專利名稱：用于治療淀粉樣變性的脒衍生物的制作方法
相關(guān)申請本申請請求2001年8月31日提交的系列號為60/316,761(Atty.Docket No.NBI-105-1)，和2002年6月7日提交的系列號為60/387,001(Atty.Docket No.NBI-105-2)的美國臨時申請為優(yōu)先權(quán)，在此它們被引入本文做為參考。
背景技術(shù)：
淀粉樣變性指一種以出現(xiàn)淀粉樣原纖維為特征的病理癥狀。淀粉體是一個遺傳學(xué)術(shù)語，指一組在許多不同疾病中都出現(xiàn)的互異但是特定的蛋白質(zhì)沉積物(細胞內(nèi)或細胞外)。盡管它們的出現(xiàn)互不相同，但是所有淀粉樣沉積物都有一個共同的形態(tài)特征，可被特殊染色劑染色(例如剛果紅)，染色后在偏振光中呈特殊的紅綠色雙折射外觀。它們具有共同的超顯微鏡看出的結(jié)構(gòu)特性、X-射線衍射和紅外光譜。
淀粉樣相關(guān)疾病既可僅局限于一個器官，也可分布到幾個器官。前者指“局部淀粉樣變性”，而后者為“系統(tǒng)性淀粉樣變性”。
一些淀粉樣疾病是自發(fā)的，但大多這類疾病都是做為早期存在的疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)的。例如，原發(fā)性淀粉樣變性的出現(xiàn)可不伴有任何其他病癥，或可隨漿細胞惡液質(zhì)或多發(fā)性骨髓瘤而發(fā)生。
繼發(fā)型淀粉樣變性通常與慢性感染(例如結(jié)核)或慢性炎癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)。家族性形式的繼發(fā)型淀粉樣變性也可見于家族性地中海熱(FMF)。這種家族性淀粉樣變性，做為其他家族性淀粉樣變性的一種，通常遺傳并發(fā)生于特定的人群中。這兩種淀粉樣變性中，沉積物都存在于數(shù)個器官中，因此被認為是系統(tǒng)性淀粉樣疾病。
在一些長期血液透析病人中發(fā)現(xiàn)了另一種類型的系統(tǒng)性淀粉樣變性。在每一個這類病例中，淀粉樣沉積物中都包含了不同的淀粉質(zhì)形成蛋白。
“局部淀粉樣變性”是指那些只牽涉單個器官體系的淀粉樣變性。不同的淀粉質(zhì)也是以沉積物中的蛋白質(zhì)的類型為特征的。例如，神經(jīng)變性疾病例如癢病、牛海綿狀腦病腦炎、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob)等是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抗蛋白酶型朊病毒蛋白(被稱為AScr或PrP-27)的出現(xiàn)和累積為特征的。同樣，阿爾茨海默氏病、其他神經(jīng)變性疾病是以神經(jīng)炎斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)為特點的。在這種情況下，斑塊和血管淀粉質(zhì)是由原纖維Aβ淀粉樣蛋白的沉淀形成的。其他疾病例如成人發(fā)作型糖尿病(II型糖尿病)是以淀粉質(zhì)在胰腺中的局部積累為特征的。
一旦形成這些淀粉質(zhì)，目前還沒有已知的，廣為接受的治療可以在原位明顯消溶淀粉樣沉積物。
每種淀粉質(zhì)形成蛋白都有組織形成β-片層和形成可在細胞外或細胞內(nèi)沉積的不溶性原纖維的能力。盡管每種淀粉質(zhì)形成蛋白的氨基酸序列不同，但都具有形成原纖維和與其他成分例如蛋白多糖、淀粉樣P物質(zhì)和補體成分結(jié)合的共同特點。此外，每種淀粉質(zhì)形成蛋白質(zhì)的氨基酸序列盡管不同，但是它們表現(xiàn)出一些相似處，例如有能夠與蛋白多糖上的粘多糖(GAG)部分(被稱為GAG結(jié)合位點)結(jié)合的區(qū)域，及其他可以促進形成β-片層的區(qū)域。
在一些具體情況下，淀粉樣原纖維一旦沉積，就對周圍細胞產(chǎn)生毒性。例如，據(jù)顯示，形成老年斑的Aβ原纖維就與阿爾茨海默病患者中的死亡神經(jīng)元細胞及微神經(jīng)膠質(zhì)過多癥相關(guān)。體外檢測顯示，Aβ肽可引發(fā)小膠質(zhì)細胞(大腦巨噬細胞)的活化過程這就可以解釋阿爾茨海默病患者大腦中出現(xiàn)的微神經(jīng)膠質(zhì)過多癥和大腦炎癥。
據(jù)顯示，在可見于II型糖尿病患者的另一種淀粉樣變性中，胰島淀粉樣蛋白質(zhì)(IAPP)可體外誘導(dǎo)β-胰島細胞毒性。因此，II型糖尿病患者胰腺中出現(xiàn)的IAPP原纖維造成了β-胰島細胞損失(Langerhans)和器官功能紊亂。
阿爾茨海默病患者在成人期，發(fā)展為進行性癡呆，并伴有三個主要的大腦結(jié)構(gòu)變化大腦多處神經(jīng)元分散性損失；被稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)沉積物積累；被畸形神經(jīng)末梢(營養(yǎng)不良神經(jīng)元)包圍的被稱為淀粉質(zhì)或老年斑的細胞外蛋白質(zhì)沉積物積累。這些淀粉樣斑的主要組成是淀粉樣-β肽(AB)，一種由β-淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)分裂產(chǎn)生的39-43氨基酸蛋白質(zhì)。雖然針對阿爾茨海默病有對癥治療，但是目前還不能預(yù)防或治療這種病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及脒類化合物在治療淀粉樣相關(guān)疾病中的用途。尤其涉及一種治療或預(yù)防患者淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括對患者服用治療量的脒化合物。本發(fā)明中所用的化合物為如下式的化合物，當(dāng)服用它們時，可減少或抑制淀粉樣原纖維的形成、神經(jīng)退化或細胞毒性。
(式X)附圖簡介

圖1-用ThT試驗測定的戊脒型化合物對Aβ(1-40)集結(jié)的作用。
圖2-用ThT試驗測定的戊脒樣化合物對Aβ(1-40)集結(jié)的作用。
圖3-用ThT試驗測定的脒型化合物對Aβ(1-40)集結(jié)的作用。
圖4-用ThT試驗測定的戊脒型化合物對IAPP集結(jié)的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種脒化合物在治療淀粉樣相關(guān)疾病中的用途。
淀粉樣相關(guān)疾病AA(反應(yīng)性)淀粉樣變性通常，AA淀粉樣變性是許多可誘發(fā)持續(xù)急性期反應(yīng)的疾病的一種表現(xiàn)形式。這些疾病包括慢性炎癥性疾病、慢性局部或全身微生物感染和惡性腫瘤。
AA原纖維(ApoSAA)通常由通過血清淀粉樣A蛋白質(zhì)的蛋白水解而形成的8000道爾頓的片段(AA肽或蛋白質(zhì))組成，是一種響應(yīng)于IL-1、IL-6和TNF這類細胞因子，在肝細胞中合成的，并且一旦被分泌就與HDL復(fù)合的循環(huán)載脂蛋白。沉淀可在身體內(nèi)廣泛分布，尤其是實質(zhì)器官。脾是常見的沉淀位置，并且可能影響腎。沉淀也常見于心臟和胃腸道。
AA淀粉樣疾病包括，但是不局限于炎癥性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年慢性關(guān)節(jié)炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、瑞特氏綜合癥、成人斯蒂爾病、貝切特氏綜合癥和克羅恩氏病。AA沉淀也產(chǎn)生于慢性微生物感染，例如麻風(fēng)病、結(jié)核、支氣管擴張、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和惠普爾病。某些惡性腫瘤也會導(dǎo)致AA原纖維淀粉樣沉積。其中包括如霍奇金淋巴瘤、腎癌、腸癌、肺癌和泌尿生殖道癌、基底細胞癌和多細胞白血病。
AL淀粉樣變性AL淀粉樣沉淀通常與幾乎所有B淋巴細胞誘導(dǎo)的惡液質(zhì)有關(guān)，從漿細胞惡性腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤)到良性的單克隆γ-球蛋白病。有時，淀粉樣沉淀的存在可能是潛在惡液質(zhì)的主要指標。
AL淀粉樣沉淀的原纖維由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片段組成。更具體地講，該片段源自輕鏈(κ或λ)的N-末端區(qū)域并包含其全部或部分的可變的(VL)區(qū)域。沉淀通常出現(xiàn)在間質(zhì)組織，導(dǎo)致周圍和自發(fā)性神經(jīng)病、脈管綜合癥、舌肥大、限制性心肌病、大關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎、免疫性惡液質(zhì)、骨髓瘤以及隱性惡液質(zhì)?？墒?，應(yīng)當(dāng)注意到可能涉及幾乎所有組織，特別是內(nèi)臟，例如心臟。
遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性有許多形式的遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性。雖然它們相對較少，但是由于癥狀在成人期發(fā)作以及它們的遺傳類型(通常常染色體顯性)，導(dǎo)致這樣的病癥在總?cè)丝谥谐志么嬖凇Ｍǔ＃摼C合癥可歸因于導(dǎo)致產(chǎn)生變異的淀粉質(zhì)形成肽或蛋白質(zhì)的前體蛋白質(zhì)中的位點突變。表1概括了這些示例的原纖維組合物。
表1
數(shù)據(jù)來自于Tan SY，Pepys MB，淀粉樣變性(Amyloidosis)，Histopathology，25(5)，403-414(1994年9月)。
表1中的數(shù)據(jù)是示例性的，并非旨在限制本發(fā)明的范圍。例如，已經(jīng)描述了超過40個轉(zhuǎn)甲狀腺素基因的獨立的位點突變，所有這些都引起臨床上相似形式的家族性淀粉樣多神經(jīng)病。
轉(zhuǎn)甲狀腺素(TTR)是14千道爾頓蛋白，有時可被稱為前清蛋白。它是肝臟和脈絡(luò)叢產(chǎn)生的，其功能為運輸甲狀腺激素和維生素A。至少50種各自以單一氨基酸變化為特征的，蛋白質(zhì)變體形式是各種形式的家族性淀粉樣多神經(jīng)病的產(chǎn)生原因。例如，在丹麥病人中，將55位的亮氨酸置換為脯氨酸導(dǎo)致特別的進行性神經(jīng)病；將111位的亮氨酸置換為甲硫氨酸導(dǎo)致嚴重的心臟病。
從系統(tǒng)性淀粉樣變性病人心臟組織分離的淀粉樣沉淀揭示了該沉淀由TTR及其片段的非均勻混合物組成，該混合物總體被稱為ATTR，其全長序列已經(jīng)被鑒定?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知的方法從這樣的斑塊中提取ATTR原纖維組分，并測定它們的結(jié)構(gòu)和序列(例如，Gustavsson，A，等.，Laboratory Invest.73703-708，1995Kametani，F(xiàn)，等.，Biochem.Biophys.Res.Commun.125622-628，1984；Pras，M，等，PNAS 80539-42，1983)。
在分子載脂蛋白A1中具有位點突變(例如，Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)的人顯示以蛋白質(zhì)載脂蛋白AI或其片段(AApoAI)沉淀為特征的淀粉樣變性(“奧斯特塔格型”)。這些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，并存在周圍神經(jīng)病或腎衰竭。
溶菌酶的α鏈中的突變(例如，Ile→Thr56或Asp→His57)是在英國家族中報道的奧斯特塔格型非神經(jīng)病性的遺傳性淀粉樣蛋白的另一種形式的基礎(chǔ)。這里，突變?nèi)芫傅鞍?Alys)的原纖維沉淀，患者通常顯示受損的腎功能。這種蛋白質(zhì)不同于本申請所述的大多數(shù)原纖維形成蛋白質(zhì)，通常以整體非片段化的形式存在(Benson，M.D.，等.CIBA Fdn.Symp.199104-131，1996)。
β-淀粉樣肽(Aβ)是通過被稱為β淀粉樣前體蛋白(βAPP)的大蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)水解作用衍生的39-43氨基酸肽。βAPP中的突變導(dǎo)致家族形式的阿爾茨海默病、唐氏綜合癥或老年癡呆癥，其特征為由Aβ原纖維及其他組分組成的斑塊腦部沉淀，以下將對其進行更詳細地描述。與阿爾茨海默病有關(guān)的已知的APP中的突變發(fā)生于β或γ分泌酶切割位點的附近，或Aβ內(nèi)部。例如，在形成Aβ中，717位與APP的γ-分泌酶切割位點近，而670/671位與β分泌酶切位點近?？勺鲞@樣的假設(shè)，通過增加由APP產(chǎn)生的42/43氨基酸形成的Aβ的數(shù)量，任何殘基上的突變都阿能導(dǎo)致阿爾茨海默病。
各種長度的Aβ肽的結(jié)構(gòu)和序列在本領(lǐng)域是眾所周知的?？砂凑毡绢I(lǐng)域已知的方法(例如，Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commu.129885-890，1994；Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.1221131-1135，1984)制備這樣的肽。另外，各種形式的肽可以購得。
這里所用的術(shù)語“β淀粉樣”或“淀粉樣β”，除非另外特別指出，否則指淀粉樣β蛋白質(zhì)或肽，淀粉樣β前體蛋白質(zhì)或肽，中間產(chǎn)物和修飾產(chǎn)物及其片段。尤其“Aβ”指任何經(jīng)APP基因產(chǎn)物的蛋白水解處理而得的肽，尤其那些與淀粉樣病理學(xué)相關(guān)的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。
為了便于命名，“Aβ1-42”在此可稱為“Aβ(1-42)”或簡略為“Aβ42”或“Aβ42”(這里所討論的其他淀粉樣肽也一樣)。這里所用的術(shù)語“β淀粉樣”、“淀粉樣-β”和“Aβ”是同義詞。
除非另行說明，否則術(shù)語“淀粉樣物質(zhì)”指可溶(例如，單體或寡聚)或不溶的(例如，具有原纖維結(jié)構(gòu)的或呈淀粉樣斑塊形式)淀粉樣蛋白質(zhì)、肽或它們的片段。
凝溶膠蛋白是鈣結(jié)合蛋白，其與一些片段和肌動蛋白微絲連接。在蛋白187位的突變(例如，Asp→Asn；Asp→Tyr)導(dǎo)致遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性，該病癥通常在芬蘭以及荷蘭或日本的患者中發(fā)現(xiàn)?；颊邆€體中，由凝溶膠蛋白片段(Agel)形成的原纖維，通常由173-243個氨基酸組成(68kDa羧基末端片段)，沉淀于血管和基底膜，導(dǎo)致角膜營養(yǎng)不良和顱神經(jīng)病，后者發(fā)展為周圍神經(jīng)病、皮膚營養(yǎng)不良以及在其他器官中的沉淀。(Kangas，H，等，(Human Mol.Genet.)5(9)1237-1243，1996)。
其他突變的蛋白質(zhì)，例如纖維蛋白原的突變的α鏈(AfibA)和突變的抑半光氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成原纖維，并產(chǎn)生特征性遺傳性病癥。AfibA原纖維形成特征為伴有腎病的非神經(jīng)病性遺傳性淀粉樣變性的沉淀；Acys沉淀的特征為冰島報道的遺傳性大腦淀粉樣血管病(Isselbacher，Harrison’s Principles ofInternal Medicine，McGraw-Hill，San Francisco，1995；Benson，等.)。在至少某些情況下，大腦淀粉樣血管病(CAA)患者已經(jīng)顯示具有包含與淀粉樣β蛋白結(jié)合的非突變形式的抑半光氨酸蛋白酶蛋白C的淀粉樣原纖維(Nagai，A，等.Molec.Chem.Neuropathol.，3363-78，1998)。
朊毒體疾病的某些形式現(xiàn)在被認為是可遺傳的，這就解釋了至少15％的情況，它們以前被認為主要是自然傳染的。(Baldwen，等，阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的研究進展(Research Advances in AlzheimeR’s Disease and RelatedDiscorders)，John Wiley and Sons，New York，1995)。在這樣的朊毒體病癥中，病患出現(xiàn)由正常朊毒體蛋白質(zhì)(PrPSc)的反常異構(gòu)體組成的斑塊。一種主要的突變異構(gòu)體PrPSc，也稱為AScR’與正常細胞蛋白質(zhì)的不同之處在于它對抗蛋白酶降解，洗滌劑萃取后不溶解，在次級溶酶體中沉淀，翻譯后合成以及高β-折疊片層含量。已經(jīng)明確了至少五種導(dǎo)致克雅氏癥(CJD)，格-施-沙綜合癥(GSS)和致命家族性失眠(FFI)的遺傳性聯(lián)系。(Baldwin，同上)。從癢病原纖維中提取原纖維肽，測定序列以及制備這樣的肽的方法在本領(lǐng)域是公知的(例如，Beekes，M，等，J.Gen.Virol.，762567-76，1995)。
例如，一種GSS形式與102位密碼子的PrP突變有關(guān)聯(lián)，而終腦GSS與117位密碼子的突變隔離。198和217位密碼子的突變導(dǎo)致的GSS中，其中作為阿爾茨海默病特征的神經(jīng)炎斑塊包含PrP而非Aβ肽。家族性CJD的某些形式與200和210位密碼子的突變有聯(lián)系；已經(jīng)在家族性CJD和FFI中發(fā)現(xiàn)129和178位密碼子的突變(Baldwin，同上)。
老年系統(tǒng)性淀粉樣變性系統(tǒng)的或局部的淀粉樣沉淀隨著年齡增長而增加。例如，野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素(TTR)的原纖維通常發(fā)現(xiàn)于年長個體的心臟組織中。它們可能無癥狀，臨床上無表征或可導(dǎo)致心力衰竭。無癥狀的原纖維局部沉淀也可能出現(xiàn)在腦部(Aβ)、前列腺(Aβ2微球蛋白)、關(guān)節(jié)和精囊的淀粉樣體中。
大腦的淀粉樣變性淀粉樣的局部沉淀常見于大腦，尤其在年長的個體中。腦部最常見類型的淀粉樣蛋白主要由Aβ肽原纖維組成，導(dǎo)致癡呆或自發(fā)性(非遺傳性的)阿爾茨海默病。事實上，自發(fā)性阿爾茨海默病的發(fā)生率大大超過遺傳形式的。關(guān)于遺傳類型的阿爾茨海默病(AD)，形成這些斑塊的原纖維肽與上述的非常類似。
大腦的淀粉樣血管病(CAA)指淀粉樣原纖維沉淀在柔腦膜壁、皮質(zhì)動脈壁、細動脈壁以及毛細血管及靜脈。它們一般與阿爾茨海默病、唐氏綜合癥、正常老化及多種與中風(fēng)或癡呆相關(guān)的家族性病癥有關(guān)(參見Frangione等，AmyloidJ.Protein Folding Disord.，8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可是自發(fā)的或遺傳的。現(xiàn)已識別Aβ或APP基因中的多個突變位點，并確認它們與癡呆或腦出血臨床上相關(guān)。示例性CAA疾病包括，但不局限于有冰島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I)；HCHWA的荷蘭變體(HCHWA-D；Aβ內(nèi)突變)；佛蘭德突變Aβ；北極突變Aβ；意大利突變Aβ；愛荷華突變Aβ；家族性英國癡呆和家族性丹麥癡呆。
與透析有關(guān)的淀粉樣變性由β2微球蛋白(Aβ2M)原纖維組成的斑塊通常發(fā)生在長期接受血液透析或腹膜透析的病人中。β2微球蛋白是11.8千道爾頓多肽，并是MHC I類抗原的輕鏈，其存在于所有有核細胞。在正常的環(huán)境下，它連續(xù)從細胞膜脫落并通常被腎濾過。清除失敗，例如腎功能受損時，會導(dǎo)致在腎或其他位置(主要是關(guān)節(jié)組織富含膠原的)沉淀。與其他的原纖維蛋白質(zhì)不同，Aβ2M分子通常以非片段形式存在于原纖維中(Benson，同上)。
胰島淀粉樣多肽與糖尿病一個世紀前胰島透明變性(淀粉樣沉淀)首次被描述為，嚴重高血糖癥患者胰腺中出現(xiàn)的纖維性蛋白聚集(Opie，EL.，J.Exp.Med.5397-428，1990)?，F(xiàn)在，主要由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或淀粉不溶素組成的胰島淀粉質(zhì)是90％以上所有II型糖尿病(也被稱為非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM)病例的組織病理學(xué)特征標記物。這些原纖維累積是由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或淀粉不溶素的聚集引起，淀粉不溶素被稱為pro-IAPP，是源于較大前體肽的37個氨基酸的肽。
IAPP與胰島素在對β細胞促分泌素的響應(yīng)中共同局部化并被共同分泌。這一病理學(xué)特征與胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)無關(guān)，它是不同臨床癥狀被診斷為NIDDM(II型糖尿病)的共同特征。
對貓的縱向研究和對猴的免疫細胞化學(xué)研究顯示，胰島淀粉質(zhì)的進行性增加與分泌胰島素的β-細胞數(shù)量的劇減及病情的加重有關(guān)。近期，轉(zhuǎn)基因研究已鞏固了IAPP斑塊形成與β細胞功能紊亂之間的關(guān)系，說明淀粉樣沉淀是導(dǎo)致II型糖尿病的主要因素。
IAPP還發(fā)現(xiàn)可以體外誘導(dǎo)β胰島細胞毒性，說明IAPP原纖維在II型或I型(移植后)糖尿病患者胰腺中的出現(xiàn)會導(dǎo)致β胰島細胞(郎格罕氏)損失和器官功能紊亂。II型糖尿病患者胰島IAPP的累積可導(dǎo)致不溶性纖維沉淀形式的IAPP淀粉樣物質(zhì)堆積，該物質(zhì)最終代替胰島的產(chǎn)胰島素β細胞并導(dǎo)致β細胞損耗和衰竭(Wstermark，P.，Grimelius，L.，Acta Path.Microbiol.Scand.，Sect.A.81291-300，1973；de Koning，EJP.等，Diabetologia 36378-384，1993；和Lorenzo，A，等，Nature 368756-760，1994)。
由特定的一種或幾種細胞的死亡或功能障礙引起的疾病可以通過給病患移植相關(guān)類型細胞的健康細胞進行治療。這種方法已被用于I型糖尿病患者。通常，在移植前先體外培養(yǎng)胰島細胞以提高它們的數(shù)量，使它們在分離過程后能夠恢復(fù)，或降低它們的免疫原性。然而，很多情況下胰島細胞移植并不成功，這歸因于被移植細胞的死亡。一個導(dǎo)致這種低成功率的原因是IAPP，它可形成原纖維并對體外細胞有毒性。另外，細胞被移植后，IAPP原纖維很可能繼續(xù)生長，并導(dǎo)致細胞死亡或功能障礙。即使這些細胞源于健康的捐獻者而且接受移植的患者沒有以原纖維的存在為特征的疾病，上述情況也可能發(fā)生。例如，根據(jù)國際專利申請(PCT)WO 01/03,680中描述的方法，本發(fā)明的化合物也可用于制備移植用的組織或細胞。
激素衍生的淀粉樣變性內(nèi)分泌器官可以藏匿淀粉樣沉淀，尤其是在老化的個體中。分泌激素的腫瘤可能同時包含激素衍生的淀粉樣斑塊，其中原纖維由多肽激素例如降血鈣素(甲狀腺髓樣癌)、胰島淀粉樣多肽(淀粉不溶素；出現(xiàn)在大多數(shù)II型糖尿病患者中)和心鈉素(分離的心房淀粉樣變性)組成。這些蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域中公知的。
混雜的淀粉樣變性有多種其他淀粉樣病變形式，它們通常表現(xiàn)為淀粉樣物質(zhì)的局部化沉淀。一般而言，這些疾病可能是特定的原纖維前體的局部化產(chǎn)生或分解代謝的缺乏，或特定的組織(例如關(guān)節(jié))預(yù)先沉積原纖維沉淀導(dǎo)致的結(jié)果。這類特發(fā)疾病的實例包括結(jié)狀A(yù)L淀粉樣病變、皮膚淀粉樣病變、內(nèi)分泌淀粉樣病變和腫瘤有關(guān)的淀粉樣病變。
本發(fā)明的這些化合物可用于與淀粉樣β-原纖維的形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病的治療的或預(yù)防性治療。本發(fā)明化合物利用以下任何一種機制(所列機制是舉例性的而非限定性的)可起到改善淀粉樣β相關(guān)疾病癥狀的作用減緩淀粉樣β原纖維的形成或沉積速率；減輕淀粉樣β沉積的程度；抑制、降低或防止淀粉樣β原纖維的形成；抑制由淀粉樣β誘導(dǎo)的神經(jīng)變性或細胞毒性；抑制淀粉樣β誘導(dǎo)的炎癥；或增強淀粉樣β從大腦的清除。
本發(fā)明的化合物有效控制淀粉樣β進入大腦(穿透血腦屏障后)的沉淀或外周淀粉樣β的沉淀。當(dāng)作用于外周時，化合物可改變大腦和血漿之間Aβ的平衡，從而有利于Aβ從大腦清除。增加Aβ從大腦的清除可降低大腦Aβ的濃度，從而促進減少Aβ沉淀?；蛘?，滲透到大腦的化合物可直接作用于大腦Aβ，例如，使其保持在非原纖維形式或促進其清除出大腦，從而控制沉淀。
在一個優(yōu)選實施方案中，這種方法用于治療阿爾茨海默病(例如，偶發(fā)性的或家族性AD)。這種方法還可用于預(yù)防性地或治療性地治療其他臨床上出現(xiàn)的淀粉樣β沉淀，例如用于唐氏綜合癥個體和患有大腦淀粉樣血管病(“CAA”)或遺傳性腦出血的患者。
另外，肌肉纖維中APP和淀粉樣β蛋白的非正常堆積與偶發(fā)性包涵體肌炎(IBM)的病理學(xué)有牽連(Askanas，V.等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 931314-1319；Askanas，V.等，(1995)Current Opinion in Rheumatology 7486-496)。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性地或治療性地治療其中淀粉樣β蛋白在非神經(jīng)學(xué)區(qū)域不正常沉積導(dǎo)致的疾病，例如通過將化合物傳遞到肌肉纖維治療IBM。
因此，本發(fā)明涉及脒類化合物在預(yù)防或治療淀粉樣相關(guān)疾病中的用途，所述疾病尤其為阿爾茨海默病、大腦淀粉樣血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合癥及II型糖尿病。
本發(fā)明優(yōu)選化合物至少具有2個脒部分(優(yōu)選芳基脒類，更優(yōu)選芐脒類)。
在一個特定實施方案中，本發(fā)明涉及脒類化合物在預(yù)防或治療淀粉樣相關(guān)疾病中的新用途，例如，那些在美國專利5,428,051，4,963,589，5,202,320，5,935,982，5,521,189，5,686,456，5,627,184，5,622,955，5,606,058，5,668,167，5,667,975，6,025,398，6,214,883，5,817,687，5,792,782，5,939,440，6,017,941，5,972,969，6,046,226，6,294,565(B1)，6,156,779，6,326,395，6,008,247，6,127,554，6,172,104，4,940,723，5,594,138，5,602,172，5,206,236，5,843,980，4,933,347，5,668,166，5,817,686，5,723,495，4,619,942，5,792,782，5,639,755，5,643,935，和5,578,631中公開的疾病，在此全文被引入本文以作參考。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者(優(yōu)選人)淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括給患者服用治療量下式結(jié)構(gòu)的化合物，從而降低或抑制淀粉樣原纖維的形成或沉積、神經(jīng)變性、或細胞毒性。另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者(優(yōu)選人)淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括給患者服用治療量的下式結(jié)構(gòu)的化合物，從而穩(wěn)定患有大腦淀粉樣變性例如，阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病的患者的認知功能，或預(yù)防、減緩或阻止他們認知功能的進一步退化。
(式X)其中Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2獨立地是氫，Z基團，或Ra1和Rb1或Ra2和Rb2二者它們相連的氮原子一起連接形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1和Y2獨立地是直接鍵或連接部分；m和q各自獨立地是選自包括端值在內(nèi)的0到5的整數(shù)，以使1≤m+q≤5，或在另一個實施方案中，2≤m+q≤5，或在另一個實施方案中1≤m+q≤10，或在另一個實施方案中2≤m+q≤10；和A基團是選自取代或未取代脂肪族基團、芳族基團及其組合的承載部分，優(yōu)選使Y1和Y2部分與芳香族基團相連。
A基團優(yōu)選為二價基團(即m+p＝2)，例如亞烷基(即，-(CH2)K-及其取代的類似物(包括其中-CH2-部分被氧原子取代的那些基團)，其中k是從1到12(優(yōu)選6到9，更優(yōu)選7到9)、亞烯基(優(yōu)選2到12個碳原子，更優(yōu)選6到9個碳原子，包括含有多于1個雙鍵的基團)、亞炔基(優(yōu)選2到12個碳原子，更優(yōu)選6到9個碳原子，包括含有多于一個三鍵的基團)、烷氧基亞烷基、烷基氨基亞烷基、硫代烷氧基亞烷基、亞芳基二亞烷基、亞雜芳基二亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、低聚醚(oligoethereal)基團例如低聚烯化氧基團或亞芳基-二(低聚烯化氧)基團，這些基團中的每一個都可被(如下定義的Z基團，例如羥基亞烷基)取代，或未取代。
A基團同樣也包括下式I至IV的相應(yīng)部分。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者(優(yōu)選人)的淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括給病患服用治療量的下式之一的化合物，從而減少或抑制淀粉樣原纖維的形成或沉淀、神經(jīng)變性或細胞毒性。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者(優(yōu)選人)淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括給病患服用治療量的下式之一的化合物，從而穩(wěn)定患有大腦淀粉樣變性例如，阿爾茨海默病或大腦淀粉樣血管病的病患的認知功能，或預(yù)防、減緩或阻止他們認知功能的進一步退化。
(式I) (式II) (式III)
(式IV) (式IVb) (式V)其中Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Y1和Y2如本文中所定義，并且A定義如上；R1和R2各自獨立地為氫或Z基團，或兩個相鄰的或接近的R1、R2基團與相應(yīng)的X1和X2基團(如果存在的話)一起與它們相連的環(huán)(例如苯環(huán))形成一個稠環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，芳族結(jié)構(gòu)或雜芳族結(jié)構(gòu)(例如苯并呋喃)，或環(huán)烷基或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
R3和R4各自獨立地選自以下基團氫，取代或未取代直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、碳環(huán)、芳基(例如，苯基)、雜環(huán)和雜芳基；R1*和R2*各自獨立地選自以下基團取代或未取代直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基(包括苯基)和雜芳基；X1和X2各自獨立地選自直接鍵或氧、NR’基團(其中R’是氫(即，NH)、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)、氨磺酰基(即，NHSO2或SO2NH)、羰基、酰胺(即，NHCO或CONH)、C1-C5亞烷基(例如，-CH2-)、C2-C5亞烯基(例如，E或Z-CH＝CH-)、C2-C5亞炔基、或硫原子或其組合(例如，-OCH2-、-CH2O-、E或Z-OCH＝CH-或-CH＝CHO-)；M為二價基團，例如亞烷基，即，-(CH2)K-及其取代類似物(包括其中-CH2-部分被氧原子取代的那些基團)，其中k是從1到12(優(yōu)選5到10，更優(yōu)選6到9，最優(yōu)選7到8)、亞烯基(優(yōu)選2到12個碳原子，更優(yōu)選6到9個碳原子，包括含有多于1個雙鍵的基團)、亞炔基(優(yōu)選2到12個碳原子，更優(yōu)選6到9個碳原子，包括含有多于一個三鍵的基團)、烷氧基亞烷基、烷基氨基亞烷基、硫代烷氧基亞烷基、亞芳基二亞烷基、亞烷基二亞芳基、亞雜芳基二亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、低聚醚基團例如低聚烯化氧基團、或亞芳基-二低聚烯化氧基團，每個基團都可被(例如本文所述的Z基團，例如羥基亞烷基，如-(CH2)0-6(CHOH)(CH2)0-6-；或其他這類取代基，例如-(CH2)0-6(CHZ)(CH2)0-6-，包括-(CH2)0-6(CHCO2烷基)(CH2)0-6-)取代或不被取代。
Z為取代或未取代的部分，其選自直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)、烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)、碳環(huán)，芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他此類?；㈦s芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如，-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如，-CN)、NO2、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br或I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(例如，-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如，-SO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如，-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如，-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基團、或任何天然氨基酸的側(cè)鏈；在另一個實施方案中，Z為取代或未取代的部分，其選自直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)、烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他此類?；?、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R”(例如，-NH2)、(CR’R”)0-10CN(例如，-CN)、NO2、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br或I)、(CR’R”)0-10C(鹵素)3(例如，-CF3)、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’(例如，-SO3H)、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-10OH(例如，-OH)、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10C(取代或未取代苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’(例如，-CO2H)或(CR’R”)0-10OR’基團或任何天然氨基酸的側(cè)鏈；其中R’和R”各自獨立地為氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團；m和q各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到5的整數(shù)；式I中，m和q各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到4的整數(shù)，n和p各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到4的整數(shù)，以使m+n≤5和p+q≤5，其中m或q至少為1；優(yōu)選m和q都是1；在式II中，m是包括端值在內(nèi)1到6的整數(shù)，n是包括端值在內(nèi)0到5的整數(shù)，以使m+n≤6；在式IIII中，m、n、p和q各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到3的整數(shù)，m+n≤4、p+q≤4、和m+q≥1(優(yōu)選m＝q＝1)；在式IV和IVb中，m和n各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到3的整數(shù)，p和q各自獨立地是包括端值在內(nèi)0到4的整數(shù)，m+n≤4、p+q≤5、和m+q≥1(優(yōu)選m＝q＝1)；及其藥學(xué)上可接受的鹽本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)是根據(jù)本領(lǐng)域公知的傳統(tǒng)標準繪制的。因此，當(dāng)原子，例如碳原子被繪為具有一個不飽和化合價時，那么假定該化合價是被氫原子飽和的，即使氫原子不被明確地畫出。
在另一個可替換的實施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的新化合物，及它們新的應(yīng)用方法，這些化合物落入本文所公開的結(jié)構(gòu)式范圍內(nèi)，并且沒有公開于上面提及的美國專利中。
上述結(jié)構(gòu)式中的Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2基團優(yōu)選為氫、或取代或未取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基或羥基。優(yōu)選的Ra1和Ra2基團為氫、羥基、烷氧基(尤其是低級烷氧基，例如，甲氧基)、芳氧基、酰氧基和芳?；趸?即，R-(C＝O)-O-，其中R為脂族的或芳族的)。
“Ra和Rb二者與它們相連的氮原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)”這一短語表示Ra和Rb兩個基團是在雜環(huán)中連接兩個氮原子的部分，例如下面的環(huán)結(jié)構(gòu) 其中r是從0到4(包括)的整數(shù)， 其中r是從0到2(包括)的整數(shù)， 其中r是從0到6(包括)的整數(shù)，或 其中r是從0到4(包括)的整數(shù)。
本發(fā)明中的另一個實施方案中，例如，式II所示的化合物中，Ra1和Rb1或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子一起形成了非芳香性環(huán)或脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)或非稠環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)。
在式II的一些實施方案中，例如，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2優(yōu)選為氫、取代或未取代的C1-C8烷基，其中烷基取代基是上述Z基團中的任何一個，但不是芳基(例如，苯基)或烷基。同樣，在式II的某些實施方案中，R1是選自上述Z基團中的基團，而不是取代芳基(例如，苯基)或雜芳基。
R1和R2基團優(yōu)選為氫、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、鹵素(特別是溴)、取代或未取代的芳基或雜芳基、取代或未取代的氨基、硝基、或取代或未取代的C1-C8烷氧基(特別是甲氧基)。
每個Y基團可為直接鍵，或“連接部分”(或“連接基團”)，它是與其他至少兩個部分共價鍵合的基團，也可是，例如，單一的二價原子或低聚亞甲基(oligomethylene)。連接部分是碳原子的直鏈基團，它可以是任選取代的或不飽和的。
與該分子的其余部分相比，連接部分優(yōu)選是相對小的部分，更優(yōu)選小于約250分子量，更優(yōu)選的是小于約75分子量。尤其優(yōu)選的連接部分是-(CH2)n-(其中n是1、2或3)、-NR’-(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基基團)、-S-、-O-、-NH-CH2-、和-CH＝CH-(E和Z構(gòu)型)或它們的組合。該連接部分還可為(CRvRw)n、CRvORw(CRxRy)n、CRvSH(CRxRy)n、CRvNRwRx(CRyRz)n、(CRvRw)nO(CRxRy)n，其中每個n獨立地為0、1、2或3，Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自獨立地為氫、取代或未取代的支鏈或直鏈C1-C5烷基或烷氧基、支鏈或直鏈C2-C5烯基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基、?；⒎蓟駽3-C8環(huán)基團。
淀粉樣沉淀的“抑制作用”包括防止或阻止淀粉樣物質(zhì)的形成，例如，原纖維形成；抑制或減緩淀粉樣變性例如，已出現(xiàn)淀粉樣沉淀患者中的進一步淀粉樣沉淀；減輕或逆轉(zhuǎn)進行性淀粉樣變性患者中的淀粉樣原纖維形成或沉淀。淀粉樣沉淀的抑制作用是相對于未接受治療的患者或接受過治療的患者治療前的狀況而確定的，或例如，由糖尿病患者的臨床可測量的胰腺功能改善而確定的，或在大腦淀粉樣變性患者病例中，例如阿爾茨海默病或大腦淀粉樣血管病患者，是由認知功能的穩(wěn)定或防止其認知功能的進一步下降(即，防止、減緩或阻止該疾病的發(fā)展)而確定。
術(shù)語“烷基”包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔-丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)族的)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)、烷基取代的環(huán)烷基基團和環(huán)烷基取代烷基。除非另行說明，否則術(shù)語烷基還包括還可進一步包括替代烴骨架上一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子的烷基。
在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基骨架上具有6或更少的碳原子(例如，直鏈C1-C6、支鏈C3-C6)，更優(yōu)選4個或更少的碳原子。同樣，環(huán)烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)中優(yōu)選有3-8個碳原子，更優(yōu)選5或6個碳原子。術(shù)語C1-C6包括含有1-6個碳原子的烷基基團?！皝喭榛被鶊F是源于相應(yīng)烷基的二價基團。
此外，除非另行說明，否則術(shù)語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指具有代替烴骨架上1個或多個碳上的1個或多個氫的取代基的烷基部分。這種取代基可包括，例如，烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞硫?；⒒撬岣?、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。環(huán)烷基可以進一步被取代，例如，被上述取代基取代。
“芳基烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯甲基(即芐基))?！巴榛蓟辈糠质潜煌榛〈姆蓟?例如，對-甲基苯基(即，對-甲苯基))。術(shù)語“正-烷基”指未取代的直鏈(即，非支鏈)烷基。
術(shù)語“烯基”包含長度類似的不飽和脂族基團并可發(fā)生針對上述烷基的取代，但是它包含至少1個雙鍵。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族的)(環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等)、烷基或鏈烯基取代的環(huán)烯基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的鏈烯基。術(shù)語烯基還進一步包括烴骨架上的一或多個碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的烯基。
在一些具體實施例中，直鏈或支鏈烯基骨架上具有6或更少的碳原子(例如，直鏈C2-C6、支鏈C3-C6)。同樣，環(huán)烯基的環(huán)結(jié)構(gòu)中優(yōu)選有3-8個碳原子，更優(yōu)選5或6個碳原子。術(shù)語C2-C6包括含有2-6個碳原子的鏈烯基。“亞烯基”基團是一個源于相應(yīng)烯基的二價部分。
此外，除非另行說明，否則術(shù)語烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指烴骨架上1個或多個碳上的1個或多個氫被取代的烯基。這類取代基可包括，例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根(及其低級烷基酯)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞硫?；?、磺酸根合、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族基團。
術(shù)語“炔基”包含長度類似的不飽和脂族基團，并且其可具有上述針對烷基的可能的取代，但是它包含至少1個三鍵。例如，術(shù)語“炔基”包含直鏈炔基基團(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基、和環(huán)烷基和環(huán)烯基取代的炔基。除非另行說明，否則術(shù)語炔基還進一步包含烴骨架上一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子取代的炔基。在一些實施方案中，直鏈或支鏈炔基骨架上具有6或更少的碳原子(例如，直鏈C2-C6、支鏈C3-C6)。術(shù)語C2-C6包括含有2-6個碳原子的炔基。“亞炔基”是源于相應(yīng)炔基的二價基團。
此外，除非另行說明，否則術(shù)語炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指烴骨架上1個或多個碳上的1個或多個氫被取代的炔基。
這類取代基可包括，例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞硫?；?、磺酸根合、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族基團。
除非對碳原子數(shù)另行說明，否則在本文所用的“低級烷基”指其骨架上含有1-5個碳原子的如上述定義的烷基?！暗图壪┗焙汀暗图壢不本哂欣?，2-5個碳原子長度。
術(shù)語“酰基”指通過其碳原子與氫(即，甲酰基)、脂族基團(例如，乙?；?、芳族基團(例如，苯甲?；?等相連的羰基。術(shù)語“取代的?；卑?個或多個碳上的1個或多個氫原子被以下基團取代的?；?，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞硫酰基、磺酸根合、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族基團。
術(shù)語“酰氨基”包括其中氨基部分與?；I合的部分。例如，酰氨基包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?。
術(shù)語“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基，該烷基進一步含有取代烴骨架中的一個或更多碳原子的氧原子、氮原子或硫原子。
術(shù)語“烷氧基”包括通過共價鍵與氧原子鍵合的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代烷氧基的例子包括鹵代烷氧基。
烷氧基團能被這樣一些基團取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺酰基、磺酸根合、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳基或雜芳基。鹵素取代的烷氧基的例子包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等，以及全鹵代的烷氧基。
術(shù)語“胺”或“氨基”包括氮原子與至少一個碳原子或雜原子以共價鍵鍵合的化合物或基團。
術(shù)語“烷基氨基”包括氮原子與至少一個烷基鍵合的基團。術(shù)語“二烷基氨基”包括其中氮原子與至少兩個烷基鍵合的基團。
術(shù)語“芳基氨基”和“二芳基氨基”分別包括氮原子與至少一個或兩個芳基鍵合的基團。
術(shù)語“烷基芳基氨基”是指與至少一個烷基和至少一個芳基鍵合的氨基基團。
術(shù)語“烷基氨基烷基”是指被烷基氨基取代的烷基、烯基或炔基。
術(shù)語“酰氨”或“氨基羰基”包括含有與羰基或硫代羰基上的氮原子鍵合的化合物或部分。
術(shù)語“羰基”或“羧基”包括含有一個以雙鍵與氧原子鍵合的碳原子的化合物或部分。含有羰基的基團的例子包括醛、酮、羧酸、酰氨、酯、酸酐等。
術(shù)語“醚”或“醚性的”包括含有與兩個碳原子鍵合的氧原子的化合物或部分。例如，醚或醚性基團包括“烷基氧烷基”，所述“烷基氧烷基”是指被烷氧基取代的烷基、烯基或炔基。
術(shù)語“羥基”包括-OH或-O-(帶有合適的相反離子)。
術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵化”一般指所有的氫均被鹵原子置換的基團。
亞芳基二亞烷基或亞芳基二烷基包括具有這樣一些亞芳基的基團其中亞芳基與兩個相同或不同的其它的亞烷基鍵合，且這兩個亞烷基依次與其它部分鍵合。亞芳基二亞烷基或亞芳基二烷基的例子包括下面的一些基團 或 和
或 其中每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z，且1≤f≤8，1≤g≤8，0≤h≤4。
亞烷基二亞芳基包括那些具有與兩個其它的亞芳基鍵合的亞烷基(或環(huán)亞烷基)的基團，其中兩個亞芳基相同或不同，且這兩個亞烷基依次與其它部分鍵合。亞烷基二亞芳基的例子包括下面的一些基團 和 其中每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z，1≤y≤10(優(yōu)選1≤y≤4)，1≤f≤8，1≤g≤8，0≤h≤4且0≤i≤4。
亞雜芳基二亞烷基或亞雜芳基二烷基包括這樣一些基團其中雜環(huán)亞芳基與兩個其它的相同的或不同的亞烷基鍵合，且這兩個亞烷基依次與其它部分鍵合。
亞雜芳基二亞烷基或亞雜芳基二烷基的例子包括下面的基團 其中0≤h≤3，0≤i≤3，且X＝NR’(其中R’為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基或芳基)，O，或S，1≤f≤8，1≤g≤8， 或 其中0≤h≤2，且X＝NR’(其中R’為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基或芳基)，O或S，1≤f≤8，1≤g≤8， 或 其中0≤h≤3，1≤f≤8，1≤g≤8或 或 其中0≤h≤2，其中每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z，且1≤f≤8，1≤g≤8，且h和i為所示的值。
亞芳基是指至少能在兩個位置以共價鍵與其它取代基連接的芳族基團，包括下面的例子 或 其中每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z，且0≤h≤4；例如 亞雜芳基是指至少能在兩個位置以共價鍵與其它取代基連接的雜芳基，包括下面的例子 其中0≤h≤3，0≤i≤3，且X=NR’(其中R’為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基或芳基)，O或S，
或 其中0≤h≤2，且X=NR’(其中R’為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基或芳基)，O或S 或 其中0≤h≤3，或 或 其中0≤h≤2，其中每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z，h和i為所示的值；例如，下面的基團 或
同樣，本發(fā)明涉及下面的雜環(huán)亞芳基 其中X＝NR’(其中R’為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基或芳基)，O或S；0≤f≤8，0≤g≤8；且每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z。
一般，術(shù)語“芳基”包括這樣一些基團5元和6元單環(huán)的可含0-4個雜原子的芳基，例如衍生自苯、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及類似的基團。
此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)、二環(huán)的基團如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤或中氮茚。
那些在環(huán)結(jié)構(gòu)中含雜原子的芳基基團也可以指“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族化合物”。
正如上面所述，芳環(huán)可以在環(huán)的一個或多個位置上被例如上述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基(如甲苯基)、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；⒒撬岣?、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳族或芳基或雜芳族部分。
芳基也可以與脂環(huán)或非芳族的雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)(如萘滿)。
術(shù)語“雜環(huán)”包括雜芳基和任何混有雜原子或非碳原子而形成的環(huán)。環(huán)可以是飽和的或不飽和的，可含一個或多個雙鍵。優(yōu)選雜環(huán)基團的例子包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、嗎啉基和吲哚基。術(shù)語“雜原子”包括任何除碳、氫外的元素。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫和磷。
“亞芳基”為由芳基衍生的二價基團。
低聚醚基如低聚烯化氧基，包括聚乙二醇(PEG)和它的短鏈類似物，其中短鏈類似物包括-[(CR2)sO]t(CR2)s-，其中1≤t≤6且1≤s≤6，每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z。
亞芳基-二(低聚烯化氧)基為具有兩個與之相連低聚烯化氧基的芳基基團，低聚烯化氧基依次與其它的基團鍵合，亞芳基-二(低聚烯化氧基)包括下面的例子 其中“芳基”為亞芳基，1≤t≤6，0≤s≤6，且每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z。優(yōu)選的亞芳基-二(低聚亞烷基氧基)基團包括 或 其中1≤t≤6和0≤s≤6，0≤h≤4，且每個R獨立地為H(優(yōu)選)或選自上面定義的基團Z。
術(shù)語“取代的”意味著有H以外的取代基位于基團上使得分子能產(chǎn)生其預(yù)期的功能。取代基的例子包括選自下面的基團直鏈或支鏈的烷基(優(yōu)選C1-C5)，環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)，烷氧基(優(yōu)選C1-C6)，硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)，烯基(優(yōu)選C2-C6)，炔基(優(yōu)選C2-C6)，雜環(huán)，碳環(huán)，芳基(例如苯基)，芳氧基(如苯氧基)，芳烷基(如芐基)，芳氧烷基(例如苯氧烷基)，芳基乙酰氨基，烷基芳基，雜芳烷基，烷基羰基和芳基羰基或其它此類酰基基團，雜芳基羰基，或雜芳基，(CR’R”)0-3NR’R”(如-NH2)，(CR’R”)0-3CN(如-CN)，NO2、鹵素(如F，CI，Br或I)，(CR’R”)0-3C(鹵素)3(如-CF3)，(CR’R”)0-3CH(鹵素)2，(CR’R”)0-3CH2(鹵素)，(CR’R”)0-3CONR’R”，(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”，(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”，(CR’R”)0-3CHO，(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H，(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(如-SO3H)，(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(如-CH2OCH3和-OCH3)，(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(如-SH和-SCH3)，(CR’R”)0-3OH(如-OH)，(CR’R”)0-3COR”(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)，(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)，(CR’R”)0-3CO2R’(如CO2H)，或(CR’R”)0-3OR’或任何天然氨基酸的側(cè)鏈；其中R’和R”彼此獨立地為H，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基，或芳基，或R’和R”一起形成亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-。優(yōu)選，取代基能增強本發(fā)明的化合物產(chǎn)生其預(yù)期的功能如抑制淀粉樣沉淀形成的能力。
本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選m＝1且n＝0，1或2。在式I的化合物中，優(yōu)選p＝0，1或2，且q＝1。特別優(yōu)選，式I的分子式是對稱的，這樣Ra1＝Ra2，Rb1＝Rb2，Rc1＝Rc2，m＝q，n＝p，且Y1＝Y(jié)2。同樣，式I的分子中優(yōu)選R1＝R2，且X1＝X2。
本發(fā)明一組優(yōu)選的化合物為式Ia所示 (分子式Ia)其中M為
其中，在一優(yōu)選方面，Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2-C3亞烷基；Rc1和Rc2為H；Rh1為H；Rh2為OCH3或O(C6H4)R’其中R為H或低級烷基，且X為O，NR’(其中R’為H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)，或S。
另一組優(yōu)選的式Ia化合物中，Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2直鏈飽和的亞烷基；Rc1和Rc2為-(低級烷基)-OH；Rh1和Rh2各自為H。對于Rc1和Rc2的“低級烷基”優(yōu)選為亞乙基。
另一組優(yōu)選的式Ia化合物中，Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C4亞烷基；Rc1和Rc2為H(優(yōu)選)，低級烷基，環(huán)烷基，芳基，羥基烷基，氨基烷基或烷基氨基烷基；Rh1和Rh2獨立地選自H(優(yōu)選)，低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或芳基烷氧基。
還一組優(yōu)選的式Ia化合物中，Ra1、Ra2、Rb1和Rb2為H；Rc1和Rc2為異丙基或-(CH2)3N(CH3)2；Rh1和Rh2為H。
還一組優(yōu)選的式Ia化合物中，Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示亞苯基，其中亞苯基任選地被至多三個-CONHRdNReRf基團取代，其中Rd為低級烷基，Re和Rf各自獨立地選自H或低級烷基；Rc1，Rc2，Rh1，Rh2為H。
在一組特別優(yōu)選的Ia化合物中，Rh1，Rh2，Rb1，Rc1，Rb2和Rc2為H，Ra1和Ra2為羥基或甲氧基。
另一組優(yōu)選的化合物為式Ib化合物 (分子式Ib)其中M為
其中X為O，NR’(R’為H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)，或S；Rh1和Rh2各自獨立地選自H，低級烷基，芳基，烷基芳基，氨基烷基或氨基芳基，鹵素，烷氧基，芳氧基或氧基芳基烷基；R1和R2各自獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，烷芳基，芳基，芳氧基，氨基烷基，氨基芳基或鹵素；Ra1、Ra2、Rb1和Rb2各自獨立地選自H，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基，羥基，或烷基芳基；或Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2-C10烷基，羥烷基或亞烷基；Rc1和Rc2各自獨立地為H，羥基，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基，烷氧基環(huán)烷基，芳基或烷基芳基。
另一組優(yōu)選的化合物為式Ic化合物 (分子式Ic)其中M為 其中X為S，O，或NR’(R’為H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)；Rb1，Rb2，Rc1和Rc2各自獨立地選自H，低級烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，羥基烷基，氨基烷基或烷基氨基烷基；R1和R2為H，低級烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷基，環(huán)烷基，芳基，氨基烷基，烷基氨基烷基或鹵素；Ra1和Ra2為-OY，或Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示 其中R5為 Y為H或低級烷基；X1和X2各自為-(CH2)n-，其中n為0-2的整數(shù)；Rh1和Rh2各自獨立地選自H，低級烷基，鹵素，烷氧基，芳氧基或氧基芳烷基。
還有一組優(yōu)選的化合物是式Ic化合物，其中M為-(CH2)n-，其中n為2-16的整數(shù)(或2-12，或2-10)；X1和X2各自為O，NH或S；Ra1、Ra2、Rb1和Rb2為H；或Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示-(CH2)m-，其中m為2，3或4；R1和R2各自為H，OCH3，NO2或NH2；Rc1和Rc2為H，CH3或CH2CH3。另一實施方案中，當(dāng)X1為O或S時，R1和Rc1均不能為H；當(dāng)X2為O或S時，R2和Rc2均不能為H。
另一組優(yōu)選的式Id化合物 (分子式Id)其中Ra1，Ra2，Rb1和Rb2各自獨立地選自H，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；或兩個Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2-C10亞烷基；Rc1和Rc2獨立地為H，羥基，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；且R’為H，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基。
另一組優(yōu)選的式Ie化合物 (分子式Ie)其中M是亞烷基(例如C2至C16)，X1和X2為氧。
另一組優(yōu)選的式Ie化合物，Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2直鏈、飽和的亞烷基；Rc1和Rc2為H。
本發(fā)明另一組優(yōu)選的式IIa化合物 (分子式IIa)其中E為 或 或 其中Y1，Y2，Z和R1為上述定義的基團；n為0-4；Y2優(yōu)選O，NH，S，取代或未取代的亞甲基，或直接鍵；Z可為氫原子，或Z優(yōu)選是烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，羥基，取代或未取代的氨基，硝基，磺基或鹵素基團；Ra1，Rb1和Rc1獨立地為H，低級烷基，芳基，羥基或烷氧基；B為直接鍵或取代或未取代的含有1-16碳原子的亞烷基，或亞聯(lián)苯基，或組合亞聯(lián)苯基-亞烷基基團，基團-[(CH2)O]m(CH2)n-其中m為1-6，n為2-6，或雜環(huán)基。
式IIb所示的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)
(分子式IIb)其中n＝2，3，4，6，7，8，9或10；且R＝氫，羥基，鹵素，苯基，聯(lián)苯基，萘基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基或芳氧基。
另一組優(yōu)選的化合物為式IIIa化合物 (分子式IIIa)其中M為 其中X為S，O，或NR’(R’為H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)；Ra1，Ra2，Rb1和Rb2各自獨立地選自H，低級烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，羥基烷基，氨基烷基，或烷基氨基烷基；Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起表示C2至C10的烷基，羥基烷基或亞烷基；或Ra1和Rb1一起，或Ra2和Rb2一起為 其中n為1-3，R10為H或-CONHR11NR15R16，其中R11為低級烷基，R15和R16各自獨立地選自H和低級烷基；Rc1和Rc2為H，羥基，低級烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，烷氧基烷基，羥基環(huán)烷基，烷氧基環(huán)烷氧基，羥基烷基，氨基烷基或烷基氨基烷基；Rh1和Rh2各自獨立地選自H，低級烷基，鹵素，芳基，芳基烷基，氨基烷基，氨基芳基，烷氧基，芳氧基或氧基芳烷基。
另一組優(yōu)選的化合物為式IIIb化合物 (分子式IIIb)其中每對Ra1和Rb1、Ra2和Rb2一起表示-(CH2)m-，其中m為2-4；Rc1和Rc2獨立地為H或低級烷基；且M選自-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-及-CH＝CH-CH＝H-，其可以被低級烷基取代。
另一組優(yōu)選的化合物為式IIIc化合物 (分子式IIIc)其中R1和R2獨立地為H或-CONHR5NR6R7，其中R5為低級烷基，R6和R7各自獨立地選自H和低級烷基；Ra1，Ra2，Rb1和Rb2獨立地選自H，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基，或Ra1和Rb1一起、或Ra2和Rb2一起表示C2-C10亞烷基；Rc1和Rc2獨立地為H，羥基，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；Rc3和Rc4獨立地為H，羥基，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；R’為H，低級烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基或鹵素。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療淀粉樣相關(guān)的疾病的含有本文任何結(jié)構(gòu)式表示的化合物的藥物組合物，以及制備這類藥物組合物的方法。
本發(fā)明的化合物可進行配制以確保在體內(nèi)合適的分布。例如，血腦屏障(BBB)排斥許多高親水性的化合物。為確保本發(fā)明中親水性較強的治療化合物通過血腦屏障，可將其制成合適的制劑如脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體的方法參見美國專利號4,522,811；5,374,548和5,399,331。脂質(zhì)體可包含一個或多個能選擇性地轉(zhuǎn)運到特定的細胞或器官的部分(“靶向(targeting)部分”)，這樣提供了靶向藥物釋放(例如，參見V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29685)。
靶向部分的例子包括葉酸或生物素(例如，參見Low等美國專利號No.5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.1531038)；抗體(P.G.Bloeman等.(1995)FEBS Lett.357140；M.Owaais等，(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39180)；表面活性蛋白A受體(Briscoe等.(1995)Am.J.Physiol.1233134)；gp120(Schreier等.(1994)J.Biol.Chem.2699090)；也參見K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods 4273。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的治療化合物被制成脂質(zhì)體；在更優(yōu)選的實施方案中，脂質(zhì)體包含靶向部分。
為確保本發(fā)明的化合物穿過BBB，可將其偶合到BBB轉(zhuǎn)運載體上(至于BBB轉(zhuǎn)運載體和機制，參見Bickel等，Adv.Drug Delivery Reviews，vol.46，pp.247-279，2001)。轉(zhuǎn)運載體的例子包括陽離子化的白蛋白或針對轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別通過BBB進行吸收介導(dǎo)和受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運。
其它將受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)導(dǎo)向腦的BBB轉(zhuǎn)運載體的例子包括這樣一些因子胰島素，類胰島素的生長因子(IGF-I，IGF-II)，血管緊張素II，心鈉素和腦鈉素(ANP，BNP)，白細胞介素I(IL-I)和轉(zhuǎn)鐵蛋白。結(jié)合這些因子的受體的單克隆抗體也被用作BBB轉(zhuǎn)運載體。靶向機制為吸收介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運的BBB載體包括這樣一些陽離子基團陽離子化的LDL，與聚賴氨酸偶合的白蛋白或辣根過氧化酶，陽離子化的白蛋白或陽離子化的免疫球蛋白。小分子的堿性寡肽如強啡肽類似物E-2078和ACTH類似物ebiratide也能經(jīng)吸收介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運穿過腦，是很有前途的轉(zhuǎn)運載體。
其它的BBB轉(zhuǎn)運載體是輸送營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運入腦的靶向系統(tǒng)。此類BBB轉(zhuǎn)運載體的例子包括己糖如葡萄糖，單羧酸如乳酸，中性氨基酸如苯丙氨酸，胺如膽堿，堿性氨基酸如精氨酸，核苷如腺苷，嘌呤堿如腺嘌呤和甲狀腺激素如三碘甲狀腺素。營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白細胞外區(qū)域的抗體也能用作轉(zhuǎn)運載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調(diào)整BBB的通透性有關(guān)。
在一些情況下，連接治療化合物與轉(zhuǎn)運載體的鍵可在轉(zhuǎn)運入腦后被裂解以便釋放生物活性化合物。連接物的例子包括二硫鍵，酯鍵，硫醚鍵，酰氨鍵，易酸解的鍵和席夫氏堿鍵。也可以運用親合素/生物素連接物，其中親合素是以共價鍵偶合到BBB藥物轉(zhuǎn)運載體上的。親合素本身也是一種藥物轉(zhuǎn)運載體。
為能以非腸道給藥以外的方式服用治療化合物，將化合物以某種材料包衣或與某種材料共同服用來阻止其失活是必要的。例如，治療化合物可存在于一種合適的載體如脂質(zhì)體或稀釋劑中給患者服用。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽和水緩沖溶液。脂質(zhì)體包括W/O/W CGF乳劑和傳統(tǒng)的脂質(zhì)體(Strejan等.(1984)J.Neuroimmunol.727)。
治療化合物也可經(jīng)胃腸外、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)給藥。分散劑可用甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物和用油制備。在通常的貯存和應(yīng)用條件下，這些制劑可含有防腐劑以阻止微生物的生長。
適合于注射應(yīng)用的藥物組合物包括滅菌水溶液(在水溶的情況下)或分散液和用于臨時配制滅菌注射溶液或分散液的滅菌粉末。所有的情況下，組合物必須滅菌和易于注射流動。必須在制備和貯存的條件下穩(wěn)定，必須防止微生物如細菌和真菌的污染。
賦形劑可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)的聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。合適的流動性可以通過一些方式維持，例如通過使用如卵磷脂的包衣、通過維持在分散體系中所需粒徑和通過使用表面活性劑。防止微生物污染可通過運用多種抗細菌和抗真菌的試劑而取得，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。許多情況下，組合物中優(yōu)選包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇如甘露醇和山梨醇?？稍诮M合物中使用延緩吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁或明膠來延長注射用組合物的吸收。
滅菌注射溶液可通過在適當(dāng)?shù)娜苊街袑⑺枇康闹委熁衔锱c一種或幾種上面列舉的成分按要求混合，接著過濾滅菌來制備。一般，分散劑可通過將治療化合物與含有堿性的分散介質(zhì)和所需的其它上述列舉的成分的滅菌溶媒混合而制備。制備滅菌溶液的滅菌粉末時，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，產(chǎn)生由活性成分(即治療化合物)與其預(yù)先殺菌過濾的另外需要成分的溶液的粉末。
治療化合物可以口服給藥，例如隨惰性稀釋劑或可吸收的食用載體口服。治療化合物和其它的成分可以封入硬或軟的明膠膠囊中、壓制成片劑或直接摻入到患者的飲食中。至于口服給藥，治療化合物可與輔料混合，以可攝取的片劑、頰給藥片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊(wafer)等的形式應(yīng)用。組合物或制劑中治療化合物的百分比當(dāng)然可以變化。這類治療用組合物中治療化合物的量為可獲得合適劑量的量。
以劑量單位的形式制成非腸道給藥的組合物對于應(yīng)用的方便和劑量的均勻性是特別有益的。其中應(yīng)用的劑量單位形式是指適合于治療患者的單位劑量的可物理分離的單位。每個單位含有經(jīng)過計算產(chǎn)生預(yù)期療效的治療化合物與所需的藥用輔料。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格決定于或直接依賴于(a)治療化合物獨有的特性和所能取得的特定療效，和(b)將這類治療化合物復(fù)配用于治療患者淀粉樣沉淀的過程中固有的局限性。
因此本發(fā)明包括于藥學(xué)上可接受的載體中含有本文所述結(jié)構(gòu)式化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物制劑，該制劑用于噴霧給藥、口服和胃腸道外給藥。本發(fā)明也包括可通過的靜脈注射、肌肉注射或皮下注射給藥的這類化合物或其鹽，所述化合物或其鹽已被冷凍干燥，并可重建形成藥學(xué)上可接受的劑型。也可以皮膚內(nèi)或透皮給藥。
按照本發(fā)明，本文所述結(jié)構(gòu)式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可以固體的形式口服或吸入給藥，或以溶液、混懸液或乳劑的形式肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。或者，這些化合物或其鹽可以脂質(zhì)體混懸液的形式通過吸入、靜脈或肌肉內(nèi)應(yīng)用。
本發(fā)明也提供適于以氣霧劑吸入給藥的藥物劑型。這些劑型包括本文中任何結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽的溶液或混懸液，或多種所述化合物或其鹽的固體顆粒。所期望的劑型可置入小室內(nèi)霧化?？赏ㄟ^壓縮的空氣或超聲波能形成許多含有所述化合物或其鹽的小液滴或固體顆粒而實現(xiàn)霧化。小液滴或固體顆粒的粒徑在約0.5至約5微米范圍內(nèi)。固體顆?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的任何合適方式處理本文所述結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽而獲得，如微粉化處理。最優(yōu)選，固體顆?；蛐∫旱蔚牧綖榧s1至約2微米。在這方面，可利用商業(yè)霧化器而達到該目的。
優(yōu)選地，當(dāng)適合以氣霧劑給藥的藥物制劑為液體形式時，制劑將含有水溶性的本文所述結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽，其中所述化合物或其鹽存在于含水的載體中。表面活性劑可存在于制劑中以充分降低制劑的表面張力，使得霧化時形成期望的粒徑范圍的液滴制劑。
活性化合物以足以抑制患者中淀粉樣沉淀的治療有效劑量服用。相對于沒有接受治療的患者而言，“治療有效”劑量優(yōu)選抑制淀粉樣沉淀達至少約20％，更優(yōu)選至少約40％，更優(yōu)選至少約60％，還更優(yōu)選至少約80％。在阿爾茨海默氏癥患者中，“治療有效”劑量能穩(wěn)定認知功能或阻止認知功能的進一步降低(即阻礙、延緩、終止疾病的進程)。
化合物抑制淀粉樣沉淀的能力可通過動物模型體系來評估，該動物模型體系能預(yù)測抑制人類疾病中淀粉樣沉淀的有效性，例如表達人APP的轉(zhuǎn)基因鼠或其它能觀測到Aβ沉淀的相關(guān)動物模型。同樣地，化合物在模型中阻止或降低認知損害的能力可預(yù)示其對人的效果?；蛘撸衔锏男芸赏ㄟ^檢測化合物在體外抑制淀粉樣原纖維形成的能力來評估，例如，用原纖維生成的測定方法如本文描述的包括ThT，CD或EM測定方法來評估。也可以用本文描述的MS測定方法來測定化合物結(jié)合淀粉樣原纖維的能力。
本發(fā)明也涉及本文所公開的結(jié)構(gòu)式化合物的前藥。前藥是能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式的化合物(例如，參見R.B.Silverman，1992，”The Organic Chemistry ofDrug Design and DrugAction，”Academic Press，Chp.8)。前藥能用來改變藥物的生物分布(例如，使化合物不進入蛋白酶的反應(yīng)部位)或特定化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。例如，羧酸基團能酯化，例如和甲基或乙基形成酯。當(dāng)酯化物于患者服用時，酯通過酶解或非酶解、還原、氧化或水解的方式裂解而釋放陰離子基團。陰離子基團能被部分酯化(例如，酰氧基甲酯)，它裂解后釋放出中間化合物，該化合物隨后分解產(chǎn)生活性化合物。前藥基團可在體內(nèi)被酯酶或其它的機制代謝成羧酸。
前藥的例子和其用途為本領(lǐng)域所熟知(例如，參見Berge等.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。前藥能在化合物的最后分離與純化步驟期間就地制備，或單獨將純化的游離酸形式的化合物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。羧酸能在催化劑的存在下用醇處理轉(zhuǎn)化成酯。
能裂解的羧酸前藥基團的例子包括取代或未取代的、支鏈或非支鏈的低級烷基酯(例如，乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酯、環(huán)己酯)、低級烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)，酰氨基低級烷基酯，酰氧基低級烷基酯(例如，新戊酰氧基甲酯)，芳基酯(苯酯)，芳基低級烷基酯(例如芐酯)，取代的(例如具有甲基，鹵素或甲氧基取代)芳基，芳基低級烷基酯，酰氨，低級烷基酰氨，二低級烷基酰氨和羥基酰氨。
應(yīng)注意到本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)包括產(chǎn)生立體的碳原子。因此應(yīng)能理解，假如沒有其它說明，由這類非對稱體(例如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)衍生的異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。即假如沒有其它說明，任何手性碳可為(R)-或(S)-立體異構(gòu)。用傳統(tǒng)的分離技術(shù)和立體化學(xué)控制合成能獲得基本上純的這類異構(gòu)體。而且，如果合適，烯烴可包括E-或Z-幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明的某些化合物的實施方案可含有堿的官能團如氨基或烷基氨基，這樣能與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。這里術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的相對無毒的無機酸和有機酸的加成鹽。這些鹽可在制備本發(fā)明化合物的最后的分離與純化步驟期間就地制備，或單獨將游離堿形式的本發(fā)明純化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C酸或無機酸反應(yīng)，然后分離出如此形成的鹽。
有代表性的鹽包括氫鹵化物(包括氫溴酸鹽和鹽酸鹽)、硫酸鹽、硫酸氫鹽，磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽等(例如，參見Berge等.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。
在其它情形下，本發(fā)明的化合物也可含一個或多個酸官能團，這樣能與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些例子中術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的相對無毒的無機堿和有機堿的加成鹽。
這些鹽可在制備本發(fā)明化合物的最后的分離與純化步驟期間就地制備，或單獨將游離酸形式的純化合物與適當(dāng)?shù)膲A例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽，與氨，或與藥學(xué)上可接受的有機的伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)而制備。有代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。有代表性的用于形成堿加成鹽的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
那些本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員將能認識到或明白僅采用常規(guī)實驗方法，具有許多與本文描述的詳細的實施方案和方法等同的方法。這類等同的方法也被包括于后面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。這里引用的所有專利、專利申請和參考文獻在此全文引作參考。本發(fā)明進一步用下面的實施例舉例說明，但不能解釋為對本發(fā)明的限制。
實施例本發(fā)明的脒類化合物的合成已在美國專利5,428,051、4,963,589、5,202,320、5,935,982、5,521,189、5,686,456、5,627,184、5,622,955、5,606,058、5,668,167、5,667,975、6,025,398、6,214,883、5,817,687、5,792,782、5,939,440、6,017,941、5,972,969、6,046,226、6,294,565(B1)、6,156,779、6,326,395、6,008,247、6,127,554、6,172,104、4,940,723、5,206,236、5,843,980、4,933,347、5,668,166、5,817,686、5,723,495、4,619,942、5,792,782、5,639,755、5,643,935、5,602,172、5,594,138和5,578,631中描述。許多化合物也能從Sigma-Aldrich Co.(Milwaukee，USA)購買到。這些化合物也可以按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法合成。
試驗化合物能從商業(yè)途徑購買到或合成，能用硫代核黃素T熒光檢測篩析(“ThT檢測”)?；蛘?，用圓二色譜法(“CD”)、電子顯微鏡方法(“EM”，)或質(zhì)譜法(“MS”)也能篩析待測的化合物。MS檢測能給出化合物結(jié)合淀粉樣蛋白的能力的數(shù)據(jù)，而ThT、EM和CD檢測能給出化合物抑制原纖維生成的數(shù)據(jù)。
檢測原纖維生成的硫代核黃素T熒光檢測是建立在這樣的原理的基礎(chǔ)上的熒光染料，硫代核黃素T能特異性地結(jié)合原纖維，而不能與未聚集的Aβ肽結(jié)合(Le Vine III，H，1993，Protein Science 2404-410)。結(jié)合后，硫代核黃素T顯示出一種易被檢測的特征性熒光(Naiki，H.等.1996，Lab.Invest.74374-383)。該染色劑被認為與層疊交叉的β片層結(jié)構(gòu)相互作用，這種β片層結(jié)構(gòu)是所有淀粉質(zhì)的共同結(jié)構(gòu)(LeVine III，H.，1995，AmyloidInt.J.Exp.Clin Invest.21.6)。硫代核黃素T被廣泛地用于檢測化合物對Aβ肽和其它淀粉樣蛋白原纖維生成的影響(Bronfman，P.C.，等.，1995，Neuroscience Lett.218201-203)。該檢測中，將待測化合物與含有5μM硫代核黃素T的Aβ(1-40)(20μM)或IAPP(10μM)溶液在pH為7.40的0.02M三羥甲基氨基甲烷緩沖液/0.02M乙酸鹽/0.15M NaCl/0.005％疊氮化物中，于密封的384孔微量培養(yǎng)板中在37℃下保溫。用微量培養(yǎng)板熒光讀數(shù)器于不同時間間隔讀取數(shù)據(jù)(ex 430nm/em 485nm)。熒光的增加表示淀粉質(zhì)出現(xiàn)或淀粉產(chǎn)生的過程中的中間體出現(xiàn)，如圖所示(一般，抑制原纖維生成的化合物在檢測中產(chǎn)生較弱的熒光，因為ThT與原纖維結(jié)合時熒光增強)。
方案使Aβ肽(1-40)95％的純度(American Peptide Company，Inc，Sunnyvale，Cal.USA)在三氟乙酸中解聚，經(jīng)0.02μM過濾器過濾(Whatman Anotop25 plus，0.02μm Catalogue no.6809 4102)，在六氟異丙醇(HFIP)中溶解。將600μm的Aβ(1-40)或IAPP的六氟異丙醇(HFIP)溶液貯存在-80℃下。檢測混合物將兩種溶液加入384孔微量培養(yǎng)板中結(jié)合而制得混合物(Corning Costar cat.3705)。
i)溶液A由待測化合物溶解在pH為7.40的0.02M三羥甲基氨基甲烷緩沖液/0.02M乙酸鹽/0.15M NaCl/0.01％疊氮化物的溶液中形成，或由緩沖液單獨構(gòu)成(對照組)，ii)溶液B由Aβ(1-40)(40μM)或IAPP(20μM)、硫代核黃素T 10mM溶解在pH7.40的0.02M三羥甲基氨基甲烷緩沖液/0.02M乙酸鹽/0.15M NaCl的溶液中形成。該溶液通過這樣的過程制備在氮氣中干燥Aβ肽，然后將其在0.04M三羥甲基氨基甲烷堿緩沖液中超聲15分鐘再混懸。加入等體積的含有0.3M的NaCl的0.04M的乙酸，并將溶液調(diào)整到7.40±0.02。將少量的20mM的硫代核黃素T加入該溶液中以使硫代核黃素T的最終濃度為5μM。
iii)將40μL的溶液A加入微量培養(yǎng)板，接著加入40μL的溶液B，最終得到20μM Aβ(1-40)或10μM IAPP，5μM硫代核黃素T和給定濃度的待測化合物在pH 7.40的0.02M三羥甲基氨基甲烷緩沖液/0.02M乙酸鹽/0.15MNaCl/0.005％疊氮化物中的溶液。
將培養(yǎng)板密封，裝入微量培養(yǎng)板熒光讀取器。熒光測定數(shù)據(jù)分析使用HTS-7000 Bio Assay Reader，Perkin Elmer，進行大約1天的動力學(xué)分析。每隔15分鐘讀取一次數(shù)據(jù)，每次讀取前振搖1分鐘。使用的帶通過濾器激發(fā)光為430nm，發(fā)射光為485mm。
類似地，在電子顯微鏡分析(“EM”)方法中，每份樣品在測定前經(jīng)超聲波處理1分鐘以使大塊斷裂。樣品(5μL的等分試樣)置于剛裂開的云母片上并在空氣中干燥。云母放入Balzers的高真空中，F(xiàn)reeze-Etch Unit(model 301)，用鉑遮蔽(30°角)，以碳膜覆蓋。通過浮選移去云母上的仿制品(replica)然后轉(zhuǎn)入300目的銅篩中。樣品用Joel 2000FX的透射電子顯微鏡檢測。
圓二色譜檢測(“CD”)中，將樣品轉(zhuǎn)入0.1cm光程長度的石英比色杯中，用Jasco J-715分光偏振計進行CD掃描。在37℃下，190nm和240nm的范圍內(nèi)，分辨率為0.1nm，帶寬為1nm下讀數(shù)。
在質(zhì)譜分析(“MS”)中，樣品制備成含20％的乙醇、200μM的待測化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。每份樣品的pH值通過加入0.1％的含水氫氧化鈉調(diào)整到7.4(±0.2)。將溶液用Waters ZQ 4000的質(zhì)譜儀通過電子噴霧電離進行質(zhì)譜分析。樣品在制備后2小時內(nèi)，以25μL/分鐘流速直接注入。在所有的分析中，離子源的溫度保持在70℃，電弧錐部的電壓為20V。數(shù)據(jù)用Masslynx 3.5軟件處理。MS檢測給出化合物結(jié)合Aβ的能力的數(shù)據(jù)，而ThT、EM和CD檢測能給出其抑制原纖維生成的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明選擇的一些化合物列于下面的表2中。雖然只描述了一些特定的鹽(如鹽酸鹽)，但其游離堿和其它藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
表2本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)和在可溶性的Aβ檢測中的活性ThTMS結(jié)構(gòu)編號CDEM檢測檢測1 + + 1 + + + +1 + + +[HOCH2CH2SO3H]2
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CDEM檢測檢測 2 3 4 5+ + 6+ +-+ 7+ +++ 8 ++-+ 9+ +-+ 10 +-- 11+ ++ +
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測12+ +++13+ +++ 14+ +-- 15+ +-- 16+ +-+ 17+ +-+ 18+ +-+ 19+ + + 20nd -+ 21pr nd22pr nd 23+ -+ 24+ ++ 25+ +nd
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CD EM檢測檢測 26+ -nd 27pr nd 28+ + +- 29 30 31+ -+ 32 + 33 +34+ - + 35 + -+ 36 + + 37 + -+ 38 + -+ 39 + + 40 -
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測41+ +2NH4Cl 42 + 43 +44 + 45 + 46---nd 47 - 48 + 49 + 50 5152
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CD EM檢測檢測 53 54 5556 57 + 58 + 59 + 60 +-+
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測61 +++ 62 +++63 +64 +65 ++ 66 + 67 -
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測 68 -69 - 70+++71 + 72 +73 +74-++75-++ 76-++77 +
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測 78 - + + 79+ 80+ 81+82- 83 + + 84+ 85- 86+
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CDEM檢測檢測 87 +88 +89 +90 +91 + 92+ + + 93- 94 + 95+
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CD EM檢測檢測 96 +97 + 98 + 99 +100 +101 + 102 + 103 - + +
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CDEM檢測檢測 104 + 105 +106 +107 -108 +109 + 110 +
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測 111 + 112 -++ 113 + 114 - + + 115 -+ + 116 -+ + 117 -+ +118 - 119 +
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CD EM檢測檢測 120 -++121 -++ 122 + + + 123 -++ 124 -++ 125 -++ 126 + 127 +
ThTMS結(jié)構(gòu)編號CD EM檢測檢測 128 + + +129 + 130 +131 +135 +
ThTMS結(jié)構(gòu) 編號CD EM檢測檢測 136 +137138139140141142143144在所示每項測定中，“+”＝有活性；“-”＝無活性；“pr”＝增強；“nd”或空白＝未測定。
表3中下列化合物也可按本發(fā)明描述的方法進行實驗。
表3用本發(fā)明的方法進行實驗的額外的化合物的例子


下圖是ThT檢測的的結(jié)果。

本申請還涉及一些新的化合物及其合成。相應(yīng)地，下述的實施例將闡述如何制備這些化合物中的部分。
概況化合物購自Aldrich。在硅膠60F254背涂塑料板上進行分析薄層色譜(TLC)。除非另有說明，溶劑采用化學(xué)試劑級別的。1H(500MHz)和13C(125MHz)用Varian Inova 500記錄?；瘜W(xué)位移采用δ范圍內(nèi)的兆比率(ppm)記錄。紅外色譜(IR)采用Perkin-Elmer Spectra One分光計檢測(純凈化合物用NaCl壓片)。
1，4-雙(4-脒基苯氨基)丁烷 步驟11，4-雙(4-氰基苯氨基)丁烷 將4-氟苯基腈(3g，0.025mol)、1，4-二氨基丁烷(0.6g，0.006mol)、三乙基胺(5ml)和DMSO(16ml)的混合物在150℃攪拌加熱3小時。然后將混合物傾入冰水中(250ml)，過濾收集沉淀。粗產(chǎn)物(0.58g)用DMSO/H2O(6∶1)重結(jié)晶，得到淺黃色固體產(chǎn)物0.48g，產(chǎn)率27.6％。
步驟21，4-雙(4-脒基苯氨基)丁烷
將1，4-雙(4-氰基苯氨基)丁烷(0.44g，1.52mmol)的乙醇溶液(30ml)和二噁烷(10ml)的混合物冷卻到0℃，并通入HCL氣體使其飽和。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物直到IR表明大約2200cm-1的腈基吸收峰消失。加入二乙醚(100ml)，收集沉淀并用二乙醚洗滌。將獲得的固體置于一個50ml的圓底燒瓶中，用注射器慢慢加入乙醇胺(2M，30ml)，將產(chǎn)生的混合物回流3小時，然后冷卻到室溫。再加入二乙醚(100ml)誘導(dǎo)沉淀，收集沉淀物，乙醚洗滌，用水重結(jié)晶，得到0.50g產(chǎn)物，收率99％。
線性二芐脒和二咪唑啉化合物 步驟1α，ω-雙(4-氰基苯氧基)烷烴將鈉(1.2g，0.05mol)切成小塊，慢慢加入到攪拌著的無水乙醇(40ml)中。鈉塊完全溶解后，加入4-氰基苯酚(6g，0.05mol)，再逐滴加入1，4-二溴丁烷(5.4g，0.025mol)。得到的混合物攪拌回流1-2天，然后冷卻到室溫。真空過濾，收集反應(yīng)形成的白色固體，水洗滌，真空干燥。所得產(chǎn)物1，4-雙(4-氰基苯氧基)丁烷(7.18g，98％收率)不需純化，直接可用于下一步驟中。n＝3，5，6，7，8，9和10的類似化合物也依此法制備，產(chǎn)率70-95％。所得化合物的1H和13CNMR與它們的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟2二芐脒和二咪唑啉化合物將α，ω-雙(4-氰基苯氧基)烷烴(3.42mmol)、二噁烷(15ml)和乙醇(40ml)的混合物冷卻到0℃，混合物中通入干燥的HCL氣體直到飽和。在室溫下攪拌混合物直到在2200cm-1處IR腈基吸收峰消失。
然后加入二乙醚(100ml)，析出白色沉淀，真空過濾收集沉淀，并用二乙醚洗滌，接著放入50ml的圓底燒瓶中，用注射器慢慢加入乙醇胺溶液(2M，30ml；在二芐脒的制備中)或乙二胺的甲醇溶液(1.5M，30ml；在二咪唑啉化合物的制備中)，得到的混合物攪拌回流3h。混合物冷卻到室溫后，再加入二乙醚(100ml)。收集析出的白色沉淀，用二乙醚洗滌。再用HCL(2N)重結(jié)晶固體得到預(yù)期產(chǎn)品。制得n＝3-10的二芐脒化合物，產(chǎn)率為60-85％，制得n＝4-10的二咪唑啉化合物，產(chǎn)率為50-92％。
1-(4-脒基)苯氧基-8-溴辛烷，氫溴酸鹽 步驟11-(4-氰基)苯氧基-8-溴辛烷將4-氰基苯酚(2.38g，20mmol)、K2CO3(無水，25mmol)和DMF(50ml)置于100m的圓底燒瓶中，混合物在室溫攪拌30分鐘。當(dāng)混合物變?yōu)榛鞚釙r，用注射器滴入8-溴辛烷(20mmol)，然后混合物回流5h，冷卻至室溫，再傾入冰水中(200ml)。真空過濾，收集形成的白色沉淀，并通過快速硅膠柱色譜純化得到純品(4.1g，收率88.7％)(洗脫液含20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)步驟28-(4-脒基苯氧烷)辛醇通過氯化氫飽和的乙醇溶液和乙醇胺溶液處理，按照上述方法類似地制備相應(yīng)的脒化合物。
步驟31-(4-脒基苯氧基)-8-溴代辛烷，氫溴酸鹽將8-(4-脒基苯氧基)辛醇(2.14g，6.8mmol)和二氯甲烷(30ml)置于50ml圓底燒瓶中。混合物冷卻到0℃，用注射器慢慢滴加PBr3(3.4mmol，0.5eq.)。接著將混合物室溫攪拌過夜。開始加入的白色固體逐漸溶解變成不溶于二氯甲烷的黃色油狀。反應(yīng)完成后，加入水淬滅反應(yīng)，減壓蒸去二氯甲烷，得到白色固體粗產(chǎn)物。接著通過快速硅膠柱色譜(洗脫液CHCl3/MeOH/AcOH94/5/1)，并用HBr/CH3CN(2N)重結(jié)晶，得到純產(chǎn)品(白色固體，780mg，收率31％)9-(4-脒基苯氧基)壬酸，鹽酸鹽 步驟19-(4-氰基苯氧基)壬醇100ml圓底燒瓶中，將4-氰基苯酚(2.38g，20mmol)、K2CO3(無水，25mmol)混合于DMF(50ml)中，混合物室溫攪拌30分鐘。當(dāng)混合物變?yōu)榛鞚幔米⑸淦鞯稳?-溴壬醇(20mmol)，然后混合物回流5h，冷卻到室溫，再傾入冰水(200ml)。真空過濾，收集形成的白色沉淀，通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫液含20-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固體純產(chǎn)品(4.8g，收率98％)。
步驟29-(4-氰基苯氧基)壬酸向9-(4-氰基苯氧基)壬醇(2.5g，102mmol)的DMF(50ml)溶液中加入PDC(19g，61mmol，6eq.)?；旌衔镌?0℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫，再傾入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取混合物，用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥合并的有機層，采用快速硅膠柱色譜(洗脫液25-50％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到白色固體產(chǎn)品，1.65g，收率62％。
步驟39-(4-氰基苯氧基)壬酸乙酯在一100ml圓底燒瓶中，向無水乙醇(50ml)中加入亞硫酰氯(0.88ml，12mmol)，混合物攪拌10min，然后一次性加入9-(4-氰基苯氧基)壬酸(1.65g，6.02mmol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去乙醇，加入乙醚(100ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)，分離溶劑后，并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到白色固體產(chǎn)品(1.6g，收率87.7％)步驟49-(4-脒基苯氧基)壬酸，鹽酸鹽在密閉的100ml圓底燒瓶中，將9-(4-氰基苯氧基)壬酸乙酯(1.6g，528mmol)溶于乙醇和二噁烷的混合溶液中(50/10ml)。在0℃用HCL(g)飽和該混合物，室溫下攪拌直到顯示出在2200cm-1處的IR腈基吸收峰消失。再減壓蒸去乙醇和/二噁烷，然后加入醚(100ml)誘導(dǎo)沉淀。收集沉淀并立即置于干燥的100ml的燒瓶中，用注射器加入乙醇胺(2M，40ml)，混合物回流3h，隨后除去溶劑，加入乙醚誘導(dǎo)沉淀。收集形成的固體，采用HCL(2N)重結(jié)晶。最終得到無色針狀結(jié)晶，0.56g，收率32.3％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.96(s，1H)，9.16(s，2H)，8.85(s，2H)，7.80(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，4.06(t，2H，J＝6.5Hz)，2.18(t，2H，J＝7.5Hz)，1.73-1.70(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，1.40-1.38(m，2H)，1.30-1.27(m，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)174.46，164.71，163.08，130.15，119.23，114.74，68.08，33.66，28.66，28.57，28.47，28.40，25.34，24.46。
一些取代的戊脒 步驟11，5-雙(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)戊烷 將鈉(0.3g，0.014mol)切成小塊，慢慢地加入到攪拌著的無水乙醇溶液中(30ml)，鈉完全溶解后，加入4-羥基-3-甲氧基-芐腈(2g，0.013mol)，然后滴加1，5-二溴戊烷(0.9ml，0.007mol)。得到的混合物攪拌回流2天，然后冷卻到室溫，收集混合物中的淡棕色沉淀，用水洗滌，真空干燥。所得產(chǎn)物(1.45g，收率73％)不需純化，直接用于下一步。所得化合物的1H和13C NMR與它們的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟2相應(yīng)的戊脒將1，5-雙(4-氰基苯氧基)戊烷的取代物(在此實施例中，R1＝甲氧基并且R2＝氫)(1.8g，4.91mmol)、二噁烷(15ml)和乙醇(50ml)的混合物冷卻到0℃。混合物中通入干燥的HCl氣體直到飽和，在室溫下攪拌混合物直到在2200cm-1處的IR腈基吸收峰消失。然后加入乙醚(100ml)，析出白色的沉淀，真空過濾，收集沉淀，并用乙醚洗滌。
接著將所得的白色固體放入50ml圓底燒瓶中，用注射器慢慢加入乙醇胺溶液(2M，30ml)。得到的混合物攪拌回流3h，，混合物冷卻到室溫后，再加入乙醚(100ml)，形成白色沉淀，收集沉淀并用乙醚洗滌。再用HCL(2N)重結(jié)晶固體得到預(yù)期產(chǎn)品(0.92g，收率40％)。依照此法，R1＝溴并且R2＝溴的相應(yīng)化合物也可以合成，產(chǎn)率為53％。
化合物#139 1，5-雙(4-氰基苯氧基)戊烷(153mg，0.5mmol)、碳酸鈉溶液(180mg，1.7mmol)和鹽酸羥胺(278mg，4mmol)混合物的80％乙醇溶液(10ml)加熱回流2小時?；旌衔锢鋮s到室溫，形成固體沉淀過濾除去沉淀減壓濃縮濾液至干，通過制備性RP-HPLC(Vydac，C18，215nm，50ml/min，含有0.1％ TFA的0％-90％MeCN的水溶液)純化粗產(chǎn)品并且冷凍干燥，得到白色固體，127.2mg，42％。依照此法可制備庚烷和壬烷的類似物。
化合物#55 步驟1往1，5-二氨基戊烷(0.35ml，3mmol)和三乙胺(0.98ml，7mmol)的DMF(10ml)冷溶液中加入4-氰基苯甲酰氯(1g，6mmol)，將此混合物在室溫下攪拌過夜，水稀釋。過濾收集淺褐色固體沉淀并真空干燥得到相應(yīng)的酰胺，1g，92％。
步驟2將1，5-雙-(4-氰基苯甲酰氨基)戊烷(465mg，1.3mmol)懸浮于無水乙醇(25ml)和1，4-二噁烷(20ml)的混合液中，冷卻到0℃，用干燥的HCl氣體飽和，所得混合物在室溫下攪拌60小時，減壓蒸去溶劑，獲得呈褐色的固體。將此固體和碳酸銨(2.5g，25mmol)的乙醇溶液(25ml)混合物在室溫攪拌過夜，加入少量活性炭，將混合物經(jīng)Celite過濾，減壓蒸去溶劑，通過制備性RP-HPLC(Vydac，C18，215nm，50ml/min，含有0.1％TFA的0％-90％MeCN的水溶液)純化粗產(chǎn)品并冷凍干燥，得到呈白色固體的標題化合物，410mg，51％。按照同樣的方法可制備庚烷和壬烷的類似物。
化合物#54 步驟14-羥基苯甲醛(2.7g，22mmol)、1，5-二溴戊烷(1.35ml，10mmol)和碳酸鉀(5.2g)的干DMF(25ml)混合物，在100℃的油浴中加熱5小時，冷卻混合物到室溫，然后加入水(100ml)，過濾收集形成的固體，用水洗滌，真空干燥，獲得想要的二醛，呈棕色固體，2.8g，89％。
步驟2將二異丙基(氰基甲基)磷酸酯(0.86ml，4.2mmol)加入到氫化鈉(4.4mmol)的THF(0℃)懸浮液中，混合物室溫攪拌1小時，加入二醛(2mmol)的THF溶液，室溫下攪拌混合物2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，接著依次用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，最后用乙酸乙酯和己烷(1-10，10ml)的混合物洗滌固體粗品，真空干燥，得到二腈0.51g，收率71％。

步驟3將二腈(0.48g，1.34mmol)懸浮于乙醇溶液中(20ml)，在0℃用HCl飽和，室溫攪拌混合物3天，減壓蒸去溶劑，固體溶于2N NH3的乙醇溶液中(20ml)，并加熱回流混合物2小時，冷卻混合物到室溫，并減壓蒸去溶劑，真空干燥得到的固體，然后在滴加了幾滴乙醇的2N HCl溶液中重結(jié)晶。過濾收集所得固體，水洗滌，并真空干燥過夜，得到的呈淡黃色固體的標題化合物，0.44g，71％。
化合物#137 步驟14-(羥基芐基氰化物)(2.56g，19.2mmol)，1，7-二溴庚烷(1.49ml，8.7mmol)和碳酸鉀(11g)的DMF(30ml)混合溶液，在100℃的油浴中加熱3小時。冷卻混合物到室溫，用水(150ml)稀釋，得到固體沉淀，過濾收集固體并用水洗滌。然后溶解于乙酸乙酯中，接著依次用10％ NaOH(3×20ml)和鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，真空干燥得到的固體，得到1，7-雙(4-氰基甲基苯氧基)庚烷，黃褐色固體，2.58g，82％。
步驟2將1，5-雙(4-氰基甲基苯氧基)庚烷(750mg，5.07mmol)的1，4-二噁烷(10ml)和無水乙醇(10ml)溶液在0℃用HCl飽和，室溫攪拌混合物3天，減壓蒸去溶劑，殘留物真空干燥，殘余物再溶解于2N氨的乙醇溶液(20ml)中。然后加熱回流混合物3小時，減壓蒸發(fā)熔劑，固體粗產(chǎn)品使用2N HCL/丙酮溶液重結(jié)晶，收集晶體，真空干燥，得到標題化合物，黃白色固體，655.3mg，60％化合物#51 步驟1將硼烷四氫呋喃復(fù)合物的溶液(10ml，10mmol)加入到0℃的二腈溶液(510mg，1.53mmol)中，加熱回流混合物18小時，冰浴冷卻，慢慢加入甲醇(10ml)溶液來淬滅過量試劑，所得混合物加熱回流15min，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用甲醇蒸餾三次，然后懸浮于甲醇(20ml)和濃HCl(6ml)的混合液中?；旌衔锛訜峄亓?.5小時，再減壓蒸發(fā)直到剩余5ml，析出白色的固體。用乙醇稀釋混合物并冷卻到-10℃，過濾收集固體，冷的乙醇洗滌，真空干燥過夜，得到1，5-雙(4-(2-(氨乙基)苯氧基)戊烷二鹽酸鹽的白色細粉，564.6mg，89％。
步驟2將N，N’-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-脒(0.78g，2.5mmol)加入到1，5-雙(4-(2-氨乙基)苯氧基)戊烷)鹽酸鹽(470mg，1.13mmol)和Hunig’s堿(0.435ml)在THF(5ml)和二氯甲烷溶液(20ml)混合液的懸浮液中。室溫攪拌混合物2天，用1，2-乙二胺淬滅過量的試劑，再用氯仿稀釋混合物，依次用1N o、飽和的碳酸鈉，鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品用快速硅膠(含0.5％-1％MeOH的CHCl3)色譜進行純化，得到白色泡沫狀固體246.5mg，26％。
步驟34M HCl的1，4-二噁烷(5ml)溶液加入到被保護的二胍基化合物(246mg，0.297mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中。室溫攪拌混合物1天。減壓蒸去溶劑。將產(chǎn)品溶解于水中，冷凍干燥水溶液得到標題化合物白色固體，146.4mg，99％。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防患者淀粉樣相關(guān)疾病的方法，其包括向所述患者服用治療有效量的脒基化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是雙(脒)化合物，并且所述的疾病是阿爾茨海默病、中樞淀粉樣血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合征或者II型糖尿病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是雙(脒)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是雙(苯甲脒)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物選自下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成或沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式X)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地是氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1和Y2各自獨立地是直接鍵或連接部分；m和q分別選自包括端值在內(nèi)0-5的整數(shù)，以使2≤m+q≤5；并且A是選自取代或未取代的脂肪族或芳族基團，和它們的組合的承載部分；以使Y1和Y2部分連接到芳基上；Z是取代或未取代選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’、(CR’R”)0-10OR’基團，或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是選自下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式I)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1和Y2各自獨立地是直接鍵或連接部分；R1和R2各自獨立地選自氫、Z基團，或者，兩個相鄰或接近的R1或者R2一起與它們相連的環(huán)形成稠合的芳族結(jié)構(gòu)、雜芳族結(jié)構(gòu)、環(huán)烷基結(jié)構(gòu)或者雜環(huán)結(jié)構(gòu)；X1和X2各自獨立地是亞烷基、氧、NR’基(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或者芳基)、氨磺?；?、羰基、酰胺、C1-C5亞烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或硫原子，或者它們的組合，或者直接鍵；M是亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷氧基亞烷基、烷基氨基亞烷基、硫代烷氧基亞烷基、亞芳基二亞烷基、亞烷基二亞芳基、亞雜芳基二亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、低聚醚基團或者低聚(烯化氧)基團或者亞芳基-二(低聚烯化氧)基，所述每個基團均可以被取代或者不被取代，Z是取代或未取代的選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團。m和q各自獨立地選自包括端值在內(nèi)0-4的整數(shù)，n和p各自獨立地選自包括端值在內(nèi)0-4的整數(shù)，以使m+n≤5，p+q≤5，其中m或q至少是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是選自下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式II)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、不是取代的芳基或者取代的烷基的Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1是直接鍵或連接部分；R1是氫或Z基團，或者，兩個相鄰或接近的R1與相應(yīng)的X1基團和與它們相連的環(huán)一起形成稠合的芳族結(jié)構(gòu)、雜芳族結(jié)構(gòu)、環(huán)烷基結(jié)構(gòu)或者雜環(huán)結(jié)構(gòu)；X1是亞烷基、氧、NR’基(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或者芳基)、氨磺酰基、羰基、酰胺、C1-C5亞烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或硫原子，或者它們的組合，或者直接鍵；Z是取代或未取代選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0- 10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’基團或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團；m是選自包括端值在內(nèi)0-6的整數(shù)，n是選自包括端值在內(nèi)0-5的整數(shù)，以使m+n≤6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述治療化合物是選自下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式III)其中，Ra1、Rb1、Rc、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1和Y2各自獨立地是直接鍵或連接部分；R1或者R2各自獨立地是氫、Z基團，或者，兩個相鄰或接近的R1或者R2一起與它們相連的環(huán)形成稠合的芳族結(jié)構(gòu)、雜芳族結(jié)構(gòu)、環(huán)烷基結(jié)構(gòu)或者雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R3或者R4各自獨立地選自氫、取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)芳基、雜環(huán)和雜芳基；X1和X2各自獨立地選自亞烷基、氧、NR’基(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或者芳基)、氨磺?；?、羰基、酰胺、C1-C5亞烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或硫原子，或者它們的組合，或者直接鍵；M是亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷氧基亞烷基、烷基氨基亞烷基、硫代烷氧基亞烷基、亞芳基二亞烷基、亞烷基二亞芳基、亞雜芳基二亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、低聚醚基團或者低聚(烯化氧)基團或者亞芳基-二(低聚烯化氧)基團，所述每個基團均可以被取代或者不被取代，Z是取代或未取代選自以下基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’基團或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團；m、n、p、q各自獨立地選自包括端值在內(nèi)0-3的整數(shù)，以使m+n≤4，p+q≤4，并且m+q≥1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是選自下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式IV)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Y1和Y2各自獨立地是直接鍵或連接部分；R1或者R2各自獨立地是氫、Z基團，或者，兩個相鄰或接近的R1或者R2一起與它們相連的環(huán)形成稠合的芳族結(jié)構(gòu)、雜芳族結(jié)構(gòu)、環(huán)烷基結(jié)構(gòu)或者雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R3選自氫、取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)、芳基、雜環(huán)和雜芳基；Z是取代或未取代的選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’基團或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團；m和n各自獨立地選自包括端值在內(nèi)的0-3的整數(shù)，p和q各自獨立地選自包括端值在內(nèi)的0-4的整數(shù)，m+n≤4，p+q≤5，并且m+q≥1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是選自下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者胞毒 (式IVb)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地選自氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1和Y2各自獨立地是直接鍵或連接部分；R1或者R2各自獨立地是氫、Z基團，或者，兩個相鄰或接近的R1或者R2一起與它們相連的環(huán)形成稠合的芳族結(jié)構(gòu)、雜芳族結(jié)構(gòu)、環(huán)烷基結(jié)構(gòu)或者雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R3選自氫、取代或未取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、碳環(huán)、芳基、雜環(huán)和雜芳基；X1和X2各自獨立地是亞烷基、氧、NR’基(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或者芳基)、氨磺?；?、羰基、酰胺、C1-C5亞烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或硫原子，或者它們的組合，或者直接鍵；M是亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷氧基亞烷基、烷基氨基亞烷基、硫代烷氧基亞烷基、亞芳基二亞烷基、亞烷基二亞芳基、亞雜芳基二亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、低聚醚基團或者低聚(烯化氧)基團或者亞芳基-二(低聚烯化氧)基團，所述每個基團均可以被取代或者不被取代；Z是取代或未取代的選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團；m和n各自獨立地選自包括端值在內(nèi)的0-3的整數(shù)，p和q各自獨立地選自包括端值在內(nèi)的0-4的整數(shù)，m+n≤4，p+q≤5，并且m+q≥1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是選自下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以減少或抑制淀粉樣原纖維形成和沉積、神經(jīng)性退變或者細胞毒 (式V)其中，Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2各自獨立地是氫、Z基團，或者，Ra1和Rb1二者或Ra2和Rb2二者與它們相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)；A是選自取代或未取代的脂肪族或芳香族基團，或者它們之組合的承載部分；以使Y1和Y2部分結(jié)合到芳基上；Z是取代或未取代的選自下列基團的部分直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基、炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-10NR’R、(CR’R”)0-10CN、NO2、鹵素、(CR’R”)0-10C(鹵素)3、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-10OH、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’，、(CR’R”)0-10OR’或者任何天然氨基酸的側(cè)鏈；R’或者R”各自獨立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基，或者，R’和R”一起是亞苯甲基或-(CH2)2O(CH2)2-基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的淀粉樣相關(guān)疾病是Aβ淀粉樣相關(guān)疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的淀粉樣相關(guān)疾病是阿爾茨海默病、中樞淀粉樣血管病、唐氏綜合征或包涵體肌炎。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的淀粉樣相關(guān)疾病是II型糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的患者是人。
16.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自 其中r是包括端值的0-4的整數(shù)， 其中r是包括端值的0-2的整數(shù)， 其中r是包括端值的0-6的整數(shù)，或 其中r是包括端值的0-4的整數(shù)，Z和RC同權(quán)利要求5中定義的。
17.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2基團各自是氫、羥基、取代或未取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2基團各自是芳基或者雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2和Rc2基團各自是權(quán)利要求9中所定義的R3基。
20.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的Y1和Y2各自是小于75摩爾重的連接部分。
21.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的Y1和Y2是直接鍵。
22.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一項所述的方法，其中所述的R1和R2各自獨立地是氫、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烯基、鹵素、取代或未取代的芳基或雜芳基、取代或未取代的氨基、硝基或者取代或未取代的C1-C8烷氧基。
23.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是-[(CH2)SO]t(CH2)S-，其中t是1-6，s是2-6。
24.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是亞苯基二亞烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是亞芳基二亞烷基是 其中各個R基團獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基團，并且1≤f≤8，1≤g≤8，0≤h≤4。
26.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是取代或未取代的C2-C8亞烷基、取代或未取代的C1-C8亞烯基、取代或未取代的C2-C8亞炔基。
27.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 其中1≤t≤6、0≤s≤6、0≤h≤4，R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基；或者 其中1≤y≤10(優(yōu)選1≤y≤4)，1≤f≤8，1≤g≤8，0≤h≤4和0≤i≤4，R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基。
28.根據(jù)權(quán)利要求6、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 其中0≤h≤3，和0≤i≤3，和X＝NR’(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或者芳基)、O或者S，1≤f≤8，1≤g≤8。
29.根據(jù)權(quán)利要求6，8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或 其中0≤h≤2，X＝NR’(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)、O或者S，1≤f≤8，1≤g≤8。
30.根據(jù)權(quán)利要求6，8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或 其中0≤h≤3，1≤f≤8，1≤g≤8；或者 或 其中0≤h≤2，R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基，1≤f≤8，1≤g≤8。
31.根據(jù)權(quán)利要求6，8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或 R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基，并且0≤h≤4。
32.根據(jù)權(quán)利要求6，8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 其中0≤h≤3，0≤i≤3，X＝NR’(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基)、O或者S。
33.根據(jù)權(quán)利要求6，8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或 其中0≤h≤2，，X＝NR’(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或芳基)、O或者S。
34.根據(jù)權(quán)利要求6，、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或 其中0≤h≤3；或 或 其中0≤h≤2其中R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的2基。
35.根據(jù)權(quán)利要求6，、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 或
36.根據(jù)權(quán)利要求6，、8或10中任一項所述的方法，其中所述M基是 其中X＝NR’(其中R’是氫、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或芳基)、O或者S；0≤f≤8，0≤g≤8；并且R各自獨立地是氫或者選自權(quán)利要求5中所定義的Z基。
37.根據(jù)權(quán)利要求2和8中任一項所述的方法，其中m＝1，n＝0、1或2，p＝0、1或2，q＝1。
38.根據(jù)權(quán)利要求5、6、8、9和10中任一項所述的方法，其中Ra1＝Ra2，Rb1＝Rb2，Rc1＝Rc2，m＝q，n＝p，Y1＝Y(jié)2。
39.根據(jù)權(quán)利要求6、8和10中任一項所述的方法，其中R1＝R2，并且X1＝X2。
40.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽是氫鹵化物鹽或者2-羥基乙磺酸鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物選自表2和3所描述的化合物。
42.一種用于治療淀粉樣相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求5-11任一項中所述的化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中所述的連接部分是-(CH2)n(其中n是1，2或3)、-NR3-，其中R3同權(quán)利要求9中所定義、-NH-、-S-，-O-、-NH-CH2或-CH＝CH-，或者它們的組合。
44.下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n是7-10的整數(shù)，R為Br或CO2H。
45.一種藥物組合物其中包含權(quán)利要求5-11任一項中所述的化合物。
46.權(quán)利要求5-11任一項中所述的化合物在治療或預(yù)防淀粉樣相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
47.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求44所述的化合物。
48.上述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述的脒化合物可促進阿爾茨海默病人的認知功能的穩(wěn)定，防止認知功能的進一步降低，或者預(yù)防、減慢或阻止疾病的進一步惡化。
49.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項所述的方法，其中Z是取代或未取代的選自下列基團的部分直鏈或支鏈C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環(huán)、碳環(huán)、苯基、苯氧基、芐基、苯氧基烷基、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基、-NH2、-CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO，(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、-SO3H、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、-CO2H或者(CR’R”)0-3R’基。
全文摘要
本發(fā)明涉及脒類化合物在治療淀粉樣相關(guān)疾病中的用途。尤其涉及一種治療或預(yù)防患者淀粉樣相關(guān)疾病的方法，包括使其服用治療量的脒化合物。本發(fā)明中所用的化合物為那些具有式X結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)服用它們時，可減少或抑制淀粉樣原纖維的形成、神經(jīng)變性或細胞毒性。
文檔編號A61P21/00GK1658852SQ02815770
公開日2005年8月24日 申請日期2002年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
發(fā)明者R·J·查利福爾, 孔憲起, 吳新福, 呂文碩 申請人:神經(jīng)化學(xué)(國際)有限公司