專利名稱：用于治療眼壓過高和青光眼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法的特征在于通過將包含作為有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼劑按規(guī)定體積或更多地給予眼而治療眼壓過高和青光眼的方法。
相關(guān)技術(shù)作為一種治療眼病的方法，一個共同的操作規(guī)程是把治療這些疾病有效的藥理學(xué)有效成分配制到滴眼劑、眼膏劑等等之中，并將這樣的制劑局部用于角膜、結(jié)膜等上面。所給予的藥物在與淚液混合后，大部分則透過角膜而進(jìn)入到眼中。然而，已知所給予的藥物被如此快速地從結(jié)膜囊中排出掉，以致于很少量的藥物進(jìn)入到眼中；結(jié)果是生物體內(nèi)該藥物的有效利用度很低。
通常知道一次給藥體積的增加幾乎不會增強(qiáng)眼內(nèi)的藥理學(xué)功效。用同樣的藥物濃度，則一次給藥體積的增加不會增加角膜前淚膜(precomeal tear film)(PTF)內(nèi)的藥物濃度。例如，當(dāng)以不同的給藥體積(5μl、10μl和20μl)給予實驗者0.01％的熒光素溶液、且測量其彎月面(瞼邊緣)的相應(yīng)熒光素濃度時，在表觀起始濃度方面，沒有觀測到各種給藥體積之間的顯著差異。此外，由于該起始濃度不大于所給予熒光素濃度的36-45％，因而揭示出所給予的溶液在與淚液完全混合之前就被快速地從結(jié)膜囊中排出掉。而且，當(dāng)以增加的體積(5μl、10μl、20μl和50μl)給予0.5％的毛果蕓香堿滴眼劑時，縮瞳效應(yīng)往往僅略微增加。在所述縮瞳效應(yīng)方面，各種給藥體積之間沒有顯著性差異(Makoto Sugaya等，Jpn.J.Ophthalmol.Vol.22127-141，1978)。
此外，已有報道，用體積大于20μl的噻嗎洛爾滴眼劑，而治療效果卻沒有增強(qiáng)(DICP，The Annals of Pharmacotherapy，Vol.24，1990)。
前列腺素(在下文稱為PG)是有機(jī)羧酸類的成員，它們包含在人或其它哺乳動物的組織或器官中，且顯示出各式各樣的生理學(xué)活性。在自然界中發(fā)現(xiàn)的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)中所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下 另一方面，原始前列腺素的某些合成類似物具有修飾的骨架。按照五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，所述原始前列腺素分為前列腺素A、前列腺素B、前列腺素C、前列腺素D、前列腺素E、前列腺素F、前列腺素G、前列腺素H、前列腺素I和前列腺素J；而根據(jù)碳鏈部分上不飽和鍵的數(shù)目和位置，將它們進(jìn)一步分為下列三種類型下標(biāo)113，14-不飽和-15-OH，下標(biāo)25，6-以及13，14-雙不飽和-15-OH，下標(biāo)35，6-、13，14-以及17，18-三不飽和-15-OH。
此外，根據(jù)9位羥基的構(gòu)型，前列腺素F分為α型(該羥基呈α-構(gòu)型)和β型(該羥基呈β-構(gòu)型)。
已經(jīng)知道前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3具有血管舒張、低血壓、胃分泌減少、腸道蠕動增加、子宮收縮、利尿、支氣管擴(kuò)張以及抗?jié)兎矫娴幕钚浴Ｒ呀?jīng)知道前列腺素F1α、前列腺素F2α和前列腺素F3α具有高血壓、血管收縮、腸道蠕動增加、子宮收縮、黃體素體萎縮以及支氣管收縮方面的活性。
另外，某些15-酮基前列腺素(即在位置15有一個代替羥基的氧代基的那些前列腺素)和13，14-二氫-15-酮基-前列腺素被認(rèn)為是在原始前列腺素的體內(nèi)代謝期間由酶促反應(yīng)天然產(chǎn)生的物質(zhì)。在USP第5,073,569號、第5,166,174號、第5,221,763號、第5,212,324號和第5,739,161號的說明書中，已公開了15-酮基PG化合物(這些所引用的參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中)。
此外，已知某些15-酮基(即在位置15有一個代替羥基的氧代基)-前列腺素和13，14-二氫-15-酮基-前列腺素具有降低眼內(nèi)壓的作用，且知道它們對于治療眼壓過高和青光眼是有效的(美國專利第5,001,153號、第5,151,444號、第5,166,178號和第5,212,200號，這些出版物通過引用結(jié)合到本文中)。
然而，尚不了解當(dāng)以不同的體積給予15-酮基-前列腺素化合物時，所述15-酮基-前列腺素化合物如何影響眼內(nèi)壓(IOP)的降低效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已對15-酮基-前列腺素化合物的生物學(xué)活性進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一次給藥體積的增加將增強(qiáng)降低眼內(nèi)壓的作用且延長眼內(nèi)壓降低效應(yīng)的保持時間，因而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及一種治療患有眼壓過高和青光眼的受治療者的方法，所述方法的特征在于通過將包含作為有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼劑按規(guī)定體積或更多地給予眼而治療患有眼壓過高和青光眼的受治療者的方法。
本發(fā)明提供一種治療眼壓過高和青光眼的方法，該方法包括將包含作為有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼劑以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供用于治療眼壓過高和青光眼的、包含15-酮基-前列腺素化合物作為其有效成分的滴眼劑組合物，所述滴眼劑組合物是以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供15-酮基-前列腺素化合物在生產(chǎn)一種用于治療眼壓過高和青光眼的滴眼劑組合物中的用途，其中將所述滴眼劑組合物以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
附圖簡述

圖1表示異丙基烏諾前列酮滴眼劑對白化病兔(n＝8)眼內(nèi)壓(ΔIOPmmHg)的影響。
圖2表示馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑對白化病兔(n＝8)眼內(nèi)壓(ΔIOPmmHg)的影響。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文稱為“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架15-位有一個代替羥基的氧代基的化合物的任何衍生物或類似物(包括取代衍生物)，而與五元環(huán)的構(gòu)型、雙鍵的數(shù)目、取代基的存在與否、或者α鏈或ω鏈中的其它任何修飾無關(guān)。
本文所用的15-酮基-PG化合物的命名法基于以上式(A)中所示的前列腺烷酸骨架的編號體系。
式(A)顯示了具有C-20個碳原子的基本骨架，但本發(fā)明的15-酮基-PG化合物不限于具有20個碳原子的那些化合物。在式(A)中，構(gòu)成所述PG化合物基本骨架的碳原子編號始于羧酸(編號1)，α鏈中的碳原子朝五元環(huán)方向編號為2-7，所述環(huán)中的碳原子編號為8-12，ω鏈中的碳原子編號為13-20。當(dāng)α鏈中碳原子數(shù)減少時，則所述編號從2位開始按順序缺失；而當(dāng)α鏈中碳原子數(shù)增加時，化合物以在2位取代羧基(C-1)具有相應(yīng)取代基的取代化合物命名。同樣，當(dāng)ω鏈中碳原子數(shù)減少時，則所述編號從20位開始順序缺失；而當(dāng)ω鏈中碳原子數(shù)增加時，則20位以外的碳原子命名為取代基。除非另有說明，所述化合物的立體化學(xué)與以上式(A)的立體化學(xué)相同。
一般而言，術(shù)語PGD、PGE和PGF中的每個代表在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，這些術(shù)語也包括在9位和/或11位具有除羥基以外的取代基的那些PG化合物。這類化合物稱為9-脫羥基-9-取代的-PG化合物或11-脫羥基-11-取代的-PG化合物。不具有所述羥基而具有氫的PG化合物簡稱為9-脫羥基化合物或11-脫羥基化合物。
如上所述，15-酮基-前列腺素化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有與前列腺素相似的部分構(gòu)造的情況下，可以使用縮寫“PG”。因此，α鏈延伸兩個碳原子(亦即在α鏈中具有9個碳原子)的PG化合物命名為2-脫羧-2-(2-羧乙基)-15-酮基-PG化合物。同樣，在α鏈中具有11個碳原子的PG化合物命名為2-脫羧-2-(4-羧丁基)-15-酮基-PG化合物。此外，ω鏈延伸兩個碳原子(亦即在ω鏈中具有10個碳原子)的PG化合物命名為15-酮基-20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物也可以依照IUPAC命名法命名。
在位置15具有取代羥基的氧代基的情況下，用于本發(fā)明的15-酮基-前列腺素可包括任何前列腺素衍生物或類似物。因此，例如，在位置13-14具有一個雙鍵的1型15-酮基-前列腺素化合物，在位置13-14和位置5-6具有兩個雙鍵的2型15-酮基-前列腺素化合物，在位置5-6、位置13-14和位置17-18具有三個雙鍵的3型15-酮基-前列腺素化合物，其中位置13-14的雙鍵為單鍵的13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
本發(fā)明所用的所述化合物的代表性實例包括1型15-酮基-前列腺素、2型15-酮基-前列腺素、3型15-酮基-前列腺素、1型13，14-二氫-15-酮基-前列腺素、2型13，14-二氫-15-酮基-前列腺素、3型13，14-二氫-15-酮基-前列腺素以及它們的衍生物或類似物。
類似物(包含取代衍生物)或衍生物實例包括α鏈末端的羧基被酯化的15-酮基-前列腺素化合物，α鏈被延伸的化合物；其生理學(xué)上可接受的鹽；在位置2-3具有一個雙鍵或在位置5-6具有一個叁鍵的化合物，在位置3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在位置9和/或11具有取代羥基的低級烷基或羥基(低級)烷基的化合物。
按照本發(fā)明，在位置3、17、18和/或19的優(yōu)選取代基包括具有1-4個碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在位置16的優(yōu)選取代基包括低級烷基例如甲基和乙基、羥基、鹵原子例如氯和氟、以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在位置17的優(yōu)選取代基包括低級烷基例如甲基和乙基、羥基、鹵原子例如氯和氟、以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。在位置20的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和的低級烷基例如C1-4烷基、低級烷氧基例如C1-4烷氧基、以及低級烷氧基烷基例如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在位置5的優(yōu)選取代基包括鹵原子例如氯和氟。在位置6的優(yōu)選取代基包括一個形成羰基的氧代基。在位置9和11具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的前列腺素的立體化學(xué)可產(chǎn)生α、β或其混合物。
此外，上述的類似物可以是在ω鏈的末端具有一個烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中所述的ω鏈要比原始前列腺素短些。
特別優(yōu)選的化合物包括在位置13-14有一個單鍵的13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物，ω鏈被延伸的化合物，在ω鏈的末端具有一個環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。
用式(I)表示用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物，式(I)如下
其中L、M和N是氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中的至少一個為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個飽和或不飽和二價低級至中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的，且該脂族烴中的至少一個碳原子任選被氧原子、氮原子或硫原子取代；且Ra是一個飽和或不飽和的低級至中級脂族烴殘基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基；所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵原子、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
用式(II)表示在上面描述的化合物中的一組特別優(yōu)選的化合物，式(II)如下 其中L和M是氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中的至少一個為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；X1和X2是氫、低級烷基或鹵；R1是一個飽和或不飽和二價低級至中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的，且脂族烴中的至少一個碳原子任選被氧原子、氮原子或硫原子取代；R2是一個單鍵或低級亞烷基；且R3是低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R1和Ra定義中的術(shù)語“不飽和的”是指包括在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間獨立地、分開地或連續(xù)地存在的至少一個或多個雙鍵和/或叁鍵。按照常用的命名法，兩個連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過指示所述兩個位置的較小的數(shù)值來表示，而兩個遠(yuǎn)離位置之間的不飽和鍵通過指示所述兩個位置來表示。
術(shù)語“低級至中級脂族烴”是指對于R1具有1-14個碳原子(對于側(cè)鏈，優(yōu)選1-3個碳原子)、最好是1-10個、尤其是1-8個碳原子、而對于Ra具有1-10個、尤其是1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
在本說明書中的術(shù)語“低級”是指包括具有1-6個碳原子的基團(tuán)，除非另有說明。
術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指低級烷基-O-的基團(tuán)，其中低級烷基如上定義。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”是指被至少一個羥基取代的如上定義的低級烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“低級鏈烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-是通過如上定義的低級烷基的氧化作用形成的?；?，例如乙?；?br> 術(shù)語“環(huán)(低級)烷基”是指通過如上定義的低級烷基的環(huán)化作用形成的環(huán)基，但含有三個或更多個碳原子，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷氧基”是指環(huán)(低級)烷基-O-的基團(tuán)，其中環(huán)(低級)烷基如上定義。
術(shù)語“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(最好是單環(huán)基團(tuán))，例如苯基、甲苯基和二甲苯基。
所述取代基的實例是鹵原子和鹵代(低級)烷基，其中鹵原子和低級烷基如上定義。
術(shù)語“芳氧基”是指由式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar是如上定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”可以包括單環(huán)至三環(huán)、最好是單環(huán)的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有5-14元環(huán)、優(yōu)選5-10元環(huán)，任選具有取代的碳原子和1-4個、優(yōu)選1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種類型的雜原子。雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下所述取代基的實例包括鹵素、和鹵取代的低級烷基，其中鹵原子和低級烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指由式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc是如上所述的雜環(huán)基。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(最好是藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括常規(guī)使用的無毒鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基-一乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基季銨鹽等。這些鹽可以通過常規(guī)方法，例如由相應(yīng)的酸和堿或通過鹽交換制備。
所述醚的實例包括烷基醚，例如低級烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；中級或高級烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚，例如油基醚和亞麻基醚(linolenyl ether)；低級鏈烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級鏈炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚，例如羥乙基醚和羥基異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低級)烷基醚，例如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
所述酯的實例包括脂族酯，例如低級烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級鏈烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙基酯；低級鏈炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯，例如羥乙基酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任選取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯磺酸酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺基苯酯；和芳基(低級)烷基酯，例如芐酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由式-CONR’R”表示的基團(tuán)，其中R’和R”中的每個為氫原子、低級烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋?、低級鏈烯基和低級鏈炔基，包括例如低級烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某?；桨泛蚇-某?；妆桨罚缓屯榛酋０坊蚍蓟酋０?，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實例是羥基，以提供一個所謂的PGF型的五元環(huán)結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的A是-COOH、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、醚或其酰胺。
優(yōu)選的B是-CH2-CH2-，這提供一種所謂的13，14-二氫型的結(jié)構(gòu)。
X1和X2的優(yōu)選實例是它們中至少一個是鹵，更優(yōu)選它們兩個都是鹵，尤其是氟，這提供一種所謂的16，16-二氟型的結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的R1是包含1-10個碳原子的烴，最好是包含6-10個碳原子的烴。此外，脂族烴中的碳原子中的至少一個任選被氧、氮或硫所取代。
R1的實例包括例如下列基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-優(yōu)選的Ra是包含1-10個碳原子的烴，更優(yōu)選包含1-8個碳原子的烴。Ra可以有一個或兩個具有一個碳原子的側(cè)鏈。
所述環(huán)以及上式(I)和式(II)中的α鏈和/或ω鏈的構(gòu)型，可以與所述原始前列腺素的構(gòu)型相同或不同。然而，本發(fā)明也包括具有原始類型構(gòu)型的化合物和非原始類型構(gòu)型的化合物的混合物。
本發(fā)明中有代表性的化合物的實例是13，14-二氫-15-酮基-20-低級烷基前列腺素F化合物和13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F化合物、其衍生物或類似物。
本發(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物可以通過在11位的羥基和15位的氧代基之間形成半縮醛而處于酮基-半縮醛平衡。
如果存在如上所述的互變異構(gòu)體，兩種互變異構(gòu)體的比例隨所述分子其余部分的結(jié)構(gòu)或存在的取代基的類型而變。有時一種異構(gòu)體可能與另一種異構(gòu)體相比占優(yōu)勢。然而，人們會認(rèn)識到，本發(fā)明中所用的15-酮基-前列腺素化合物包括這兩種異構(gòu)體。此外，雖然本發(fā)明中所用的化合物可以用一種結(jié)構(gòu)式或基于酮型的名稱來表示，而不管是否存在所述異構(gòu)體，但應(yīng)該注意，這類結(jié)構(gòu)或名稱不是要排除所述半縮醛型化合物。
在本發(fā)明中，可以為了同樣的目的而使用所述異構(gòu)體中的任一種，例如單種互變異構(gòu)體、其混合物、或旋光異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物和其它立體異構(gòu)體。
可以按USP第5,073,569號、第5,166,174號、第5,221,763號、第5,212,324號和第5,739,161號以及美國專利申請順序號09011218中公開的方法(這些所引用的參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中)，來制備本發(fā)明中使用的某些化合物。
本文所用的術(shù)語“治療”包括例如預(yù)防、治愈、緩解病癥、減輕病癥以及阻止進(jìn)程的任一控制手段。
在本發(fā)明中，術(shù)語“需要這種治療的受治療者”是指正患有例如青光眼和眼壓過高之疾病的受治療者、或易于患如同上面討論的這種疾病的受治療者；在所述正患有疾病的受治療者方面，降低他的/她的眼內(nèi)壓是所希望的。所述受治療者可以是包括人類的任一哺乳動物受治療者。
按照本發(fā)明，制備并給予一種包含作為有效成分的上述15-酮基-前列腺素化合物以及一種適合于眼部給藥的稀釋劑的滴眼劑組合物。該滴眼劑組合物可以是按照眼科領(lǐng)域技術(shù)上已知的任何步驟生產(chǎn)的那些劑型中的任一種。例如，該組合物可以是一種通過在無菌水性稀釋劑例如生理鹽水、緩沖溶液等等中溶解或懸浮所述有效成分而制備的眼用溶液劑或眼用混懸劑。另一方面，所述組合物可以是通過干燥混合所述成分得到的、作為一種粉劑組合物而提供的制劑，所述制劑在使用前用一種適合于眼部給藥的水性稀釋劑溶解。
EP-A-0406791中描述的滴眼劑組合物(該出版物的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)對于本發(fā)明而言是優(yōu)選的。
必要時，可以將通常用于常規(guī)滴眼劑中的添加劑加入到所述組合物中。這樣的添加劑可包括等滲劑(例如氯化鈉)、緩沖劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)、防腐劑(例如苯扎氯銨、芐索氯銨和三氯叔丁醇)、增稠劑(例如糖類，例如乳糖、甘露醇和麥芽糖；例如透明質(zhì)酸或其鹽，例如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀；例如粘多糖，例如硫酸軟骨素；例如聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物以及交聯(lián)的聚丙烯酸酯)。
可以將所述滴眼劑組合物配制為不含防腐劑的無菌單位劑型產(chǎn)品。
用于本發(fā)明滴眼劑的有效成分的濃度以及給藥頻率隨下述因素而變化，所述下述因素例如用于滴眼劑的有效成分，待治療受治療者的種類(例如動物或人)、年齡、體重和性別，待治療的癥狀，所希望的治療效果，給藥方法、治療周期等等。因此，可以按需選擇合適的濃度及給藥頻率。以用于本發(fā)明的一種優(yōu)選的15-酮基-前列腺素化合物—異丙基烏諾前列酮為例，通常可以將含有0.01-1.0％、優(yōu)選0.05-0.5％異丙基烏諾前列酮的滴眼劑給予成人每日至少一次。
正如在下面實施例中所述的，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，即使按同樣的有效成分濃度，一次給藥體積的增加也將增強(qiáng)降低IOP的作用，而且還延長IOP降低效應(yīng)的保持時間。因此，在本發(fā)明中，每眼的一次給藥體積是至少20μl，優(yōu)選至少25μl，更優(yōu)選至少30μl，再更優(yōu)選至少35μl。
按照本發(fā)明，一次給藥體積的上限并沒有具體的限制。該上限可以是每眼大約60μl。
可以按任一常規(guī)方法，例如通過選擇合適的、可以分配所需體積的容器或滴眼管，來調(diào)整所述滴眼劑的一次給藥體積。
因此，本發(fā)明也提供一種包含被加到滴眼劑容器中的上述組合物的滴眼劑產(chǎn)品，至于所述容器中的組合物，則一次給藥體積是至少20μl/眼，優(yōu)選至少25μl/眼，更優(yōu)選至少30μl/眼，再更優(yōu)選至少35μl/眼。
如果本發(fā)明的另一種形式是一滴體積小于20μl，則“一次給藥”可以是二至三滴。以這樣的形式，也可以達(dá)到同本發(fā)明中的效果相同的效果。
在本發(fā)明中，所述滴眼劑組合物可以只包含一種有效成分，或者可包含兩種或更多種有效成分的組合。在多種有效成分的組合中，考慮到有效成分的作用、安全性等，可適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少其相應(yīng)含量。
此外，所述滴眼劑組合物可適宜包括其它藥理學(xué)上的有效成分，到它們不與本發(fā)明目的相抵觸為止。
參考實施例將更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，然而，所述實施例并不是用來限制本發(fā)明。
實施例1實驗方法將0.12％異丙基烏諾前列酮滴眼劑(0.12％Rescula滴眼劑)或0.5％馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑(0.5％Timoptol滴眼劑)給予白化病兔一只眼一次(20μl/眼或40μl/眼)。對照組接受生理鹽水溶液。給藥前以及給藥后1小時、2小時、4小時、6小時和8小時，在用0.4％鹽酸奧布卡因(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.日本大板)局部麻醉下，用氣動眼壓計(pneumatonometer)(ApplanationPneumatonographTM，Alcon Laboratories，Inc.，TX，USA)測量IOP。
結(jié)果IOP的測量結(jié)果示于圖1和圖2中。
以20μl/眼和40μl/眼給予異丙基烏諾前列酮滴眼劑，降低IOP。在給予異丙基烏諾前列酮滴眼劑的20μl/眼組及40μl/眼組中，在給藥后2小時，看到了IOP的最大下降，所述最大下降分別為3.5±0.6mmHg和4.6±0.6mmHg。在20μl/眼組中，在給藥后2小時，看到了IOP的最大下降，而在給藥后6小時，IOP則回復(fù)到其開始的水平。另一方面，在40μl/眼組中，在給藥后2小時，看到了IOP的最大下降大于20μl/眼組的IOP最大下降，而在給藥后6小時，保持著IOP降低效應(yīng)。在給藥后2-6小時，在給予異丙基烏諾前列酮滴眼劑的40μl/眼組中的IOP下降則大于20μl/眼組的IOP下降，相差1.0-1.3mmHg。給予異丙基烏諾前列酮滴眼劑增強(qiáng)降低IOP的效應(yīng)，且隨給藥體積而變地延長所述效應(yīng)的保持時間。
另一方面，在以20μl/眼和40μl/眼給予馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑后，IOP的下降是同樣的。在給予馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑的20μl/眼組及40μl/眼組中，在給藥后1小時，看到了IOP的最大下降，所述IOP的最大下降分別為2.9±0.8mmHg和3.0±0.6mmHg。馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑給藥體積的增加既不增強(qiáng)降低IOP的效應(yīng)，也不延長所述效應(yīng)的保持時間。
這些結(jié)果表明，增加馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑的給藥體積將不增強(qiáng)降低IOP的效應(yīng)，但增加異丙基烏諾前列酮滴眼劑的給藥體積則將增強(qiáng)降低IOP的效應(yīng)，而且還將延長所述效應(yīng)的保持時間。
實施例2實驗方法將0.12％異丙基烏諾前列酮滴眼劑(0.12％Rescula滴眼劑)以30μl/眼、40μl/眼、50μl/眼或60μl/眼的給藥體積給予白化病兔一只眼一次。對照組則按30μl/眼接受溶媒。在給藥前及給藥后6小時，在用0.4％鹽酸奧布卡因(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.)局部麻醉下，用氣動眼壓計(Applanation PneumatonographTM，Alcon Laboratories，Inc.)測量IOP。
結(jié)果從治療前至給藥后6小時的IOP變化結(jié)果示于表1中。
以30μl/眼、40μl/眼、50μl/眼或60μl/眼給予異丙基烏諾前列酮滴眼劑后的降低IOP的效應(yīng)以依賴體積的方式增強(qiáng)。
所述結(jié)果表明，異丙基烏諾前列酮滴眼劑給藥體積的增加將增強(qiáng)降低IOP的效應(yīng)。
表1 異丙基烏諾前列酮滴眼劑對白化病兔的眼內(nèi)壓(ΔIOPmmHg)的影響

(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)
權(quán)利要求
1.一種治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法包括將包含作為有效成分的15-酮基-前列腺素化合物的滴眼劑以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M基團(tuán)中的至少一個為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個飽和或不飽和低級至中級二價脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或一個雜環(huán)基團(tuán)取代的，且該脂族烴中的至少一個碳原子任選被氧原子、氮原子或硫原子取代；Ra是一個飽和或不飽和的低級至中級脂族烴殘基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基；所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的異丙酯。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述一次給藥體積為至少25μl/眼。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述一次給藥體積為至少30μl/眼。
13.一種用于治療眼壓過高和青光眼的滴眼劑組合物，所述組合物包括作為有效成分的15-酮基-前列腺素化合物，將該滴眼劑組合物以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M基團(tuán)中的至少一個為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個飽和或不飽和低級至中級二價脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或一個雜環(huán)基團(tuán)取代的，且該脂族烴中的至少一個碳原子任選被氧原子、氮原子或硫原子取代；Ra是一個飽和或不飽和的低級至中級脂族烴殘基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基；所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
17.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
18.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
19.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
20.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
21.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
22.權(quán)利要求13的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的異丙酯。
23.權(quán)利要求13的組合物，其中所述一次給藥體積為至少25μl/眼。
24.權(quán)利要求13的組合物，其中所述一次給藥體積為至少30μl/眼。
25.一種包含權(quán)利要求13-24中任一項的組合物的滴眼劑產(chǎn)品，其中所述組合物被加到一次給藥體積至少為20μl/眼的滴眼劑容器中。
26.15-酮基-前列腺素化合物的用途，所述15-酮基-前列腺素化合物用來生產(chǎn)一種治療眼壓過高和青光眼的滴眼劑組合物，其中將所述滴眼劑組合物以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這種治療的受治療者。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M基團(tuán)中的至少一個為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個飽和或不飽和低級至中級二價脂族烴殘基，所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或一個雜環(huán)基團(tuán)取代的，且該脂族烴中的至少一個碳原子任選被氧原子、氮原子或硫原子取代；Ra是一個飽和或不飽和的低級至中級脂族烴殘基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基；所述脂族烴殘基是未取代的或是被鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
28.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
29.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
30.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-低級烷基-前列腺素化合物。
31.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
32.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素化合物。
33.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素F化合物。
34.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α。
35.權(quán)利要求26的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α的異丙酯。
36.權(quán)利要求26的用途，其中所述一次給藥體積為至少25μl/眼。
37.權(quán)利要求26的用途，其中所述一次給藥體積為至少30μl/眼。
38.權(quán)利要求26-37中任一項的用途，其中所述組合物為一種滴眼劑產(chǎn)品，該滴眼劑產(chǎn)品加到一次給藥體積至少為20μl/眼的滴眼劑容器中。
全文摘要
公開了一種治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法包括將包含作為有效成分的15－酮基－前列腺素化合物的滴眼劑以至少20μl/眼的一次給藥體積給予需要這樣治療的受治療者。按照本發(fā)明的方法，令人驚奇地增強(qiáng)所述化合物降低眼內(nèi)壓的效應(yīng)。
文檔編號A61K9/00GK1525861SQ0281375
公開日2004年9月1日 申請日期2002年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司