專利名稱：非女性化雌激素作為視網(wǎng)膜保護(hù)劑在治療青光眼中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及青光眼領(lǐng)域。更具體的說，本發(fā)明提供了使用包括至少一種非女性化雌激素的組合物防止青光眼性視網(wǎng)膜病的方法。
2.相關(guān)領(lǐng)域的描述″青光眼″是一組屬于在美國(guó)和其它發(fā)達(dá)國(guó)家中可預(yù)防的失明的主要原因的衰弱性眼病。原發(fā)性開角型青光眼(POAG)是最常見形式的青光眼。該病的特征在于小梁網(wǎng)狀組織(TM)變性，導(dǎo)致房水離開眼的正常能力受到阻礙而不能關(guān)閉虹膜與角膜之間的空間(例如″角″)(Langham(1979)；Segawa(1979)；Rohen(1983))。這種疾病中的這類阻塞的特征在于眼內(nèi)壓(IOP)升高，如果不適當(dāng)和以及時(shí)方式加以治療，那么會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性視覺下降和失明。據(jù)估計(jì)這種疾病影響了全部40歲以上成年人中的0.4％-3.3％(Leske等(1994，1997，2001)；Bengtsson(1989)；Strong(1992))。此外，這種疾病在那些75歲或75歲以上的人中的患病率隨年齡的增長(zhǎng)上升至6％以上(Strong(1992))。
POAG的另一種形式正常眼壓性青光眼的特征在于在沒有異常高的IOP存在的情況下出現(xiàn)嚴(yán)重的視神經(jīng)病變?；加姓Ｑ蹓盒郧喙庋鄣幕颊呔哂姓７秶鷥?nèi)的眼壓，不過，通常處于高正常范圍(Tanna &Jampel(2000))。
因?yàn)镮OP升高是易于測(cè)量的青光眼特征，所以對(duì)該病的診斷主要基于一般由眼壓測(cè)量法估計(jì)的IOP升高(Strong(1992)；Greve &Chisholm(1993))。令人遺憾的是，正如顯然可以從正常眼壓性青光眼中觀察到的，青光眼性視網(wǎng)膜病和視神經(jīng)損傷可以在沒有異常高IOP的存在的情況下發(fā)生(Yamamoto & Kitazawa(1998)；Tanna & Jampel(2000))。相反，高眼壓并非始終直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜或視神經(jīng)損傷。約5百萬(wàn)美國(guó)人患有升高的IOP而沒有視神經(jīng)損傷或視野下降。因?yàn)閴毫εc視神經(jīng)和視網(wǎng)膜損傷之間的相關(guān)性并沒有必然的直接聯(lián)系，所以目前認(rèn)為高OP僅是危害因素而不是必不可少的疾病特征。由于這一原因，所以通常實(shí)施諸如直接檢查視盤和測(cè)量患者視野下降的程度這樣的其它方法來改善診斷的準(zhǔn)確度(Greve & Chisholm(1993))。還是由于相同的原因，所以青光眼療法的最終目的在于通過防止視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的病理性改變來保護(hù)視力。
目前的青光眼療法涉及降IOP。已經(jīng)提出了作為具有降低升高的IOP的能力的各種治療劑。這些療法可降低IOP，但它們并不直接針對(duì)到視網(wǎng)膜和視神經(jīng)上出現(xiàn)的致病機(jī)制，而疾病會(huì)持續(xù)發(fā)展。此外，這些活性劑中的許多通常伴有不良作用。目前沒有一般可接受的控制青光眼性視網(wǎng)膜病和視神經(jīng)病變的治療方法。提供視網(wǎng)膜保護(hù)作用特性的活性劑是理想的。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供包括至少一種非女性化雌激素或其類似物的組合物和它們?cè)谥委熐喙庋坌砸暰W(wǎng)膜病中的使用方法而克服了現(xiàn)有技術(shù)中的這些和其它缺陷。本發(fā)明特別提供了視網(wǎng)膜保護(hù)方法，該方法通過對(duì)需要治療的患者給予治療有效量的包括至少一種非女性化雌激素化合物或其類似物的組合物來進(jìn)行。本文所用的術(shù)語(yǔ)″非女性化雌激素化合物″指的是幾乎沒有或不具有女性化或與性別相關(guān)的活性的化合物。
注意到實(shí)際上任意非女性化雌激素化合物都可應(yīng)用于本發(fā)明的方法。一般來說，應(yīng)用于本發(fā)明方法中的非女性化雌激素化合物是含有末端酚基的多環(huán)化合物，它在結(jié)構(gòu)中含有至少第二個(gè)環(huán)，具有小于1000道爾頓的分子量。這類化合物的實(shí)例包括、但不限于雌三烯-3-醇、3，17α-雌二醇、雌酮、雌三醇及其類似物。最優(yōu)選所述的非女性化雌激素化合物是雌三烯-3-醇。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述已知在絕經(jīng)期中高眼壓和原發(fā)性開角型青光眼的發(fā)生率增加(Qureshi(1996)；Worda & Sator(2000))，這可能與絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的循環(huán)濃度突然下降有關(guān)。經(jīng)證實(shí)給予雌激素與孕激素可以降低IOP(Meyer等(1966)；Caramazza等(1968)；Treister &Mannor(1970)；Sator等(1998))。Treister和Mannor還觀察到了單獨(dú)給予雌激素的降IOP作用(1970)。雌激素-誘發(fā)的IOP下降與房水流暢增加有關(guān)。然而，已經(jīng)證實(shí)雌激素可以防止大腦中的各種損傷而與降IOP-作用無(wú)關(guān)(Cyr等(2000)；Emilien等(2000)；Granholm(2000)；Green等(2000)；Henderson(1997)；McMillan & Dorsa(1999)；Monk & Brodaty(2000)；Simpkins等(2000)；Woolly(1999))。已經(jīng)在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了雌激素受體(Kobayashi等(1998)；Ogueta等(1999)；Wickham等(2000))和雌激素-結(jié)合蛋白(Rao(1998))?？赡艽萍に厥荏w涉及視網(wǎng)膜中影響視力的疾病。本發(fā)明者首次注意到雌激素用于預(yù)防、治療或減少與青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)損傷而與其對(duì)IOP的作用無(wú)關(guān)。
傳統(tǒng)的雌激素或其代謝物實(shí)際上不作為治療視網(wǎng)膜疾病的治療劑，這是因?yàn)樗鼈兊呐曰饔脤?duì)許多患者而言是不可接受的。非女性化雌激素化合物是對(duì)受治療者基本上不具有與性別相關(guān)的作用的雌激素-相關(guān)化合物。Simpkins等(美國(guó)專利US6,197,833；美國(guó)專利US5,877,169；美國(guó)專利US5,843,934，將所有這些文獻(xiàn)引入本文作為參考)探討了這類化合物在治療患有許多變性疾病或因大腦局部缺血性損傷導(dǎo)致的疾病的患者中的應(yīng)用。Simpkins等沒有探討所述化合物在治療與眼相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
雌激素以至少兩種異構(gòu)體形式出現(xiàn)，包括α雌激素和β雌激素。β雌激素是具有許多生物活性的多營(yíng)養(yǎng)(pleotrophic)分子。臨床應(yīng)用包括治療骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)期癥狀和控制生育。與β雌激素相比，一般認(rèn)為在雌激素活性上α雌激素的功效至少低100-1000倍。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了大量實(shí)例證實(shí)β雌激素的生物作用并不為α異構(gòu)體所共有。實(shí)際上，在本領(lǐng)域中，α雌激素一般用作β雌二醇的陰性對(duì)照。
Simpkins等(美國(guó)專利US5,843,934，引入本文作為參考)證實(shí)α雌激素與β雌激素在神經(jīng)保護(hù)作用方面具有相差無(wú)幾的活性。這種活性在治療變性疾病、創(chuàng)傷和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的老化方面為α雌激素提供了超過β雌激素的許多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)在需要治療但避免女性化特征發(fā)展的男性和治療受治療者對(duì)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和宮頸癌具有的易感性增加的女性的情況中尤其明顯。本發(fā)明者首次證實(shí)非女性化雌激素用于治療青光眼性視網(wǎng)膜病。
美國(guó)專利5,521,168中探討了雌激素代謝物在降低眼內(nèi)壓中的應(yīng)用。該專利中公開的化合物是雌激素代謝物，它們中的某些可能不具有與性別相關(guān)的藥理作用。然而，美國(guó)專利5,521,168中沒有探討這些雌激素代謝物或任意非女性化雌激素在治療與青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)損傷中的應(yīng)用。
注意到實(shí)際上任意非女性化雌激素化合物可應(yīng)用于本發(fā)明的方法。一般來說，應(yīng)用于本發(fā)明方法中的非女性化雌激素化合物是含有末端酚基的多環(huán)化合物，它在結(jié)構(gòu)中含有至少第二個(gè)環(huán)，具有小于1000道爾頓的分子量。這類化合物的實(shí)例包括、但不限于雌三烯-3-醇、3，17α-雌二醇、雌酮、雌三醇及其類似物。最優(yōu)選所述的非女性化雌激素化合物是雌三烯-3-醇。
實(shí)施例下列實(shí)施例涉及證實(shí)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解實(shí)施例中公開的技術(shù)代表本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在實(shí)施本發(fā)明中起充分作用的技術(shù)且由此可以認(rèn)為是構(gòu)成其實(shí)施的優(yōu)選方式。不過，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以根據(jù)本說明書的公開內(nèi)容在所公開的具體實(shí)施方案中進(jìn)行許多改變且仍然可以獲得相似或類似的結(jié)果而不會(huì)脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
本發(fā)明的組合物包括一種或多種非女性化雌激素和可藥用載體。本文所用的術(shù)語(yǔ)″可藥用載體″指的是任意可接受的、即安全的并為有效量的一種或多種非女性化雌激素提供所需給藥途徑的適當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)的制品?？梢园凑崭鞣N不同方式給予本發(fā)明的組合物，包括全身(例如口服給藥、肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥和跨粘膜給藥)、局部和通過眼內(nèi)注射、眼內(nèi)灌注、眼周注射或球后(眼球筋膜下(sub-tenon))注射。
非女性化雌激素的確切劑量可以改變，但由本領(lǐng)域中富有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師來決定。影響劑量的各種因素包括所治療的實(shí)際疾病、疾病的嚴(yán)重程度、患者的健康情況、非女性化雌激素的藥力和特定功效等。不過，給藥量應(yīng)有效預(yù)防、治療或改善眼部疾病或疾患，例如本文所述的那些疾??；這類用量在本文中稱作″有效量″。一般來說，非女性化雌激素的每日劑量為約0.001-100毫克/千克體重/天(mg/kg/天)的范圍且優(yōu)選約0.01-5.0mg/kg/天。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的配制技術(shù)使本發(fā)明的非女性化雌激素包含在各種類型的眼用組合物中。例如，所述化合物可以包括在溶液、混懸液和其它適合于局部、玻璃體內(nèi)或前房?jī)?nèi)應(yīng)用的劑型中。
基于制劑的便利性和生理相容性，一般優(yōu)選含水組合物。不過，本發(fā)明的非女性化雌激素也易于摻入到其它類型的組合物中，諸如用于局部或球后注射的混懸液和粘性或半粘性凝膠或其它類型的固體或半固體組合物。本發(fā)明的眼用組合物還可以包括各種其它組分，諸如緩沖劑、防腐劑、助溶劑和粘度增效劑。
可以加入適宜的緩沖系統(tǒng)(例如磷酸鈉、乙酸鈉或硼酸鈉)以防止在儲(chǔ)存條件下pH變化。
一般以多劑量形式包裝局部眼用產(chǎn)品。由此需要防腐劑以便防止應(yīng)用過程中的微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、三氯叔丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、Polyquaternium-1或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的試劑。然而，這些防腐劑中的某些可能不適合于特定的應(yīng)用(例如苯扎氯銨可能不適合于眼內(nèi)注射)。這類防腐劑的使用濃度一般為0.001-1.0％重量/體積(″％w/v″)。
就局部給予非女性化雌激素而言，局部劑量范圍一般為對(duì)眼部給予約1-2滴組合物，每天1-4次，該組合物包括0.001-5％重量/體積(″w/v″)且優(yōu)選0.1-1％(w/v)的一種或多種非女性化雌激素。優(yōu)選溶液、混懸液、軟膏、凝膠、膠凍劑和其它適合于局部給藥的劑型。另外，可以通過使用接觸透鏡在一定時(shí)間內(nèi)將非女性化雌激素緩慢轉(zhuǎn)運(yùn)至眼的患病組織。該方案一般通過首先將透鏡浸入非女性化雌激素溶液且然后將接觸透鏡施加在眼上用于正常配戴的步驟來進(jìn)行。
在下列制劑實(shí)施例中進(jìn)一步解釋本發(fā)明的組合物，本發(fā)明的非女性化雌激素在這些實(shí)施例中表示為″非女性化雌激素″。
實(shí)施例1用于治療視網(wǎng)膜血管疾病的局部眼用組合物
實(shí)施例2用于治療視網(wǎng)膜血管疾病的無(wú)菌眼內(nèi)注射溶液
實(shí)施例3適合于口服給藥且用于治療視網(wǎng)膜血管疾病的片劑
實(shí)施例4用于治療視網(wǎng)膜血管疾病的可全身注射的溶液
根據(jù)本說明書公開的內(nèi)容可以不必進(jìn)行過多實(shí)驗(yàn)來實(shí)施和完成本文公開和要求保護(hù)的所有組合物和/或方法。盡管根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以對(duì)所述組合物和/或方法進(jìn)行改變且按照本文所述的步驟或步驟順序不會(huì)脫離本發(fā)明的觀念、實(shí)質(zhì)和范圍。更具體的說，顯然可以用在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的某些活性劑替代本文所述的活性劑而達(dá)到相似的效果。認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所作的所有這類替換和修改均屬于作為待批權(quán)利要求所定義的本發(fā)明實(shí)質(zhì)、范圍和觀念范圍內(nèi)。
參考文獻(xiàn)特別將下列參考文獻(xiàn)引入本文作為參考，其引入的程度為它們對(duì)本文所列的內(nèi)容提供典型過程或其它具體的補(bǔ)充。
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權(quán)利要求
1.治療患者與青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜或視神經(jīng)損傷的方法，所述的方法包括對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的包括至少一種非女性化雌激素化合物或其類似物的組合物的步驟。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的青光眼是原發(fā)性開角型青光眼。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的青光眼是正常眼壓性青光眼(也稱作低眼壓性青光眼)。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的非女性化雌激素化合物是包括至少第一個(gè)環(huán)和第二個(gè)環(huán)且?guī)в心┒朔踊亩喹h(huán)化合物，其中所述的多環(huán)化合物具有小于1000道爾頓的分子量。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的非女性化雌激素化合物選自雌三烯-3-醇、3，17α-雌二醇、雌酮、雌三醇及其類似物。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述的非女性化雌激素與一種或多種降IOP的藥物活性劑同時(shí)或依次給予。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述的非女性化雌激素與一種或多種降IOP手術(shù)同時(shí)或依次給予。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述的非女性化雌激素與一種或多種視網(wǎng)膜保護(hù)劑同時(shí)或依次給予。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有非女性化雌激素的藥物組合物和使用這些組合物預(yù)防或改善與青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)損傷的方法。
文檔編號(hào)A61P27/06GK1551773SQ02817374
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月5日
發(fā)明者彭玉豪, A·F·克拉克, 克拉克 申請(qǐng)人:愛爾康公司