專利名稱：含有美托洛爾的微粒的制備方法
技術領域：
本發(fā)明提供了含有美托洛爾的微粒和使用流化床造粒工藝獲得這種微粒的方法。
背景技術：
給定藥物的藥用制劑工作的策略取決于不同因素?；旧?，這些因素源自1)治療需要，2)藥物的物理和化學性能，和3)制劑應釋放其內容物的生物環(huán)境的影響。因此，技術和生物制藥這兩者的考慮將決定了一個成功的治療。
本發(fā)明特別重要的是配制含有美托洛爾的微粒。這種制劑含有許多離散的釋放單元，它們可以涂布有半透性或其它聚合物薄膜，例如控制釋放涂層。與傳統片劑相比，用這種制劑可以獲得幾個益處。尺寸小的微粒保證了從胃快速且預期地排空并且可以控制吸收的藥物的血漿水平。從工藝角度，由于對單個單位制劑而言，加工期間技術故障是致命的，但是對包括微小顆粒的多單位制劑而言則不這樣，因此微粒更適宜涂布和操作。同樣，微粒制劑更常用于不同的劑量強度。
一種制備含有80-100％美托洛爾的微粒的理想方法應簡單、可再現且快速?？梢岳脦追N不同的工藝制備微粒(＜1mm)，其中例如流化床造粒、噴霧干燥、擠出-造球(extrusion-spheronization)、噴霧-冷卻、乳液溶劑蒸發(fā)/萃取，以及涂布獨特的球。Conti等的評論，STP Pharma.Sci.7，331(1997)討論了凝聚、噴霧干燥、乳液溶劑萃取和乳液溶劑蒸發(fā)的工藝問題。
然而，現有技術有一個或多個缺陷。在擠出造球和涂布獨特的顆粒時，難以獲得范圍在50-400μm且藥物含量高的可接受的微粒。由這些方法制得的顆粒含有大量的惰性賦形劑。
在乳液溶劑蒸發(fā)中，必需制備限定使用藥物的乳液。另一缺陷是所用溶劑的毒性，經常是二氯甲烷的毒性，這些溶劑在干燥之后可能留在微粒中。
盡管有許多不同方法，但是沒有公開生產如下微粒的工藝(i)含有美托洛爾且小于250μm的小微粒，和(ii)尺寸更均勻的微粒。尺寸均勻的小顆粒改善了分離和進一步加工成膠囊或片劑期間的劑量變化。而且，現有技術沒有加入幾種所需的情況，例如可以一步制備均勻、美托洛爾含量高且機械強度足夠(例如經受涂布工藝)的小尺寸范圍的球形微粒。
有許多已知方法使用流化床設備制備顆粒物料。這些方法的概述可以在例如Aulton(編輯)″Pharmaceutics，The science of dosageform design″Churchill Livingstone，1988中找到?；旧?，流化是通過懸在氣體中將固體轉變成流體狀態(tài)的操作。這種系統通常稱之為流化床。流化床經常用于產品的造?；蛲坎?。通常通過將液滴噴霧到保持為流化狀態(tài)的顆粒上進行造粒。噴霧的液體濕潤固體顆粒的表面，然后通過干燥或冷卻固化。以這種方式，顆粒生長。經常是將涂布劑的溶液噴霧到顆粒上進行涂布。
在美國專利US 4,946,654中公開了一種使用流化床法制備顆粒的方法。然而，該專利沒有教導如何制備美托洛爾為至少80％重量的均勻微粒。WO 99\59544描述了一種使用流化床法制備顆粒的方法。這些顆粒是通過使用糖核芯，然后用感興趣的試劑和腸溶衣涂布該糖核芯制備的。這些顆粒的平均粒徑是300-400μm。該申請沒有教導如何制備含有至少80％重量的美托洛爾的均勻微粒。
美國專利US 4,927,640公開了一種控制釋放的制劑，它包括被藥用活性化合物覆蓋的小的不溶性顆粒(核芯)。這些核芯大小為0.1-2mm，并由惰性不溶性材料如二氧化硅、玻璃或塑料制成。
美國專利US 4,957,745公開了一種控制釋放的制劑，它包括涂布有聚合物薄膜的美托洛爾的小且密實的顆粒，所述聚合物薄膜包括纖維素的衍生物，但是沒有原始可水解(Protolysable)的基團。含有美托洛爾的小顆粒的尺寸是0.25mm-2mm。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供制備美托洛爾、或其鹽、或其單一對映體中的一種、或其鹽的粒徑分布小于250μm的均勻微粒的方法。另一目的是提供一種以高產率法制備美托洛爾含量高的微粒的方法，例如提供美托洛爾為至少80重量％、例如85-100重量％、90-100重量％或者95-100重量％的均勻微粒。同樣，本發(fā)明提供了制備加入有美托洛爾的微粒的方法，該微粒具有低的脆性和足夠的機械強度，這樣微?？梢猿惺芡坎己蛪褐七^程。
本文所用的“美托洛爾”意指美托洛爾、或其鹽、或其單一對映體中的一種、或其鹽、或者對映體或對映體鹽的混合物。
發(fā)明概述已發(fā)現，含有至少80重量％美托洛爾且脆性低的球形、自由流動的均勻微?？梢酝ㄟ^如下獲得將含有美托洛爾的懸浮液/溶液/乳液噴霧到流化床中，由此形成具有合適尺寸的微粒，例如粒徑分布小于250μm，如粒徑分布在50-200μm之間的顆粒，并從流化床中挑選出這些微粒。通過本文所述的方法制備的微粒接近球形，具有光滑表面并且具有窄的顆粒譜。這些特性確保了微?？梢员蝗菀椎赝坎肌?br> 更具體地說，本發(fā)明的方法包括在流化床中將含有美托洛爾的造粒液體介質噴霧成液滴。液體介質可以含有美托洛爾鹽，例如美托洛爾琥珀酸鹽或美托洛爾富馬酸鹽，它們溶解在液體介質，例如水中。任選，可以加入聚合物和\或分散劑。液體介質的固體含量可以在15-60重量％的范圍內。美托洛爾的含量是干燥微粒重量的至少80重量％。優(yōu)選，微粒的重量包括80-100％美托洛爾。例如，微?？梢院?5-100重量％，90-100重量％或者95-100重量％美托洛爾。如果加入聚合物，聚合物可以是水溶性或非水溶性聚合物。優(yōu)選，聚合物是水溶性聚合物。本發(fā)明所用的聚合物和\或分散劑可以起粘合劑和增塑劑的作用，并且可以是本領域已知的任何聚合物或分散劑，例如纖維素衍生物，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性劑及其混合物?？梢匀芙饩酆衔锏囊后w可以是水、叔丁醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
出人意料地發(fā)現，可以制備粒徑分布小于250μm的非常小的微粒，并且這些微粒可以經受涂布和壓制過程。在一個實施方式中，所選顆粒具有50μm-100μm，100μm-150μm，100μm-200，或者150μm-240μm的粒徑分布。通過本文所述的方法制得的顆?？梢杂靡环N或多種聚合物薄膜涂布，例如被能夠控制美托洛爾釋放的聚合物層涂布。
除非另有說明，本文所用的所有科技術語具有與屬于本發(fā)明的本領域普通技術人員通常理解相同的含義。在抵觸的情況下，以本發(fā)明、包括定義為準。本文提到的所有出版物、專利和其它文獻都加入本文作為參考。
美托洛爾美托洛爾是選擇性的β-受體阻滯劑(參見美國專利US3,998,790)。
美托洛爾具有以下結構 本發(fā)明涉及美托洛爾或其藥用可接受的鹽的微粒、含有美托洛爾微粒的藥用組合物、這種微粒及其組合物的制備方法、以及使用這些微粒治療心血管病癥的方法。本文所用的“美托洛爾”意指美托洛爾、或其鹽、或其單一對映體中的一種、或其鹽、或者對映體或對映體鹽的混合物，例如可以使用s-異構體。美托洛爾的合適的藥用可接受的鹽包括酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽，特別是也可以使用其琥珀酸鹽。美托洛爾的s-對映體或其鹽，特別是也可以使用其苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
聚合物和\或分散劑聚合物和分散劑可以是，但不限于，下面所列的賦形劑-纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、甲基纖維素等。
-其它多糖，例如海藻酸鹽；黃原膠；角叉菜聚糖；硬葡聚糖；支鏈淀粉；葡聚糖；透明質酸；殼多糖；脫乙酰殼多糖；淀粉；等-其它天然聚合物，例如蛋白質(例如白蛋白、明膠等)；天然橡膠；阿拉伯膠；等-合成聚合物，例如丙烯酸酯類(例如聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯-共甲基丙烯酸甲酯)、Carbopol934等)；聚酰胺類(例如聚丙烯酰胺、聚(亞甲基二丙烯酰胺)，等等)；聚酐類(例如，聚(二羧基苯氧基)甲烷，等等)；PEO-PPO嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，等等)；聚氯乙烯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯、聚乙二醇類及其共聚物；聚氧乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚苯乙烯；聚酯類(例如聚(乳酸(lactid acid))、聚(羥乙酸)、聚(己內酯)，等等，及其共聚物，和聚(原酸酯)及其共聚物)；聚碳酸酯；玻璃紙；聚硅氧烷類(例如聚(二甲基硅氧烷)，等等)；聚氨酯類；合成橡膠類(例如苯乙烯丁二烯橡膠、異丙烯橡膠，等等)；等等-表面活性劑，即陰離子的，例如硫酸鹽化脂肪醇(十二烷基硫酸鈉)、硫酸鹽化聚氧乙烯化醇或硫酸鹽化油類，等等；陽離子的，例如得自季銨和吡啶鎓陽離子表面活性劑之一，等等；非離子的，例如得自聚山梨酸酯類之一(例如吐溫)、山梨糖醇酐酯類(例如司盤)；聚氧乙烯化直鏈脂肪醇類(例如布里杰)、聚氧乙烯化蓖麻油(例如Cremophor)、聚氧乙烯化硬脂酸(例如Myrj)，等等；等等-其它物質，例如蟲膠類；蠟類(例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、葡萄糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟(castor wax)等)；尼龍；硬脂酸酯類(例如甘油棕櫚?；仓狨?、甘油一硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇，等等)；脂類(例如甘油酯、磷脂等)；石蠟、木素磺酸鹽類；單糖或二糖(例如乳糖等)；糖醇類(例如甘露醇等)；等等。
這些賦形劑還可以組合使用。
上面提到的賦形劑可以通過加入增塑劑而進一步可塑。該增塑劑可以是，但不限于，下面提到的增塑劑。
-甘油、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、山梨糖醇、甘油三乙酸酯等。
也可以將這些增塑劑組合。
低脆性含美托洛爾微粒通常使用以下條件按照本發(fā)明的方法獲得低脆性微粒。
為了獲得低脆性微粒，懸浮液/溶液/乳液的固體含量應高，優(yōu)選在10-60重量％，更優(yōu)選20-60重量％的范圍內。另外說明的是，低脆性微粒，例如可以經受用聚合物薄膜涂布的，是在該懸浮液/溶液/乳液具有等于或大于15體積％、優(yōu)選最高這60體積％的固體體積含量時獲得的。可以獲得美托洛爾總含量高的微粒，例如差不多80重量％，例如85重量％、90重量％或100重量％(以固體含量為基礎)。所得微粒的中值孔徑優(yōu)選小于1.0μm。固體含量和固體體積含量分別是懸浮液/溶液/乳液中干物質的重量％和體積％(干物質/(干物質+液體))，其中干物質是美托洛爾(還任選有聚合物和\或分散劑)。
以干微粒的重量計算的美托洛爾的含量范圍是80-100重量％，例如85-99重量％，90-99重量％，或者95-99重量％。
液體介質的固體含量定義為在110℃下干燥2小時之后殘余物除以干燥之前的總量。該固體含量可以以重量百分比計，或者優(yōu)選以體積百分比計。
本發(fā)明的微粒包括美托洛爾，任選有一種(或多種)其它活性或非活性物質，它們分散在該微粒中。
制備微粒的方法本文所述的球形、自由流動的均勻微粒可以使用任何已知的流化床造粒法獲得，例如美國專利US 4,946,654中所述的。一種形成均勻微粒的優(yōu)選方法包括使用連續(xù)流化床造粒過程，它具有完整的微粒選擇系統，可以選擇具有所需粒徑分布的微粒，例如具有小于250μm的粒徑分布的微粒。在這種連續(xù)流化床造粒過程中，在供應造粒液和排放微粒之間存在一外部平衡，并且在造粒和成核過程之間存在內部平衡。這兩種平衡狀態(tài)都彼此直接有關。在供應造粒液這一側，最佳噴霧造粒液創(chuàng)造發(fā)生造粒和成核的條件，在微粒選擇這一側，慎重連續(xù)選擇確保僅從該過程中取出所需粒徑的微粒。
在試驗階段中進一步列舉了以下常規(guī)加工步驟a)制備固體含量高的造粒液介質用于霧化。該介質是美托洛爾的懸浮液、溶液或乳液。優(yōu)選，該介質是美托洛爾的超飽和溶液。任選可以加入聚合物和\或分散劑。該聚合物可以起微粒中細小活性物質顆粒之間的粘合劑的作用，并且可以是水溶性聚合物或非水溶性聚合物。
b)將含美托洛爾的懸浮液/溶液/乳液噴霧到流化床中。該懸浮液/溶液/乳液由蠕動泵經一個或多個噴嘴，例如氣動霧化噴嘴、超聲波噴嘴、旋轉霧化器或壓力噴嘴供應。如果使用兩個噴嘴，可以將液體和氣體在噴嘴外混合。所用霧化氣體可以是在操作條件下是惰性的任何氣體。通常，所需噴霧液滴直徑是50μm的等級。
在流化床造粒過程中，空氣或惰性氣體自下向上的流動將固體美托洛爾顆粒流化。在該流化狀態(tài)下，固體顆粒彼此分離，并且可以用造粒液介質將周圍濕潤。如果噴霧液滴撞擊顆粒，那么造粒液介質將散布于顆粒的整個表面，理想地形成完整的液體薄膜。熱和物質在固體顆粒和氣體蒸汽之間的強交換使干燥加速并且有助于整個顆粒表面上的液體薄膜固化。重復液體噴霧的涂敷和固化使得顆粒按層生長并形成微粒。微粒緊密并且也接近球形。
顆粒的生長在流化床中是從核芯開始的。因此，為了開始造粒過程，流化床設備可以事先含有起始微粒，例如美托洛爾的結晶顆粒。然而，也可以在空的流化床設備中開始造粒。在該實施方式中，可以將噴霧液滴噴霧到空的流化床設備中。一旦干燥，可以將液滴用作核芯。
在流化床中可以恒定地形成核芯。例如，可以將含美托洛爾噴霧液滴用作核芯，該噴霧液滴沒有撞擊到固體顆粒或者沒有觸及層就已經固化(噴霧干燥)以至于液滴不能與顆粒發(fā)生碰撞。在另一實施方式中，核芯可以通過顆粒的粒間碰撞、摩擦和破損形成。例如，將兩個固體顆粒碰撞之后產生的粉塵用作新顆粒成長的核芯。
c)挑選出具有所需粒徑分布的微粒，例如小于250μm的，例如約50μm、100μm或200μm的微粒。使用從流化床中挑選出微粒的任何已知方法從流化床中挑選出所需大小的微粒。在一個實施例中，使用逆流重力分級器挑選出微粒。例如，可以使用Z字形分級器選擇微粒。該分級器能夠通過分級氣流非常精確地控制粒徑。進入分級器的微粒，受重力，向下移動到分級管道的底壁。在分級管道的每一彎曲處，物料必需通過分級氣流到達相對壁。在其路途上，微?；旧弦耘c分級氣流垂直的方向移動。因此，在管道的每一彎曲處發(fā)生交叉流動分級。許多飄浮速度慢的較細微粒流被迫離開顆粒流并被向上攜帶。為了結束分離，在管道的幾個連續(xù)彎曲處進行選擇過程。從排放物料排除的顆粒被向上攜帶，并且根據其大小，以離噴嘴較短或較長的距離進入該流化床。因此，較小和較輕的顆粒以離噴嘴較大的距離進入流化床。較大的顆粒被分級，并且更經常地被噴霧，直到在其向下的路途中其大小能夠通過分級器。
任選步驟d)本文所述的美托洛爾微?？梢杂镁酆衔飳油坎?，例如用能夠控制美托洛爾釋放的聚合物層涂布。控制釋放的聚合物可以溶解在水或溶解在有機溶劑如乙醇、異丙醇和/或二氯甲烷中。噴霧可以在涂布盤中進行，但是優(yōu)選在流化床中進行。也可以由含水分散液(膠乳)使用乙基纖維素或其它已知的控制釋放的聚合物。
微粒的機械強度由本方法制得的微粒具有良好的機械強度并且可以經受涂布和壓制過程。在一個實施方式中，通過本領域技術人員已知的方法使干燥微粒涂布有控制釋放的涂層并分散到膠囊中，或者加入到片劑中。在另一實施方式中，微粒被壓制成片劑，然后將這些片劑涂布。
配制和給藥微粒本文所述的微?？梢酝ㄟ^與藥用可接受的無毒賦形劑和載體混合配制成藥用組合物。這些組合物可以配制用于經不同路徑給藥，但是優(yōu)選該組合物應經口服。這些微?？梢约庸こ梢后w劑量形式和固體劑量形式。
固體劑量形式的實例可以包括藥用可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。液體劑量形式可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括佐劑如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、風味劑和加香劑。
口服固體劑量形式包括膠囊、片劑、丸劑、泡騰劑、粉劑和顆粒。在這些固體劑量形式中，本文所述的微?？梢耘c至少一種惰性、藥用可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，3)溶解延遲劑如石蠟，f)吸收加速劑如季銨化合物，g)濕潤劑如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和I)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑量形式也可以包括緩沖劑。也可以使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇類等的賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料。
在一個實施方式中，本文所述的微粒加工成在口腔中具有快速溶解\崩解性能的片劑，或者加工成在口服之前可以快速溶解\崩解的片劑。
在用美托洛爾治療期間，在血液中具有恒定濃度的美托洛爾是有益的。因此，長時間地控制該藥物釋放是理想的。因此微粒優(yōu)選涂布有控制釋放的聚合物涂層。優(yōu)選，微粒涂布有控制釋放的涂層，它將以實質上不依賴于pH的速度在16-24小時時間內釋放美托洛爾。
這些顆?？梢酝坎加斜绢I域已知的任何控制釋放的聚合物涂層。例如，可以如美國專利US 4,957,745中所述，用含有纖維素衍生物但是沒有原始可水解的基團的聚合物薄膜涂布這些微粒。合適的聚合物材料的實例是乙基纖維素或者乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit RL或Eudragit RS的混合物。
為了提高聚合物層的工藝性能或者改變涂層的滲透性，可以向該聚合物層中加入增塑劑和/顏料。合適的增塑劑的實例是檸檬酸酯類、乙?；瘑胃视王ヮ惡透视腿仓狨ィ貏e優(yōu)選乙?；』鶛幟仕狨?。
每一涂布的美托洛爾微粒形成單個控制釋放的單元，它們以預定速度釋放該藥物。因此，該涂布微粒使其能夠以不同劑量形式和強度配制和給藥該制品。它們可以填充到例如硬膠囊或小袋中或者壓制成片劑，并且仍然賦予所需的血漿濃度譜和功效時間。
當將涂布的美托洛爾微粒配制成片劑時，它們與添加劑，例如微晶纖維素混合，這樣提高了成片性能并且便于片劑崩解。
含美托洛爾的微粒的用途可以使用美托洛爾治療心血管病癥。例如，可以使用美托洛爾預防或治療急性心肌梗死、充血性心力衰竭、心律不齊，例如心房、室上和心室異位，心動過速、顫動或纖維性顫動，包括因心肌局部缺血損傷引起的心房、室上和心室心律不齊，高血壓，例如特別是適度高血壓和心絞痛。
美托洛爾微粒組合物的典型的每日劑量不同并且將取決于各種因素，例如患者的各個需要。一般說來，每日劑量是在1-400mg美托洛爾的范圍內。
工作實施例以下實施例描述了本發(fā)明的不同方面，但是不限制其范圍。
實施例1.
顆粒的制備在連續(xù)流化床系統(Glatt AGT 150，Weimar，德國)中由美托洛爾琥珀酸鹽溶液制備微粒。該溶液是將美托洛爾琥珀酸鹽(750g)溶解在溫水(68℃)(1250g)中制得的。懸浮液的固體含量是37.5％w/w。在進一步加工之前將該溶液(37.5w/w％美托洛爾琥珀酸鹽)保持在68℃。
將該溶液加熱至75℃并以30g/min的流速噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴有一0.5mm的開口。惰性氣流是約110m3/h，惰性氣體溫度是110℃，霧化氣壓是4巴，篩子氣壓是75-76毫巴，篩子氣流是1.42m3/h。經激光衍射法測定，未涂布顆粒的中值大小是149μm，90％的顆粒小于182μm，并且10％的顆粒小于113μm。由掃描電子顯微照片評價，顆粒表面上的孔小于1μm。
顆粒的涂布在流化床中將這些微粒(200g)涂布。涂布液組成是

過篩去除這些聚集體(＞355μm)，然后壓制。
顆粒的壓制在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中將這些涂布微粒與微晶纖維素混合10分鐘。然后通過篩子加入硬脂?；获R酸鈉，并將最終混合物混合2分鐘?；旌衔锏慕M成示于下

將量為591mg的該混合物，相當于藥物含量為95mg，在分析天平上對每一片劑分別稱重，并手工填充到單沖桿壓機(Korsch EK 0，德國)的模具中。然后在配備有11.3mm平面沖頭的單沖桿壓機中以8和16kN的最大壓制力進行壓制。所得硬度分別是70和140N(Schleuniger，瑞士)。在20小時(pH為6.8的磷酸鹽緩沖液，37℃)之后釋放約6％的該藥物，與所用壓制力無關。
實施例2.
顆粒的制備在連續(xù)流化床系統(Glatt AGT 150，Weimar，德國)中由美托洛爾琥珀酸鹽溶液制備微粒。該溶液是將美托洛爾琥珀酸鹽(938g)溶解在溫水(68℃)(1562g)中制得的。懸浮液的固體含量是37.5％w/w。在進一步加工之前將該溶液(37.5w/w％美托洛爾琥珀酸鹽)保持在68℃。
將該溶液加熱至75℃并以30g/min的流速噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴有一0.5mm的開口。惰性氣流是約100m3/h，惰性氣體溫度是100℃，霧化氣壓是4.8巴，篩子氣流是1.49m3/h。經激光衍射法測定，未涂布顆粒的中值大小是118μm，90％的顆粒小于147μm，并且10％的顆粒小于88μm。由掃描電子顯微照片評價，顆粒表面上的孔小于1μm。
顆粒的涂布在流化床中將這些微粒(200g)涂布。涂布液組成是

過篩去除這些聚集體(＞250μm)，然后壓制。
顆粒的壓制在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中將這些涂布微粒與微晶纖維素混合10分鐘。然后通過篩子加入硬脂?；获R酸鈉，并將最終混合物混合2分鐘。混合物的組成示于下

將量為292mg的該混合物，相當于藥物含量約為105mg，在分析天平上對每一片劑分別稱重，并手工填充到單沖桿壓機(Korsch EK0，德國)的模具中。然后在配備有10mm水平且凸形沖頭的單沖桿壓機中以8和16kN的最大壓制力進行壓制。所得硬度分別是60和150N(Schleuniger，瑞士)。在1小時(pH為6.8的磷酸鹽緩沖液，37℃)之后釋放約80％的該藥物，與所用壓制力無關。
權利要求
1.制備均勻美托洛爾微粒的方法，該方法包括提供含有固體內容物美托洛爾的造粒液體介質；將該造粒液體介質噴霧到流化床中；和挑選出粒徑分布小于250μm的微粒，由此獲得具有至少80重量％的美托洛爾的干燥的均勻微粒。
2.如權利要求1的方法，其中造粒液體介質還包括聚合物和\或分散劑。
3.如權利要求1的方法，其中造粒液體介質還包括聚合物，它選自水溶性聚合物或非水溶性聚合物，其中基于固體含量，該聚合物是至少5重量％；和可以溶解該聚合物的液體。
4.如權利要求2的方法，其中可以溶解該聚合物的液體選自水、叔丁醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
5.如前面權利要求的方法，其中美托洛爾的重量百分比是90-100％。
6.如前面權利要求任意項的方法，其中微粒的所需粒徑分布是50μm-100μm。
7.如前面權利要求任意項的方法，其中微粒的所需粒徑分布是100-200μm。
8.如前面權利要求任意項的方法，其中造粒液體介質的固體含量是15-60重量％。
9.如前面權利要求任意項的方法，其中造粒液體介質的固體含量是20-50重量％。
10.如前面權利要求任意項的方法，其中造粒液體介質是懸浮液。
11.如前面權利要求任意項的方法，其中造粒液體介質是溶液。
12.如前面權利要求任意項的方法，其中造粒液體介質是乳液。
13.如前面權利要求任意項的方法，其中美托洛爾為鹽形式并且選自美托洛爾琥珀酸鹽和美托洛爾富馬酸鹽。
14.如前面權利要求任意項的方法，其中該方法還包括用控制釋放的涂層涂布所選微粒。
15.由如權利要求1-14任意項的方法制備的微粒。
16.包括美托洛爾的均勻微粒，其中以微粒的干重為基礎，該微粒包括至少80重量％的美托洛爾、其鹽、其單一對映體中的一種、或其鹽。
17.如權利要求16的均勻微粒，其中微粒包括85-100重量％的美托洛爾。
18.如權利要求16的均勻微粒，其中包括范圍在50-100μm的粒徑分布。
19.如權利要求16的均勻微粒，其中包括范圍在100-200μm的粒徑分布。
20.如權利要求16的均勻微粒，其中還包括控制釋放的涂層。
21.如權利要求16的均勻微粒，其中美托洛爾為鹽形式并且選自美托洛爾琥珀酸鹽和美托洛爾富馬酸鹽。
22.藥用組合物，其中包括權利要求16的微粒。
23.預防或治療哺乳動物中心血管病癥的方法，其中包括給予哺乳動物有效量的權利要求16的藥用組合物。
24.如權利要求16的微粒用于制備預防或治療心血管病癥的藥物的用途。
全文摘要
通過流化床制備含有美托洛爾的均勻微粒的方法。這些微粒具有小于250μm的粒徑分布，并且含有至少80重量％的美托洛爾。
文檔編號A61K9/50GK1507345SQ02809590
公開日2004年6月23日 申請日期2002年3月6日 優(yōu)先權日2001年3月9日
發(fā)明者A·德朱爾勒, M·漢松, M·舍德波姆, A 德朱爾勒, 虜 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司