∶50(體積))中。將混合物加熱至70℃，向其中加入氯化鍶六水合物(1.39g，5.2mmol)在水(3ml)中的溶液，離心形成的沉淀，分離獲得標(biāo)題化合物。收率1.6g(46％)。
實(shí)施例13制備SrEDTA二甲葡胺(dimeglumine)鹽將鍶EDTA(1g，2.65mmol)(從實(shí)施例4中獲得)和N-甲基-D-葡糖胺(1.03g，529mmol)溶于水(10ml)中，并在70℃A下攪拌30分鐘?；旌衔镞^濾，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。收率0.722g(36％)。
實(shí)施例14制備苯甲酸鍶將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和苯甲酸(1.65g，13.5mmol)在水中(30ml)的懸浮液在70℃下攪拌4小時。過濾混合物，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到標(biāo)題化合物。收率1.8g(81％)。
實(shí)施例15制備戊二酸鍶將碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和戊二酸(0.89g，6.77mmol)在水中(30ml)的懸浮液在70℃下攪拌過夜。過濾混合物，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。分離得到標(biāo)題化合物。收率1.23g(83％)。
實(shí)施例16制備丙氨酸鍶將氫氧化鍶八水合物(1.0g，3.79mmol)和L-丙氨酸(0.67g，7.52mmol)在水中(30ml)在室溫下攪拌4小時。過濾混合物，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。收率0.81g(63％)。
實(shí)施例17制備馬尿酸鍶將碳酸鍶(0.5g，3.39mmol)和馬尿酸(1.215，6.77mmol)在水(30ml)中在70℃下攪拌5小時?；旌衔镞^濾，濾液蒸發(fā)至干，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥。收率1.25g(83％)。
實(shí)施例181，2-二(2-氨基乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸制備鍶螯合物碳酸鍶(1.0g，6.77mmol)和1，2-二(2-氨基乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(2.58g，6.77mmol)在水(30ml)中在85℃下攪拌48小時。蒸發(fā)混合物，并在環(huán)境溫度下在真空中進(jìn)行干燥得到標(biāo)題化合物。收率2.55g(81％)。
實(shí)施例4-18的化合物可以使用常規(guī)的藥物載體和賦形劑配制成任何方便的形式服用。
實(shí)施例19經(jīng)皮滲透組合物將40g氯化鍶六水合物溶解在1000ml溶劑中，制備含鍶組合物。溶劑的成分是50％(體積)蒸餾水25％(體積)四甘醇(glucofurol)25％(體積)DMSO患有別奇捷列夫病(Bechterev disease)的兩名病人使用非甾族消炎藥和鴉片，但并沒有減輕髂骶關(guān)節(jié)處的疼痛。在髂骶關(guān)節(jié)處經(jīng)皮施用本實(shí)施例的組合物，每天給藥兩至三次。兩個病人都觀察到完全減輕疼痛。
實(shí)施例20注射劑溶液將從實(shí)施例13獲得的鍶EDTA二甲葡胺鹽(20mg)溶于0.9％無菌水溶液(10ml)中并將其裝入10ml小瓶中(帶著橡皮塞的注射瓶)。溶液用高壓消毒器進(jìn)行殺菌。每毫升溶液含0.2mg的鍶。
實(shí)施例21含布洛芬、抗壞血酸鍶和經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑的水凝膠使用研缽和杵將從實(shí)施例8獲得的抗壞血酸鍶(900mg)和月桂基硫酸鈉(450mg)混合到Ibux凝膠5％(由Weifa AS，Oslo，Norway制備)中。(Ibux凝膠在包括羥乙基纖維素、芐醇、異丙醇、氫氧化鈉和凈化水的水凝膠中含5％的布洛芬)。所得的凝膠含1.2％wt的鍶。
實(shí)施例22包含布洛芬和氯化鍶的水凝膠用研缽和杵將氯化鍶六水合物(0.8g)摻入Ibux凝膠5％(19.2g)。
實(shí)施例23包含布洛芬和氯化鍶的粘膜粘著劑水凝膠用研缽和杵將聚丙烯酸5100鈉鹽(Fluka 81132)(0.21g)摻入含布洛芬和鍶(參見實(shí)施例22)(7.0g)的水凝膠中。
實(shí)施例24包含布洛芬和氯化鍶的粘膜粘著劑水凝膠將氯化鍶六水合物(1.5g)和殼聚糖蘋果酸(203-490-14SM從FMCBiopolymers，Drammen，Norway)(0.75g)摻入Ibux凝膠5％(12.75g)。所得粘膜粘著劑凝膠含3.3％wt的鍶和5％wt的布洛芬。
實(shí)施例25含氯化鍶的乳劑用研缽和杵將氯化鍶六水合物(1.2g)摻入Unguentum Merck(13.8g)中。乳劑含2.6％wt的以氯化鍶形式的鍶。
實(shí)施例26含氯化鍶和一種經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑的乳劑用研缽和杵將氯化鍶六水合物(1.2g)和月桂基硫酸鈉(0.3g)摻入到Unguentum Merck(13.5g)中。乳劑含2.6％wt的以氯化鍶形式的鍶。
實(shí)施例27含利多卡因和雙氯芬酸鍶的乳劑用研缽和杵將從實(shí)施例11獲得的雙氯芬酸鍶(40mg)摻入xylocain5％乳劑(Astra Zeneca AS，Oslo，Norway)。(100g Xylocains 5％乳劑含5克利多卡因在椰子油13.8g、聚氧乙烯酯4.5g、羧基聚亞甲基1g、氫氧化鈉6.5g和凈化水69g中)。乳劑包含5％wt的利多卡因和40mg/g的雙氯芬酸鍶。
實(shí)施例28包含氫化可的松和硬脂酸鍶的膏劑用研缽和杵將從實(shí)施例12獲得的硬脂酸鍶(60mg)摻入氫化可的松1％膏劑(Galderma Nordic AB)中(包含1％氫化可的松、丙二醇、液體石蠟、十六醇和凡士林的氫化可的松1％膏劑)。所得膏劑包含1％wt的氫化可的松和3％wt的硬脂酸鍶。
實(shí)施例29包含鍶布洛芬的粘膜粘著劑用研缽和杵將從實(shí)施例10中獲得的鍶布洛芬(0.5g)摻入Orabase糊劑(Squibb AB，Lidingo，Sweden)(14.5g)中。Orabase包含明膠、果膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯和液體石蠟。所得配方包含3.3％wt的鍶布洛芬，并且用于治療口腔或其它粘膜體表的疼痛。
實(shí)施例30實(shí)施例19的組合物的臨床試驗(yàn)一個七年前發(fā)生車禍的35歲婦女在頸部和肩部形成非常厲害的疼痛。該患者使用非甾族消炎藥已經(jīng)有很長一段時間，但是沒有明顯的效果。自從發(fā)生事故以來，她在哪一夜都不能連續(xù)地睡眠。
患者在疼痛的部位局部施用實(shí)施例19的組合物。她聲稱一分鐘后感覺到疼痛減輕并且接下來的2-3天沒有感覺到疼痛或感覺到微乎其微的疼痛。施用實(shí)施例13的組合物后的兩夜中每夜她能夠睡眠約10小時。
實(shí)施例31實(shí)施例19的組合物的臨床試驗(yàn)?zāi)樕虾?或手指疼痛的九個拳擊手測試實(shí)施例19的組合物的效果。該組合物直接用于疼痛部位。這些拳擊手在所有疼痛部位都感覺到立即的疼痛減輕。并且疼痛減輕可以存在很長時間。
鼻子和眼睛部位疼痛的四個拳擊手測試組合物的效果，該組合物是2％wt的氯化鍶六水合物在實(shí)施例19的相同溶劑中(即在實(shí)施例19中50％的鍶濃度)。在疼痛減輕和疼痛部位的腫脹的減少方面，該制劑也顯示良好的臨床效果。
實(shí)施例32從實(shí)施例19獲得的組合物的臨床試驗(yàn)由于在懷孕期間沒系韌帶導(dǎo)致的骨盆腔部位疼痛的患者一段時間使用非甾族消炎藥進(jìn)行治療，但是沒有任何效果。
使用實(shí)施例19的局部制劑，立即導(dǎo)致疼痛減少。每使用一次，疼痛減輕效果延續(xù)約六小時。
實(shí)施例33從實(shí)施例19獲得的組合物的臨床試驗(yàn)在口腔部位具有單純性皰疹感染的兩個病人預(yù)先使用抗病毒乳劑(Zoviraxs(acylovir))具有中等的效果?？共《局委煹男Ч羌膊〉陌l(fā)展好轉(zhuǎn)，但是損傷有七至十天(沒有治療)。
這兩個患者現(xiàn)在在損傷的八個不同爆發(fā)期間使用實(shí)施例19的組合物。局部施用該組合物完全阻止了損傷的發(fā)展并且使形成的傷口干燥。
權(quán)利要求
1.一種治療人類或非人類患者皮下軟組織疼痛的方法，其中所述的方法包括給所述的患者服用一種有效量的生理上可容忍的鍶化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的鍶化合物用于皮膚的表面。
3.權(quán)利要求1和2任意一項所述的方法，其中所述的軟組織是肌肉。
4.一種生理上可容忍的鍶化合物在制備用于治療皮下軟組織疼痛的藥物中的用途。
5.一種減輕局部疼痛的藥物組合物，包括一種生理上可容忍的鍶化合物、一種生理上可容忍的載體和一種生理上可容忍的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑是二甲亞砜。
7.一種減輕疼痛的藥物組合物，包括一種生理上可容忍的鍶化合物和一種生理上可容忍的生物粘合劑，任選連同一種生理上可容忍的載體或賦形劑。
8.權(quán)利要求5-7任意一項所述的組合物，其中所述的鍶化合物是氯化鍶或硝酸鍶。
9.一種離子電滲裝置，包括一個與藥物貯存器電接觸的陰極，其特征在于所述的藥物貯存器包含一種生理上可容忍的鍶化合物。
10.鍶和生理上可容忍的非水楊酸鹽、非昔康環(huán)加氧酶抑制劑的一種鹽或絡(luò)合物。
11.一種藥物組合物，包括鍶和生理上可容忍的非水楊酸鹽、非昔康環(huán)加氧酶抑制劑的鹽或絡(luò)合物連同一種藥物載體或賦形劑。
12.鍶和一種α氨基酸的一種鹽或絡(luò)合物。
13.一種藥物組合物，包括鍶和一種α氨基酸的一種鹽或絡(luò)合物連同一種藥物載體或賦形劑。
14.鍶和一種生理上可容忍的二亞乙基三胺-或四氮雜環(huán)十二烷-骨架的螯合劑的一種鹽或絡(luò)合物。
15.一種藥物組合物，包括鍶和一種生理上可容忍的二亞乙基三胺-或四氮雜環(huán)十二烷-骨架的螯合劑的一種鹽或絡(luò)合物連同一種藥物載體或賦形劑。
16.一種生理上可容忍的鍶化合物在制備用于治療皰疹感染的藥物中的用途。
17.一種治療人或其它哺乳動物患有的皰疹感染癥狀的方法，所述的方法包括給所述的患者服用一種有效量的生理上可容忍的鍶化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療人類或非人類患者皮下軟組織疼痛的方法，所述的方法包括給予所述的患者服用有效量的生理上可容忍的鍶化合物。
文檔編號A61K47/20GK1585646SQ02822262
公開日2005年2月23日 申請日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者埃吉爾·杰盧姆, 比約恩·J·法格倫德, 克拉斯·M·喬爾伯格, 喬·克萊夫尼斯 申請人:桑托索爾夫公司