專利名稱：：稠合二環(huán)或三環(huán)氨基酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥物的新穎環(huán)狀的氨基衍生物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及其用于下述疾病治療中的用途。本發(fā)明也涉及二環(huán)和三環(huán)酮類化合物，可用作上述化合物制備的中間體。
背景技術(shù)：
：加巴噴丁(Neurontin(R))為可用于治療癲癇癥的抗驚厥藥，最近表明其為神經(jīng)性疼痛的潛在治療藥物。其為下式結(jié)構(gòu)的1-(氨基甲基)-環(huán)己基乙酸加巴噴丁為下式系列化合物中的一種，其中R1為氫或低級烷基，并且n為4，5，或6。這些化合物記載于美國專利4,024,75及其分案美國專利4,087,544中。其公開的用途為對氨基硫脲-誘導(dǎo)痙攣的保護；對卡地阿唑痙攣的保護；腦疾病、癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、以及頭顱外傷的保護；并改善腦功能。這些化合物可用于老年病人。上述兩份專利的公開這里引入作為參考。WO99/21824，其公開也引入作為參考，進一步公開了環(huán)狀的氨基酸(aminoacids)，可用于治療癲癇癥、暈厥發(fā)作、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、神經(jīng)病理性疾病、胃腸道疾病例如過敏性腸綜合征(irritablebowelsyndrome，IBS)以及炎癥，特別是關(guān)節(jié)炎。公開的化合物包括下式的那些化合物以及其鹽，其中R為氫或低級烷基；并且R1到R8各自獨立地選自氫、1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、苯甲基、氟、氯、溴、羥基、羥基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15為1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或苯甲基，R1～R8不同時為氫。國際專利申請公開WO0128978，相應(yīng)于美國專利申請U.S.60/160725，記載了下式的系列新穎二環(huán)氨基酸、其可藥用鹽、以及其前藥其中n為1到4的整數(shù)，其中存在立體中心，各中心可獨立地為R或S，優(yōu)選的化合物為上述式I-IV中(其中n為2～4的整數(shù))的那些化合物。公開的化合物可用來治療多種疾病，包括癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、神經(jīng)病理性疾病以及睡眠障礙。其中專利中公開的一些化合物，在使用3H加巴噴丁以及從豬腦組織分離的α2δ亞基進行放射性配體結(jié)合分析中具有高活性(GeeN.S.，BrownJ.P.，DissanayakeV.U.K.，OffordJ.，ThurlowR.，WoodruffG.N.，J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。其中一些化合物的結(jié)果見下表專利申請EP01400214.1公開了上述式I～IV化合物在預(yù)防和治療內(nèi)臟疼痛性，以及胃腸道疾病中的應(yīng)用。發(fā)明概述衍生自如1-(氨基甲基)-環(huán)戊烷乙酸的上述化合物的類似物，通過將3-或4-員環(huán)與環(huán)戊烷環(huán)進行稠合并且被一或多種取代基取代的化合物，表現(xiàn)出類似的高活性。并且，基于二環(huán)[3.2.0]庚烷、二環(huán)[4.2.0]辛烷以及二環(huán)[5.2.0]壬烷的氨基酸化合物(其中氨基和羧基成分與四員環(huán)的原子之一相連接)，表現(xiàn)出高活性。本發(fā)明提供了二環(huán)氨基酸類似物及其衍生物、前藥、以及可藥用鹽和溶劑合物，可用于治療多種疾病包括癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛，睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及神經(jīng)性疾病。提供的化合物也可用于治療內(nèi)臟疼痛、功能性腸疾病，例如胃-食道反流、消化不良、過敏性腸綜合征以及功能性腹部疼痛綜合征、以及炎性腸病例如Crohn氏病、回腸炎以及潰瘍性結(jié)腸炎、以及與痛經(jīng)相關(guān)聯(lián)的其他類型的內(nèi)臟疼痛性、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。也可用來治療經(jīng)前綜合征。其為任何下列通式的化合物其中R1和R2各獨立地選自H、直鏈或支鏈1-6碳原子烷基、3-6碳原子的環(huán)烷基、苯基以及苯甲基，必須滿足的前提條件是在式(XVII)三環(huán)辛烷化合物的情況下，R1和R2不同時為氫除外。合適的化合物(包括其鹽，溶劑合物以及前藥)為((1R，5S)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，5S)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，2S，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1S，2R，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2R，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，5R，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1R，5R，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；順式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；反式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6S，7R)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6R，7S)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-7-氨基甲基-3，3-二甲基-三環(huán)[3.3.0.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，7R，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1R，7R，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；以及((1S，7S，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸。優(yōu)選的化合物(包括其鹽、溶劑合物以及前藥)為[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸；以及[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸。特別優(yōu)選的化合物(包括其鹽、溶劑合物以及前藥)為[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸。本發(fā)明化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式，包括水合物形式存在。通常，溶劑合物形式，包括水合物形式，其可包含同位素取代(如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO)，與非溶劑合物形式是等同的，并且都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物有一或多個手性中心，并且各中心可存在R(D)或S(L)構(gòu)型。本發(fā)明包括其所有的對映體以及差向異構(gòu)體形式以及適當?shù)幕旌衔铩７菍τ丑w或順式和反式的分離可用常規(guī)技術(shù)得以實現(xiàn)，如通過對本發(fā)明化合物或其合適的鹽或衍生物立體異構(gòu)體混合物進行分級結(jié)晶，色譜或H.P.L.C.。本發(fā)明化合物的單一對映體也可從相應(yīng)的光學(xué)純中間體制備，適當?shù)臅r候，或通過拆分，例如通過對相應(yīng)外消旋物在合適的手性支持物上進行H.P.L.C.分離或通過對相應(yīng)外消旋物與合適的光學(xué)活性酸或堿形成的非對映體鹽進行分級結(jié)晶。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的合適同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子數(shù)、但原子量與自然界通常發(fā)現(xiàn)不同的原子所替換?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物及其可藥用鹽中的同位素實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟以及氯的同位素，分別地為例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。本發(fā)明化合物以及其可藥用鹽的同位素形式，例如，其中放射性同位素例如3H或14C摻入了的那些化合物，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。特別優(yōu)選同位素氚，即3H，以及碳-14，即14C，由于其易制備和檢測。并且，用同位素取代例如氘，即，2H，由于具有教高的代謝穩(wěn)定性可提供某些治療優(yōu)勢，例如，增加的體內(nèi)半衰期或下降的劑量需求，因此在一些情況下可成為優(yōu)選的性質(zhì)。本發(fā)明化合物以及其可藥用鹽的同位素形式，通?？墒褂煤线m的試劑的適當同位素形式，用常規(guī)方法例如舉例說明的方法或?qū)嵤├约昂笪闹苽渲忻枋龅姆椒ㄟM行制備。由于氨基酸是兩性的，其可藥用鹽可為適當?shù)臒o毒性無機或有機酸或堿加成鹽。合適的酸加成鹽為氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、天冬氨酸鹽、besylate、碳酸氫鹽/碳酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、D以及L-乳酸鹽、D以及L-酒石酸鹽、edisylate、甲磺酸鹽(mesylate)、丙二酸鹽、乳酸清鹽、gluceptate、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、甲苯磺酸鹽、hibenzate、煙酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡(萄)糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖酸鹽、安息香酸鹽、esylate、以及pamoate鹽。合適的堿鹽為與堿形成無毒性鹽，實例為鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、膽堿、二醇胺、醇胺(olamine)、精氨酸、氨基乙酸、tromethamine、N，N′-雙芐基乙撐二胺、賴氨酸、甲葡胺以及二乙基胺鹽。與季銨離子形成的鹽也可以用，例如四甲基銨離子進行制備。本發(fā)明化合物也可為兩性離子。本發(fā)明化合物合適的鹽為鹽酸鹽。合適的鹽的評論，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。本發(fā)明化合物范圍也包括其多晶型現(xiàn)象(polymorphs)。上述化合物的前藥包括本發(fā)明范圍內(nèi)?？诜幬锏男ЧQ于藥物的跨膜上皮細胞的有效轉(zhuǎn)運以及其在腸肝循環(huán)中的穩(wěn)定性。腸胃外給藥有效、但口服效果較差的藥物，或其血漿半衰期很短的藥物，可進行化學(xué)修飾成前藥形式。前藥是這樣一種藥物為經(jīng)過化學(xué)修飾，在其作用位點可能無生物學(xué)活性，但被一或多種酶學(xué)或其他體內(nèi)過程降解或修飾成母體生物活性形式。該化學(xué)修飾藥物，或前藥，對病人而言應(yīng)該具有不同的藥物代謝性質(zhì)，更易通過膜上皮細胞的吸收，更好的鹽制劑和/或溶解性，改善的全身穩(wěn)定性(例如血漿中半衰期提高)。這些化學(xué)修飾可為(1)酯或酰胺衍生物，其可被，例如，酯酶或脂肪酶降解。對酯衍生物而言，酯用已知的方法衍生自藥物分子的羧酸部分。對酰胺衍生物而言，酰胺用已知的方法衍生自羧酸部分或胺部分。2)肽類，可被特異或非特異性蛋白酶識別。用已知的方法與藥物分子的胺或羧酸部分形成酰胺鍵，可將肽偶聯(lián)到藥物分子上。(3)衍生物，通過前藥形式或修飾的前藥形式的膜選擇作用將其積聚在作用部位。(4)1～3的任何組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進一步將意識到對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是公知的″前-成分″的某些成分，例如如"DesignofProdrugs″byHBundgaard(Elsevier)1985中所記載，當這些能形成″前藥″的官能團存在于本發(fā)明化合物中，可以賦予適當?shù)墓δ芴匦?。此外，本發(fā)明一些化合物可作為本發(fā)明其他化合物的前藥。本發(fā)明化合物的所有保護的衍生物及前藥，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。研究表明將通過某些藥物制備成"軟″季銨鹽而增加其口服吸收。將季銨鹽稱為"軟″季銨鹽由于，與常規(guī)季銨鹽，如，R-N+(CH3)3不一樣，其水解可釋放出活性藥物。″軟″季銨鹽與堿性藥物或其鹽相比具有有用的物理性質(zhì)。與其他鹽例如氫氯化物，相比可增加水溶性，但更重要的是可增加藥物從腸的吸收。增加的吸收可能是由于下列事實″軟″季銨鹽具有表面活性劑特性并能形成膠束以及與膽酸形成未電離的離子對等，其能更有效地滲透腸上皮。前藥被吸收后，快速水解釋放出活性母體化合物。氨基酰基-乙醇酸酯以及-乳酸酯為公知的氨基酸前藥(WermuthC.G.，ChemistryandIndustry，1980433-435)。氨基酸的羧基可用已知的方法進行酯化。前藥和軟藥在本
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中為公知的(PalominoE.，DrugsoftheFuture，1990；15(4)361-368)。后兩篇引文這里引入作為參考。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物作為藥物的治療用途，用于治療或減輕神經(jīng)退行性疾病的癥狀。該神經(jīng)退行性疾病包括，例如，Alzheimer氏病、Huntington氏病、Parkinson氏病、以及肌萎縮性側(cè)索硬化。本發(fā)明也涉及稱為急性腦損傷的神經(jīng)退行性疾病的治療。這些疾病包括但不限于中風(fēng)、腦外傷、以及昏厥。中風(fēng)指腦血管疾病，也指腦血管事件(CVA)，并包括急性血栓性中風(fēng)。中風(fēng)包括病灶以及整體缺血。還包括短暫腦缺血發(fā)作以及伴隨腦缺血的其他的腦血管問題。這些血管疾病通?？稍诰唧w地接受頸動脈內(nèi)膜切除或其他腦血管或血管外科手術(shù)操作，或包括腦血管造影術(shù)等診斷性血管操作的病人中發(fā)作。其他事件有頭部外傷，脊索損傷，或由于普遍缺氧、組織缺氧、血糖過低、低血壓造成的損傷以及關(guān)節(jié)復(fù)位、hyperfusion、以及組織缺氧類似操作中見到的類似損傷。本發(fā)明將對許多的事件有用，例如，在心臟旁路手術(shù)中、顱內(nèi)出血事件、圍產(chǎn)期昏厥、心臟病發(fā)作、以及癲癇(epilepticus)發(fā)作。普通的內(nèi)科醫(yī)師能判斷用本發(fā)明方法進行給藥的適當?shù)那樾?，其中患者易患或處于患下列疾病的危險中，例如，中風(fēng)以及患中風(fēng)。本發(fā)明化合物也可用于治療急性和慢性疼痛。急性疼痛通常很短暫并與交感神經(jīng)系統(tǒng)的極度活躍有關(guān)。實例為手術(shù)后疼痛，例如拔牙后、偏頭痛、頭痛、三叉神經(jīng)痛以及allodynia。慢性疼痛通常定義為持續(xù)3～6個月的疼痛，包括體因性疼痛以及心理性疼痛。慢性疼痛實例包括肌肉骨骼疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、血清陰性(非風(fēng)濕癥性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病以及周關(guān)節(jié)疾病)關(guān)聯(lián)的疼痛以及癌相關(guān)疼痛，外周神經(jīng)病以及皰疹后神經(jīng)痛。其他疼痛為有疼痛反應(yīng)的。其他疼痛由外周感覺神經(jīng)損傷或感染引起。其包括，但不限于源自外周神經(jīng)損傷、皰癥病毒感染、糖尿病、灼痛、叢撕裂、神經(jīng)瘤、肢切斷手術(shù)以及脈管炎的疼痛。神經(jīng)性疼痛還包括源自慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲狀腺機能減退、尿毒癥或維生素缺乏引起的神經(jīng)損害。神經(jīng)性疼痛包括但不限于，神經(jīng)損傷引起的疼痛如，例如糖尿病疼痛。心理性疼痛為無器官起因的疼痛，例如下背部疼痛，非典型面部疼痛以及慢性頭痛。其他類型的疼痛有炎性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、癌癥疼痛、糖尿病神經(jīng)病、不安寧腿綜合征、急性皰疹以及皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、臂叢撕裂、枕部神經(jīng)痛、痛風(fēng)、幻覺肢(phantomlimb)、燒傷、以及其他形式的神經(jīng)痛、神經(jīng)性以及先天疼痛綜合征。本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療抑郁癥。抑郁癥可為器官性疾病的結(jié)果，繼發(fā)于個人損失(loss)的緊張，或有先天起因。一些形式抑郁癥存在家族發(fā)病的強烈傾向，暗示對至少一些形式抑郁癥而言，存在機械論的原因(mechanisticcause)。抑郁癥的診斷主要通過對病人情緒改變的量化而作出。這些情緒評價通常由醫(yī)師進行或神經(jīng)心理學(xué)者用驗證了的等級量表進行量化，例如Hamilton抑郁癥等級量表或精神病等級量表簡介。已經(jīng)發(fā)展了許多其他的衡量標準來量化以及測量抑郁癥病人的情緒變化程度，例如失眠癥、注意力集中困難、缺乏精神、感覺無價值、以及內(nèi)疚。抑郁癥診斷標準以及所有精神病診斷都收集在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisease(FourthEdition)referredtoastheDSM-IV-RmanualpublishedbytheAmericanPsychiatricAssociation，1994中。本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療內(nèi)臟疼痛性以及胃腸道疾病。內(nèi)臟包括腹腔器官。這些器官包括性器官、脾以及部分消化系統(tǒng)。與內(nèi)臟關(guān)聯(lián)的疼痛可分為消化系統(tǒng)內(nèi)臟疼痛性和非消化系統(tǒng)內(nèi)臟疼痛性。常見的胃腸道(GI)疾病包括功能性腸疾病(FBD)以及炎性腸病(IBD)。這些GI疾病包括廣泛的、目前只能得到中等控制的疾病狀態(tài)，包括-對FBD而言，胃-食道反流、消化不良、過敏性腸綜合征(IBS)以及功能性腹部疼痛綜合征(FAPS)，以及-對IBD而言，Crohn氏病、回腸炎、以及潰瘍性結(jié)腸炎，以及常產(chǎn)生內(nèi)臟疼痛性的所有疾病。最近已經(jīng)表明這些疾病的病理中，尤其過敏性腸綜合征以及消化不良，內(nèi)臟疼痛性閾限降低了，表明內(nèi)臟的超敏性。其他類型的內(nèi)臟疼痛性包括痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。已知只有很少的藥物選擇性地作用GI疾病關(guān)聯(lián)的超敏性(FarthingM.J.(1998)Drugs5611-21)。現(xiàn)有的疼痛治療分為兩種(1)非甾體消炎藥，用于治療輕微疼痛，但其治療用途被GI副作用(胃糜爛、消化器官潰瘍形成、十二指腸以及結(jié)腸炎癥)所限制；(2)嗎啡以及相關(guān)鴉片類物質(zhì)，用于治療中度到嚴重疼痛，但其治療用途也被非期望的副作用所限制，所述副作用包括便秘、呼吸抑抑制(respiratorydepression)、耐藥以及濫用可能。本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療焦慮癥以及驚恐癥，為用標準藥理學(xué)方法所證實。因此，本發(fā)明另一方面，提供了選自式(I)-(XXV)的化合物作為藥物的用途。另一方面，本發(fā)明還提供選自式(I)-(XXV)的化合物在制備治療疾病中藥物中的用途。所述疾病選自癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、過敏性腸綜合征、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疾病、內(nèi)臟疼痛、功能性腸疾病、炎性腸病、痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。作為選擇的方面，本發(fā)明提供了治療下列疾病的方法，所述疾病選自癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、過敏性腸綜合征、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疾病、內(nèi)臟疼痛性、功能性腸疾病、炎性腸病、痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛，膀胱炎以及胰腺炎，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的選自式(I)-(XXV)的化合物。本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性可用3H加巴噴丁以及源自豬腦組織的α2δ亞基在放射配體測定法進行測量(GeeN.S.，BrownJ.P.，DissanayakeV.U.K.，OffordJ.，ThurlowR.，WoodruffG.N.，ADVANCEADVANCEJ.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。結(jié)果可表述為μM或nMα2δ結(jié)合親和力。本發(fā)明化合物可與一或多種其他藥用活性物質(zhì)，分開地、同時地或先后地組合地進行給藥。合適的物質(zhì)，特別地用于治療疼痛，包括(i)鴉片類止痛劑，如嗎啡、海洛英、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡烷、左洛啡烷、美沙酮、杜冷丁、芬太尼、可卡因、可待因、二氫可待因、羥可待酮、二氫可待因酮、右丙氧芬、納美芬、納絡(luò)芬、納絡(luò)酮、納屈酮、丁丙諾啡、butorphanol、布納啡以及噴他佐辛；(ii)非甾體類消炎藥(NSAIDs)，如阿斯匹林、二氯苯胺苯乙酸鈉、diflusinal、依托度酸、苯布芬、苯氧布洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、異丁洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛來克、甲氯滅酸、甲芬那酸、萘布美通、萘普生、惡丙嗪、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美汀、佐美酸、及其可藥用鹽；(iii)巴比妥酸止痛劑，如異戊巴比妥、烯異丙巴比妥、仲丁巴比妥、butabital、甲基苯巴比妥、甲巴比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、速可巴比妥、烯丁巴比妥、theamylal、戊硫巴比妥及其可藥用鹽；(iv)具有止痛作用的苯二氮卓，如氯氮卓、氯氮卓、地西泮、氟安定、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑安定及其可藥用鹽；(v)具有止痛作用的H1拮抗劑，如苯海拉明、新安替根、普魯米近、撲爾敏、氯賽克靜及其可藥用鹽；(vi)其他止痛劑，例如格魯米特、甲丙氨酯、甲奎酮、氯醛比林及其可藥用鹽；(vii)骨骼肌弛緩藥，如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、胺苯環(huán)庚烯、美索巴莫、鄰甲苯海拉明及其可藥用鹽，(viii)NMDA受體拮抗劑，如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)及其代謝物右喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛胺、吡咯并喹啉醌以及順式-4-(膦?；谆?-2-哌啶羧酸及其可藥用鹽；(ix)α-擬腎上腺素活性化合物，如喹唑嗪、坦洛新、可樂定以及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三環(huán)抗抑郁藥，如地昔帕明、米帕明、amytriptiline以及去甲普林；(xi)抗驚厥藥，如卡馬西平、卡巴番定、pregabalin以及丙戊酸鈉；(xii)5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟苯氧丙胺、帕羅西汀、西他羅侖以及舍曲林；(xiii)混合5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如米那普侖、萬拉法新以及度洛西??；(xiv)去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西?。?xv)速激肽(NK)拮抗劑，特別Nk-3、NK-2以及NK-1如拮抗劑，(αR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮雜環(huán)辛間四烯[2，1-g][1，7]1，5二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、lanepitant、dapitant以及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；(xvi)Muscainic受體拮抗劑，如oxybutin、托特羅定、西哌凡林、氯化托斯必姆以及達非那新；(xvii)PDEV抑制劑例如西地那非，vardenafil以及Cialis(商標)；(xviii)COX-2抑制劑，如塞來昔布，洛芬昔布以及valdecoxib；(xix)非選擇性COX抑制劑(優(yōu)選具有GI保護作用)，如nitroflurbiprofen(HCT-1026)；(xx)coal-tar止痛劑，具體地，撲熱息痛；(xxi)精神安定藥，例如氟哌利多；(xxii)Vanilloid受體激動劑，如resinferatoxin；(xxiii)β-擬腎上腺素化合物，例如普萘洛爾；(xxiv)局部麻醉藥，例如美西律；(XXV)皮質(zhì)類固醇類，例如地塞米松；(xxvi)5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑；(xxvii)膽堿能(煙堿)止痛劑；以及(xxviii)其他藥物，例如曲馬朵(R)。本發(fā)明的化合物與其他藥物的組合可分別地、先后地或同時地進行給藥。因此、本發(fā)明也涉及試劑盒，包括式(I)-(XXV)化合物一或多種其他治療藥物(例如上述列出的那些)，以及合適的容器。本發(fā)明化合物可單獨給藥，但通常以與合適的藥用賦形劑、稀釋劑或載體的混合物形式給藥，依據(jù)給藥途徑以及標準的藥學(xué)操作進行選擇。可加入合適的輔劑。輔劑為防腐劑、抗氧化劑、香味劑或著色劑。本發(fā)明化合物速釋、延遲釋放、改良釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控釋型。本發(fā)明化合物可用片劑、膠囊、多-及微-顆粒劑、凝膠劑、膜(包括黏膜貼附)、散劑、胚珠(ovules)、酏劑、錠劑(包括液體填充)，咀嚼劑、溶液、混懸劑以及噴霧劑的形式，按例如但不限于下列給藥途徑進行給藥口服、含服或舌下。本發(fā)明化合物也可以滲透劑，或以高能分散體的形式或包衣顆?；蛩偃?、快速崩解的形式(如AshleyPublications，2001byLiang以及Chen所記載)進行給藥。本發(fā)明化合物可以晶體或無定型產(chǎn)物、冰凍干燥或噴霧干燥產(chǎn)物的形式進行給藥。本發(fā)明化合物的合適制劑可在親水或憎水基質(zhì)中、離子交換樹脂復(fù)合物、包衣的或未包衣的形式以及US6,106,864中記載的其他類型基質(zhì)中。這些藥物組合物，例如片劑，可包含賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鎂二代鈣、氨基乙酸以及淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、甘露醇，崩解劑，例如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及復(fù)雜硅酸鹽，以及制粒黏合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、甘油三酯、羥基丙基纖維素(HPC)、斑脫土蔗糖、山梨醇、明膠以及阿拉伯樹膠。此外，可將潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯、PEG以及滑石，或潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉加入到固體組合物中。此外，可包括聚合物例如碳水化合物、磷脂以及蛋白質(zhì)。快速分散或溶解制劑(FDDFs)可包含下列成分天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、acesulfame鉀、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、diascorbicacid、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠，羥基丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香料、聚乙二醇、發(fā)煙(fumed)硅酸、二氧化硅、淀粉乙醇酸鈉、硬脂酰延胡索酸鈉、山梨(糖)醇或木糖醇。這里用來描述FDDFs分散或溶解的術(shù)語取決于所用藥物的溶解性，即，當藥物不溶時，可制備快速分散劑型；當藥物可溶時，可制備快速溶解劑型。固體劑型，例如片劑，用標準方法進行制備，例如，直接壓制或濕法、干法或熔化制粒，熔化凝結(jié)以及擠出方法。單或多層片劑片芯可用本領(lǐng)域公知的合適包衣物質(zhì)進行包衣。類似類型的固體組合物也可用作膠囊例如明膠、淀粉或HPMC膠囊中的填充劑。這種用途的優(yōu)選賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。液體組合物也可用作軟或硬膠囊，例如明膠膠囊的填充劑。對水性以及油性懸浮液、溶液、糖漿劑和/或酏劑而言，本發(fā)明化合物可與許多甜味或調(diào)味劑、著色劑或染料，與乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素、藻酸或藻酸鈉、甘油、油、水狀膠體及其組合物形式進行混合。此外，包含這些化合物以及賦形劑的制劑可呈現(xiàn)為干燥產(chǎn)物，在使用之前，用水或其他合適的溶媒重新溶解。液體制劑包括溶液、混懸劑、以及乳劑，例如，水或水丙二醇溶液。腸胃外注射用液體制劑可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。適合口服的水性溶液可按下列方式制備將活性成分溶解在水中，并在需要的時候加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑以及增稠劑。適合口服的水性懸浮液可按下列方式制備將細分的活性成分用粘性物質(zhì)分散在水中，粘性物質(zhì)為例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，以及其他公知的助懸劑。本發(fā)明化合物也能經(jīng)注射給藥，即，經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、十二指腸內(nèi)、或腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、胸內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、脊柱內(nèi)或皮下給藥，或可經(jīng)輸液、無針注射器或植入注射技術(shù)進行給藥。進行腸胃外給藥，其最好為無菌水性溶液、懸浮液或乳液(或體系，以能包括膠束)的形式，可含本
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的其它物質(zhì)，例如，足量的鹽或碳水化合物，例如葡萄糖，以使溶液與血液等張。必要的時候，水性溶液應(yīng)該進行適當?shù)木彌_(優(yōu)選pH為3～9)。對經(jīng)腸胃外給藥的一些制劑形式而言，其可以無菌非水體系進行應(yīng)用，例如不揮發(fā)性油，包括單-或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸。在無菌條件下合適的腸胃外制劑的制備，例如冷凍干燥，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標準的藥學(xué)技術(shù)很容易地實現(xiàn)。或者，活性成分可為粉末形式，使用前用合適的溶媒(如無菌、無熱原水)進行溶解。而且，本發(fā)明化合物可經(jīng)鼻內(nèi)或吸入給藥。其可方便地以干粉的形式(單獨地，為混合物，例如與乳糖的干混物，或混合的成分微粒，例如與磷脂)從干粉吸入器，或以氣霧劑噴霧形式從壓力容器，抽吸，噴霧，噴霧器(優(yōu)選噴霧器，用電流體力學(xué)(electrohydrodynamics)產(chǎn)生細分薄霧)或噴灑器給藥，使用或不使用合適的拋射劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商標])、二氧化碳，以及全氟烴例如Perflubron(商標)或其他合適的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，給藥的劑量單位可通過提供的輸送計量閥進行控制。壓力容器、抽吸、噴霧、噴霧器或噴灑器可包含活性化合物的溶液或懸浮液，如使用乙醇混合物(任選地，乙醇水溶液)或合適的試劑進行分散、溶解或促進釋放以及拋射劑作為溶劑，其可另外包含滑潤劑，如山梨聚糖三油酸酯。用于吸入器或吹藥器的膠囊、泡以及軟片(cartridges)(制備自，例如，明膠或HPMC)，可制備成包含本發(fā)明化合物，合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉以及性能改良劑例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。在用于供吸入的干粉制劑或懸浮液制劑使用之前，本發(fā)明化合物將微粉化到合適的大小，以便于經(jīng)吸入(通常認為小于5微米)給藥。微粉化可通過許多方法實現(xiàn)，例如螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨，使用超臨界液相結(jié)晶或用噴霧干燥。用于電流體力學(xué)產(chǎn)生細分薄霧的噴霧器的合適溶液制劑，每一刺激可包含1μg～10mg本發(fā)明化合物，刺激體積變化范圍為1～100μl。典型的制劑可包括本發(fā)明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇以及氯化鈉?？捎锰娲軇┐姹?，例如甘油或聚乙二醇。或者，本發(fā)明化合物可局部地對皮膚、黏膜、皮膚或透皮進行給藥，例如，以凝膠體、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、膜、皮膚貼布、干膠片、植入物、海綿、纖維制品、繃帶、微乳液以及其組合形式進行給藥。用于這種目的的時候，本發(fā)明化合物可懸浮或溶解在，例如，與一或多種下列物質(zhì)的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟、不揮發(fā)性油、包括合成的單-或二甘油酯、以及脂肪酸(包括油酸)、水、山梨聚糖但硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六(烷)基酯蠟狀物、十六烷(cetearyl)醇、2-辛基十二(烷)醇、苯甲醇、醇類(例如乙醇)。或者，可應(yīng)用滲透增強劑。下列聚合物也可以使用，碳水化合物，蛋白質(zhì)，磷脂，以毫微粒(例如niosomes或脂質(zhì)體)或混懸液或溶解液的形式。此外，可用離子電滲、電穿孔、超聲透入療法以及聲透(sonophoresis)進行給藥?；蛘撸景l(fā)明化合物可經(jīng)直腸給藥，例如以栓劑或陰道栓劑的形式。也可經(jīng)陰道途徑給藥。例如，這些組合物可按下列方式進行制備將藥物與合適的無刺激性賦形劑，例如可可黃油，合成的甘油酯或聚乙二醇進行混合，其在常溫為固體，但在腔中液化和/或溶解，從而釋放出藥物。本發(fā)明化合物也可經(jīng)眼途徑進行給藥。用于眼睛給藥時，化合物配制為在等張、調(diào)節(jié)了pH、無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或，優(yōu)選地，為在等張、調(diào)節(jié)了pH、無菌鹽水中的溶液。可加入聚合物，例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維質(zhì)聚合物(如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素)，或雜多糖聚合物(如gelangum)?；蛘撸膳渲瞥绍浉嗬缡蛢龌虻V物油，摻入到生物降解(如可吸收凝膠體海綿狀物，膠原質(zhì))或生物不可吸收(如硅樹脂)植入物，干膠片，滴劑，lenses，或經(jīng)微粒或小泡體系例如niosomes或脂質(zhì)體進行給藥。制劑可任選與防腐劑組合，例如氯化苯甲烷銨。并且，可用離子電滲進行給藥。也可對耳進行給藥，使用例如但不限于滴劑。本發(fā)明化合物也可環(huán)糊精組合使用。環(huán)糊精公知可與藥物分子形成包含以及非包含復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形成可改變藥物分子的溶解度、溶解速率、味道、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通常用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為與藥物直接復(fù)合的替代，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，如作為載體，稀釋劑或助溶劑。α-，β-以及γ-環(huán)糊精為最常用的，并且合適的實例如WO-A-91/11172，WO-A-94/02518以及WO-A-98/55148中所記載。術(shù)語′給藥′包括用病毒或非病毒技術(shù)的給藥。病毒給藥機制包括但不限于腺病毒載體，腺相關(guān)病毒(AAV)載體，皰疹病毒載體，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，輕小病毒(lentivirus)載體，以及桿狀病毒載體。非病毒給藥機制包括脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染，脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體，lipofectin，陽離子表面兩性分子(cationicfacialamphiphiles，CFAs)以及其組合形式。進行這些給藥機理的途徑包括但不限于經(jīng)黏膜、鼻、口、腸胃外、胃腸道、局部或舌下途徑。藥用制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式中，制劑細分為包含適當量的活性成分的單位劑量。單位劑型為包裝的制劑，該包裝包含離散的制劑，例如包裝的片劑，膠囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。而且，單位劑型可為膠囊、片劑、扁膠劑、或錠劑本身，或其可為在包裝形式的適當數(shù)量的任一種制劑。單位劑量中的活性成分的量可從0.1mg～1g進行變化或調(diào)整，依據(jù)具體應(yīng)用以及活性成分的功效。在醫(yī)用的時候，藥物可按每日三次進行給藥，為例如，100或300mg膠囊。在治療用途時，用于本發(fā)明藥用方法的化合物，初始給藥劑量為每天約0.01mg～約100mg/kg。優(yōu)選每日劑量范圍為約0.01mg～約100mg/kg。但是，給藥劑量，可依據(jù)病人的需求、治療疾病的嚴重程度、以及使用的化合物而變化。具體情況下劑量合適的判斷，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍之內(nèi)。通常，開始用較小的劑量進行治療，該劑量小于化合物的最適宜劑量。此后，劑量按較小的增長逐步遞增，直到在具體情況下達到最佳效果。為了方便，需要的時候，總的日劑量可分開并在一天中部分地給藥。本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要，也包含一或多種其他兼容的治療藥物。具體地，該組合物可與任何一或多種用于治療疼痛的化合物，例如上述列出的那些進行組合。因此，本發(fā)明提供了包括選自式(I)-(XXV)的化合物，一或多種其他藥用活性物質(zhì)以及一或多種可藥用載體的藥物組合物。綜合方法上述化合物可從下列酮類化合物(1)-(12)進行合成，其中R1和R2具有上述所給定的含義上述式(1)～(6)中間體據(jù)信是新穎化合物，并構(gòu)成了本發(fā)明的另一個方面。根據(jù)本發(fā)明，特別合適的中間體酮類化合物選自下面描述了上述酮類的多種合成方法A.酮1-12的合成(1)型(1)酮化合物的合成例如(a)已知的二酯化合物(13)被還原成二醇化合物(14)，如用氫化鋁鋰在有機溶劑如四氫呋喃或乙醚中，在0℃到回流的溫度進行。(b)在-60℃到40℃，將二醇化合物(14)加入到甲磺酰氯的吡啶或三乙胺的二氯甲烷溶液中，從而產(chǎn)生式(15)的二甲磺酸酯化合物。(c)在0℃到回流的溫度，將二甲磺酸酯(15)加入到氫化鋁鋰在溶劑例如四氫呋喃或乙醚的溶液中，以產(chǎn)生式(16)的烯烴化合物。(d)將上述的烯烴化合物(16)加入到●四氯化碳或乙酸乙酯以及乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸鈉以及氯化釕(III)，并在-40℃到80℃的溫度攪拌，產(chǎn)生式(17)的羧酸化合物；或●高錳酸鉀在水和二氯甲烷的混合物中，在相轉(zhuǎn)移催化劑例如溴化四丁銨存在下，產(chǎn)生(17)。(e)在室溫到回流的溫度，將羧酸(17)加入到醇例如甲醇和濃酸例如硫酸或鹽酸的混合物中，產(chǎn)生式(18)的二酯化合物。(f)在回流溫度，將上述的二酯化合物(18)加入到強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的溶液，例如四氫呋喃中得到酮(19).。(g)在100-180℃溫度，將上述酮(19)加入到二甲亞砜和水的混合物中，得到式(20)的酮化合物。(2)型(4)和(5)酮化合物的合成例如(a)已知的鏈烯化合物(21)，參見B.D.Kramer，P.D.Bartlett，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，3934，在0℃到室溫與有機硼烷例如disiamyl硼烷，thexyl硼烷或9-BBN在溶劑例如乙醚或四氫呋喃中混合。得到的有機硼烷與濃氫氧化鈉和過氧化氫的溶液混合，得到式(22)的醇化合物。(b)將醇化合物(22)進行氧化，如用氧化劑例如三氧化鉻、重鉻酸吡啶鎓或氯鉻酸吡啶鎓在溶劑例如二氯甲烷或丙酮中反應(yīng)得到式(23)的酮化合物。類似的方法可用來制備酮化合物(25)，除了起始原料為已知的烯烴(24)，參見B.D.Kramer，P.D.Bartlett，supra。(3).型(3)酮化合物的合成例如(a)在-100℃到室溫之間的溫度，將已知的酮(27)化合物，參見專利申請U.S.60/160725，加入到強堿例如二異丙基胺鋰或六甲基二甲硅基胺鋰在溶劑例如四氫呋喃或乙醚的溶液中，然后加入甲基化試劑，例如碘甲烷，得到式(28)的酮化合物。(b)上述的式(46)酮化合物進一步進行甲基化，該反應(yīng)用甲基化試劑例如碘甲烷，在強堿例如二異丙基胺鋰或六甲基二甲硅基胺鋰存在下，在溶劑例如四氫呋喃或乙醚中，在-100℃至室溫之間的溫度進行，得到式(29)的酮化合物產(chǎn)物。(4).型(9)和(10)酮化合物的合成這些酮為已知的化合物，參見L.Y.Chen，L.Ghosez，TetrahedronLetters，1990，31，4467；C.Houge，A.M.Frisque-Hesbain，A.Mockel，L.Ghosez，J.P.Declereq，G.Germain，M.VanMeerssche，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，2920.這些酮也可從通式(76)的已知不飽和的酮進行制備，通過用合適的催化劑例如Pd/C在合適的溶劑例如乙酸乙酯中進行氫化還原而得以實現(xiàn)。(5).型(2)酮化合物的合成例如(a)已知的氨基甲酸酯(carbamate)(30)，參見W.VonderSaal，R.Reinhardt，H.M.Seidenspinner，J.Stawitz，H.Quast，LiebigsAnn.Chem.，1989，703；Z.Cekovic，R.Matovic，J.Serb.Chem.Soc.，1988，53，595，用氫化鋁鋰在溶劑例如四氫呋喃或乙醚中，在0℃到回流的溫度進行還原，得到二醇化合物(31)。(b)在-60℃～40℃的溫度，將二醇化合物(31)加入到甲磺酰氯在吡啶或三乙胺的二氯甲烷溶液中，產(chǎn)生式(32)的二甲磺酸酯。(c)在0℃到回流的溫度，將二甲磺酸酯(32)加入到氰化鈉或鉀在溶劑例如四氫呋喃、乙醚、二甲亞砜或二甲基甲酰胺的溶液中，得到結(jié)構(gòu)(33)的二氰化物。(d)在50℃到回流溫度，將二氰化物(33)加入到氫氧化鉀或鈉的濃溶液中，得到二元酸化合物(34)。(e)將二元酸化合物(34)酯化成二酯化合物(35)，通過將其加入到●碘甲烷在選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑的混合物中，向其中加入堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在-40℃到110℃的溫度進行攪拌；或●甲醇和濃酸例如硫酸或鹽酸的混合物中，在0℃到100℃溫度范圍內(nèi)；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)和甲醇在苯或甲苯中的混合物中，在-40℃到100℃的溫度；或●重氮甲烷在溶劑例如苯、甲苯、二氯甲烷中的溶液中，在-40℃到40℃的溫度。(f)在回流溫度將二酯化合物(35)加入到強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀在溶劑例如四氫呋喃的溶液中，得到酮化合物(36)。(g)在100-180℃的溫度，將上述酮化合物(36)加入到二甲基亞砜和水的混合物中，產(chǎn)生式(37)的酮化合物。(6).型7和8的酮化合物的合成這種類型的酮化合物可用釕絡(luò)合物進行制備，參見S-W.Park，J-H.Son，S-G.Kim，K.H.Ahn，TetrahedronAsymmetry，1999，10，1903.例如將已知的烯烴(38)，參見H.Nishiyama，Y.Itoh，H.Matsumoto，S.B.Park，K.Itoh，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，2223，與釕催化劑例如Cl2Ru(pybox-ip)(CH2＝CH2)在溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，在0℃到室溫進行攪拌，得到結(jié)構(gòu)(39)的酮化合物。(a)將已知的醇化合物(40)，參見M.Asami，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1990，63，721；T.Sato，Y.Gotoh，Y.Wakabayashi，T.Fujisawa，TetrahedronLetters，1983，24，4123，與二碘甲烷和烷基鋅例如二甲基鋅或二乙基鋅或鋅-銅偶，在溶劑例如甲苯或苯中在-60℃至回流的溫度進行混合，得到式(41)的醇化合物。(b)將式(41)醇化合物加入到氧化劑，例如三氧化鉻、重鉻酸吡啶鎓或氯鉻酸吡啶鎓在溶劑例如二氯甲烷或丙酮的混合物中，得到式(42)的酮化合物。(7).型(6)的酮化合物的合成例如將已知的酮(43)，參見W.A.Wilczak，D.I.Schuster，TetrahedronLetters，1986，27，5331；D.I.Schuster，J.Eriksen，J.Org.Chen，1979，44，4254，與二碘甲烷和烷基鋅例如二甲基鋅或二乙基鋅或鋅-銅偶在溶劑例如甲苯或苯中，在-60℃到回流的溫度進行混合，得到結(jié)構(gòu)(44)的酮化合物。(8).型(11)和(12)的酮化合物的合成(11)的制備可見下列參考●Ogino，Toshio.Preparationofbicyclo[4.2.0]octan-7-ones.NiigataDaigakuKyoikugakubuKiyo，ShizenKagakuHen(1973)，1526-33.●Marko，Istvan；Ronsmans，Bruno；Hesbain-Frisque，AnneMarie；Dumas，Stephane；Ghosez，Leon；Ernst，Beat；Greuter，Hans.Intramolecular[2+2]cycloadditionsofketenesandketeniminiumsaltstoolefins.J.Am.Chem.Soc.(1985)，107(7)，2192-4.●Chen，LianYong；Ghosez，Leon.Studyofchiralauxiliariesfortheintramolecular[2+2]cycloadditionofaketeniminiumsaltstoanolefinicdoublebond.Anewasymmetricsynthesisofcyclobutanones.TetrahedronLett.(1990)，31(31)，4467-70.(12)的制備可見Markoetal.，supra.B.酮類起始原料向本發(fā)明氨基酸化合物的轉(zhuǎn)化可利用下列通法A～E中的一種，將上述的酮化合物轉(zhuǎn)化為氨基酸化合物，如下面用酮(1)例舉說明所示，其中R1＝R2＝甲基。方法A(a)酮哈(20)轉(zhuǎn)化成不飽和酯(45a)，通過與三烷基膦?；宜狨ダ缛一Ⅴ；宜狨ピ趬A存在下進行反應(yīng)。合適的堿包括氫化鈉，氫化鉀，六甲基二甲硅烷基胺鋰-或鈉-或鉀、丁基鋰或叔丁醇鉀。該反應(yīng)可在極性非質(zhì)子有機溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚或二甲亞砜中，在-78℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。(b)將硝基甲烷加到不飽和酯(45a)中，在堿存在下并在極性非質(zhì)子有機溶劑中，在-20℃～100℃進行Michael加成反應(yīng)得到硝基酯(45b)。合適的堿包括氟化四丁銨、四甲基胍、1，5-二氮雜-二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、醇鈉或鉀例如叔丁醇鉀、碳酸鉀、氫化鈉或氟化鉀。合適的有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。(c)硝基酯(45b)的還原，并通過得到的氨基與酯基進行閉環(huán)反應(yīng)得到環(huán)內(nèi)酰胺(45c)。氫化反應(yīng)可在催化劑存在下，例如Raney鎳、鈀炭或銠催化劑或其他鎳或含鈀催化劑，在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸、1，4-二氧雜環(huán)己烷、氯仿或乙醚中，在20℃～80℃溫度進行。(d)環(huán)內(nèi)酰胺(45c)的水解，如使用從0.01M到12M的鹽酸，并任選在溶劑例如1，4-二氧雜環(huán)己烷，乙酸或水存在下，產(chǎn)生氨基酸(46)。方法B(a)將酮化合物(20)與氰基乙酸烷酯，例如將氰基乙酸乙酯進行縮合，該反應(yīng)在選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的有機溶劑中進行，向其中加入乙酸以及β-丙胺酸或乙酸銨，或哌啶。該混合物在0℃～150℃的溫度攪拌，通過，例如，使用Dean-Stark阱或活化的分子篩除水，產(chǎn)生式(47)的氰基酯。(b)將氰基酯(47)轉(zhuǎn)化成二氰化物(48)，通過用氰化鉀或氰化鈉在水和乙醇或甲醇中進行處理。回流該混合物并通過，例如利用Dean-Stark阱除水。(c)通過與在用氣態(tài)氯化氫飽和的甲苯或苯中的乙醇反應(yīng)，將二氰化物(48)的氰基甲基轉(zhuǎn)化為乙氧基羰基甲基。該反應(yīng)溫度從-30℃到40℃。(d)將得到氰基酯(49)的氰基經(jīng)氫化反應(yīng)被還原，該反應(yīng)在甲醇，乙醇或乙酸乙酯中，使用例如鎳、鈀、鉑或銠催化劑在15℃到60℃溫度進行，閉環(huán)后得到內(nèi)酰胺(50)。(e)進行內(nèi)酰胺(50)的水解，如使用濃度為0.01M到12M的鹽酸，并任選在溶劑例如1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙酸或水存在下，產(chǎn)生氨基酸(51)。方法C(a)將氰基酯(47)加入到氯化、溴化或碘化苯甲基鎂在無水溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的混合物中，反應(yīng)溫度從-100℃到110℃，得到式(52)的氰基酯。(b)氰基酯(52)的氰基，通過用堿如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰或氫氧化銫在溶劑如乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷或二乙二醇中去除。該混合物在25℃～250℃溫度攪拌，產(chǎn)生式(53)的羧酸化合物。(c)酸化合物(53)的羧酸基因通過轉(zhuǎn)化成其1-6個碳原子烷基酯，如其甲酯(54)而進行保護。為了實現(xiàn)該目的，可將酸化合物(53)加入●碘甲烷在選自二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲苯或1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑的混合物中，向其中加入堿，例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)并在-40℃～110℃的溫度進行攪拌；或●甲醇和濃酸例如硫酸或鹽酸的混合物中，反應(yīng)溫度為0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的混合物中，反應(yīng)溫度為-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶劑例如苯、甲苯、二氯甲烷的混合物中，反應(yīng)溫度為-40℃～40℃。(d)將得到酯(54)的苯基氧化成羧酸基，用高碘酸鈉和氯化釕(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物進行處理，向其中加入水。該混合物在-40℃～80℃的溫度攪拌得到羧酸(55)。(e)將羧酸(55)的羧酸基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯，通過將其加入到●選自三乙胺或二異丙基乙基胺的堿與選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚或正庚烷的溶劑形成的混合物中，向其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并在0℃～150℃的溫度攪拌，產(chǎn)生式(26)的異氰酸酯；或●氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿，例如三乙胺或二異丙基乙基胺與四氫呋喃或丙酮或乙醚形成的混合物中，反應(yīng)溫度為-40℃～78℃，然后加入疊氮鈉的水和四氫呋喃或丙酮溶液，然后加入甲苯或苯并回流。(f)化合物(56)的異氰酸酯和酯基同時水解成氨基和羧基，如通過0.01M～12M的鹽酸，任選在溶劑例如1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙酸或水存在下進行反應(yīng)，產(chǎn)生氨基酸(57)。方法D(a)羧酸(53)的羧基保護的第一階段，將其轉(zhuǎn)化為(58)酰氯形式，反應(yīng)溫度為-40℃～110℃，將其與如草酰氯或亞硫酰氯在非質(zhì)子有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚中反應(yīng)，向其中加入0.01摩爾百分比～10摩爾百分比的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。(b)將氯化物(58)轉(zhuǎn)化為其叔丁酯，如通過與叔丁醇在非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚中反應(yīng)，向其中加入N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺。反應(yīng)混合物在-40℃～110℃的溫度攪拌，產(chǎn)生式(59)的酯化合物。(c)將酯化合物(59)的苯基氧化成羧基，將其與高碘酸鈉和氯化釕(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中進行，向其中加入水。該反應(yīng)混合物在-40℃～80℃攪拌，產(chǎn)生式(60)的羧酸化合物。(d)將(60)的羧酸化合物的酸基轉(zhuǎn)化為酯基，通過將其加入到●碘甲烷與選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑形成的混合物中，向其中加入堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在40℃.～110℃.的溫度攪拌產(chǎn)生式(61)的酯化合物；或●甲醇和濃酸例如硫酸或鹽酸的混合物中，反應(yīng)溫度為0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的溶液中，反應(yīng)溫度為-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶劑例如苯，甲苯，二氯甲烷的溶液中，反應(yīng)溫度為-40℃～40℃。(e)從二酯化合物(61)中去除叔丁氧基，通過用三氟乙酸與溶劑如二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚形成的溶液進行處理。反應(yīng)混合物在-40℃～110℃的溫度攪拌，得到式(62)的羧酸化合物。(f)將羧酸(62)的羧基轉(zhuǎn)化成異氰酸酯(63)，通過將其加入到●選自三乙胺或二異丙基乙基胺的堿與選自甲苯，苯，二甲苯，四氫呋喃、乙醚或正庚烷的溶劑形成的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)并在0℃～150℃的溫度攪拌；或●氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿，例如三乙胺或二異丙基乙基胺與四氫呋喃或丙酮或乙醚形成的混合物中，反應(yīng)溫度為-40℃～78℃，然后加入疊氮鈉的水和四氫呋喃或丙酮溶液，然后加入甲苯或苯并回流。(g)將化合物(63)的異氰酸酯和酯基同時水解，如通過0.01M～12M的鹽酸，在有或無溶劑例如1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙酸或水存在下進行反應(yīng)，產(chǎn)生氨基酸(64)。方法E(a)將氰基酯(47)與氯化或溴化烯丙基鎂或氯化2-丁烯基鎂和二烷基鋅，例如二甲基鋅或銅(I)鹽例如碘化亞銅(I)或氰化亞銅(I)，在無水溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-100℃～110℃，得到式(65)的不飽和加成產(chǎn)物。(b)加成產(chǎn)物(65)的氰基通過與堿，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫，在選自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷或二乙二醇的有機溶劑中反應(yīng)而被去除。反應(yīng)混合物在25℃～250℃的溫度攪拌，得到式(66)的羧酸化合物。(c)羧酸化合物(66)的羧基轉(zhuǎn)化成酯基，通過將其加入到●碘甲烷在選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑的混合物中，向其中加入堿，例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)并在-40℃～110℃的溫度進行攪拌，產(chǎn)生式(67)的酯化合物；或●甲醇和濃酸例如硫酸或鹽酸的混合物中，反應(yīng)溫度為0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的混合物中，反應(yīng)溫度為-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶劑例如苯，甲苯，二氯甲烷的混合物中，，反應(yīng)溫度為-40℃～40℃。(d)將得到的酯(67)中的不飽和基團進行氧化，用高碘酸鈉和氯化釕(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物進行處理，向其中加入水。該混合物在-40℃～80℃的溫度攪拌得到式(68)的羧酸化合物。(e)按照方法C，將羧酸化合物(68)轉(zhuǎn)化為氨基酸化合物(69)。上述酮類化合物也可用通法F～G中的任何一種，將其轉(zhuǎn)化為氨基酸，如下面針對型(9)酮進行的例舉說明所示。方法F(a)按照上文描述的方法，將酮轉(zhuǎn)化為硝基酯(70)。(b)將硝基酯(70)用合適的堿，例如氫氧化鈉水溶液進行水解得到硝基羧酸化合物(71)，其進行合適地氫化反應(yīng)，與如H2在鈀/炭催化劑存在下，在合適的溶劑，例如乙醇中反應(yīng)得到氨基酸(72)。方法G(a)不飽和的酯(73)，其中R為苯甲基或二苯基甲基，可按照上述任何一種通法從酮類化合物制備得到。(b)將硝基酯(74)在合適的溶劑中進行催化氫化還原轉(zhuǎn)化為氨基酸(75)?；蛘撸景l(fā)明的化合物也可從已知的不飽和的型(8)的酮類化合物，按照下列方法H和I制備得到方法H(a)按照上述描述的通法，將酮(76)轉(zhuǎn)化為不飽和的硝基酯(78)。(b)硝基酯(78)用合適的堿，例如氫氧化鈉水溶液進行水解得到硝基羧酸化合物(79)，后者經(jīng)氫化反應(yīng)，如H2在鈀/炭催化劑存在下在合適的溶劑，例如乙醇中反應(yīng)得到氨基酸(80)。方法I(a)不飽和的硝基酯(82)可按照上文描述的通法，從酮(76)制備得到。(b)將硝基酯(82)在合適的溶劑中進行催化氫化還原轉(zhuǎn)化為氨基酸(83)。本發(fā)明化合物的可藥用鹽可很方便地制備得到，將本發(fā)明化合物的溶液與需要的酸或堿一起適當?shù)鼗旌稀｛}從溶液中沉淀下來，過濾收集或可通過蒸發(fā)溶劑而得到。參考上述通法，本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員很易理解當存在保護基的時候，通常可用類似性質(zhì)的其他保護基互換，如當羧基描述為用乙基進行保護的時候，很容易地用任何合適的烷基，合適地C1-6烷基進行互換。本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員應(yīng)很易理解上述通法中具體步驟可以任何不曾顯示來提供本發(fā)明化合物的方式進行合適地組合。因此，總而言之，本發(fā)明提供了(i)式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型或前藥；(ii)制備式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型或前藥的方法；(iii)藥物組合物，包括式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型或前藥，以及可藥用賦形劑，稀釋劑或載體；(iv)式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型、前藥或組合物作為藥物的用途；(v)式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型、前藥或組合物在用于制備治療上述提到的任何一種疾病的藥物中的用途；(vi)式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型，前藥或組合物在用于制備治療上述提到的任何一種疾病的藥物中的用途；(vii)治療哺乳動物中上述提到的任何一種疾病的治療方法，包括用治療量的化合物式I-XXV化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、多晶型、前藥或組合物對所述哺乳動物進行治療；(viii)式(1a)、(4a)-(7a)、(70)、(71)、(73)、(74)、(77)-(79)、(81)或(82)的新穎中間體；(ix)上述任何一種疾病的治療方法，其包括對需要這種治療的病人，同時地、分別地或先后地施用式I-XXV化合物與其他疼痛治療藥的組合物。(x)式I-XXV化合物以及其他治療藥物的組合物在制備治療上述任何一種疾病的藥物中的應(yīng)用；以及(xi)一種產(chǎn)品，包含式I-XXV化合物以及一種另外治療藥物，作為在上述任何一種疾病治療中同時地、分別地或先后應(yīng)用的組合制劑。本發(fā)明通過下列非限制性實施例和中間體進行例舉說明。實施例1[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸氫氯化物制備9的異氰酸酯(約9.33mmol)和6N鹽酸(30ml)回流18小時。將混合物進行冷卻，用水稀釋(60ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水相減壓濃縮得到黃色固體，用乙酸乙酯和乙腈洗滌得到0.92g標題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.94(3H，brs)，3.15(1H，d)，3.07(1H，d)，2.72(1H，quin)，2.46(1H，m)，2.42(1H，d)，2.33(1H，d)，1.98(1H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.59(1H，m)，1.48-1.28(3H，m)，1.23(1H，dd).LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]184.LCMS(ProdigyODS3(3μ)150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留時間＝4.34分鐘，100％純度。D(C＝0.127，甲醇)＝-12.4°微量分析實測值C，54.64；H，8.19；N，6.42.C10H17NO2.HCl要求C，54.67；H，8.26；N，6.38％。熔點(PerkinElmerDSC7)198℃?；蛘邔嵤├?A[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸氫氯化物制備32的硝基羧酸化合物(2.0g；9.4mmol)的(1∶1IPA∶H2O或)11MeCNH2O(40ml；20ml/g)溶液，用10％Pd/C(0.2g；0.1g/g)在50℃和60psi氫化18小時。反應(yīng)混合物濾過Celite，濾餅用1∶1IPA∶H2O或1∶1MeCN∶H2O(20ml)洗滌。合并濾液洗滌，真空濃縮并進一步用IPA或MeCN共沸干燥，得到標題化合物，為白色結(jié)晶固體(1.52g)。實施例1B[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸氫氯化物制備33的內(nèi)酰胺(4.70g，28.44mmol)和鹽酸(57ml，6N溶液)一起回流6小時。將混合物冷卻，并且然后用水稀釋(60ml)。水層用二氯甲烷(2×100ml)洗滌，過濾，然后減壓蒸發(fā)。得到的灰白色固體用乙酸乙酯研磨，并用乙腈∶水1∶1重結(jié)晶得到標題化合物(4.51g)。實施例1C[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸(兩性離子)將實施例1的氨基酸氫氯化物(2.2g)溶解在7.25ml水(3.3ml/g)中。將該溶液調(diào)節(jié)到pH7.5，最初用約1.6ml的NaOH水溶液，但最后用數(shù)滴0.1N的NaOH水溶液。沉淀的兩性離子在8℃攪拌8小時，并過濾漿狀物，殘留物用冰-冷水(6ml)洗滌。將水-濕濾餅在IPA(15ml)中呈漿狀物并回流10分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾漿狀物，殘留物用洗滌IPA(5ml)。濾餅再在IPA(15ml)中呈漿狀物，回流并冷卻至環(huán)境溫度。過濾漿狀物，殘留物用IPA(5ml)洗滌，40℃真空干燥至恒重，得到標題化合物，為結(jié)晶固體(1.4g)。熔點(PerkinElmerDSC7)208℃。實施例2[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸氫氯化物將制備12的異氰酸酯(約11.0mmol)和6N鹽酸(30ml)回流16小時。將混合物冷卻，用水稀釋(100ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水相減壓濃縮得到黃色固體，并用乙酸乙酯和乙腈洗滌，得到0.94g標題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.94(3H，brs)，3.15(1H，d)，3.07(1H，d)，2.72(1H，quin)，2.46(1H，m)，2.42(1H，d)，2.33(1H，d)，1.98(1H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.59(1H，m)，1.48-1.28(3H，m)，1.23(1H，dd).LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]184。LCMS(ProdigyODS3(3[mu])150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留時間＝4.34分鐘，100％純度。D(c＝0.35，甲醇)＝+13.0°實施例3[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸氫氯化物將制備17的異氰酸酯(約2.79mmol)和6N鹽酸(15ml)回流18小時。將混合物冷卻，用水稀釋(60ml)，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將水相減壓濃縮得到黃色固體，用乙酸乙酯和乙腈洗滌得到0.45g標題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.84(3H，brs)，2.92(1H，d)，2.85(1H，d)，2.75(1H，t)，2.69(1H，d)，2.59(1H，d)，2.39(1H，t)，1.81-1.62(4H，m)，1.41-1.30(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)]184LCMS(ProdigyODS3(3μ)150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留時間＝4.27分鐘，99.8％純度。實施例4[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸氫氯化物將制備22的內(nèi)酰胺(3.20g，17.9mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(15ml)和6NHCl(50ml)中加熱回流。4小時后，將混合物冷卻到室溫，并用二氯甲烷(2×30ml)洗滌。收集水相，真空除溶劑。殘留物用乙酸乙酯研磨，過濾收集得到的固體并真空干燥得到2.74g標題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，D2O)3.24(2H，m)，2.58(2H，s)，2.39(1H，m)，2.03(1H，m)，1.76(2H，m)，1.59-1.10(7H，m)，0.96(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]198。實施例5[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸氫氯化物在室溫和氮氣下，將二苯基磷?；B氮化物(0.43ml，1.98mmol)加入到攪拌的三乙胺(0.28ml，2.03mmol)和制備29的羧酸化合物(0.47g，約1.96mmol)在甲苯(15ml)的溶液中。將混合物攪拌16小時，然后35℃溫?zé)?小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(60ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑，并將得到的黃色油狀物在6NHCl(20ml)中加熱回流。18小時后，將混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷(2×60ml)和乙醚(60ml)洗滌。收集水相，并真空除溶劑。殘留物用乙酸乙酯研磨，并收集得到的固體，過濾并真空干燥，得到0.304g標題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.04(1H，d)，2.99(1H，d)，2.68(1H，d)，2.62(1H，d)，1.98(1H，m)，1.83(1H，t)，1.69-1.28(9H，m)，1.00(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]198。制備1(1RS，5RS)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-酮將鈀(1g，10％w/w，吸附在炭上)加入到二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(12ml，111.3mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，將混合物在30℃和483kPa(70p.s.i.)氫化6小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑得到12.1g標題化合物，為無色油狀物。νmax(膜)/cm-11777。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.54(1H，m)，3.19(1H，ddd)，2.88(1H，m)，2.49(1H，ddd)，2.04(1H，m)，1.91-1.49(5H，m)。制備1A(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-酮(1S，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-酮1(50.0g；462mmol)的EtOAc(375mL)溶液，用50％濕潤5％Pd/C(5.0g)在環(huán)境溫度在60psi氫化8小時。將反應(yīng)混合物濾過Celite，并且真空濃縮濾液得到41.3g標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.55(1H，m)，3.20(1H，m)，2.90(1H，m)，2.50(1H，m)，2.0-1.5(6H，m)。1RefEP0074856制備2(2E/Z)-(1RS，5RS)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-亞基(氰基)乙酸乙酯將制備1的酮化合物(22.4g，204.1mmol)、氰基乙酸乙酯(21.7ml，204.1mmol)、乙酸銨(15.7g，204.1mmol)和冰乙酸(11.7ml，204.1mmol)使用Dean-Stark阱在甲苯(220ml)中回流。8小時后，將混合物進行冷卻，并用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水(3×150ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5～7∶3)得到30g的6∶4的標題化合物異構(gòu)體混合物，為黃色固體。νmax(膜)/cm-12225，1725，1640。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(主要異構(gòu)體)＝4.26(2H，m)，3.64(1H，m)，3.36(1H，ddd)，2.96(1H，m)，2.70(1H，dt)，2.11(1H，m)，(1.92-1.58，5H，m)1.32(3H，m)；δ(較少異構(gòu)體)＝4.26(2H，m)，3.85(1H，m)，3.15(1H，ddd)，2.96(1H，m)，2.52(1H，dt，J20.0，4.4)，2.02(1H，m)，(1.92-1.58，5H，m)，1.32(3H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]204。制備3[(1RS，5RS，6RS)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基](氰基)乙酸乙酯在氬氣下在-78℃，將制備2的氰基酯化合物(10.0g，48.7mmol)的THF(60ml)溶液，用1小時加到攪拌的氯化苯甲基鎂(78ml的1M醚溶液，78mmol)的THF(100ml)溶液中。在該溫度攪拌2小時后，加入飽和氯化銨溶液(40ml)終止混合物?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，并加入稀鹽酸(150ml)。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并將溶劑減壓蒸發(fā)得到標題化合物，為非對映的混合物并為黃色油狀物，可以粗品用于下一步驟。νmax(膜)/cm-12247，1741。LRMS(APCI)m/z[M-H]296。制備4[(1RS，5RS，6SR)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸將制備3的非對映的氰基酯混合物(20.3g，68.4mmol)和氫氧化鉀(23.0g，410.4mmol)在乙二醇(350ml)中160℃加熱38小時。之后，將混合物冷卻，小心加入稀鹽酸(300ml)。將混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，并合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，8∶2)得到14.6g的外消旋的非對映的標題化合物，為白色固體。νmax(膜)/cm-13344，1704。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31-7.22(5H，m)，3.02(1H，d)，2.97(1H，d)，2.64(2H，m)，2.34(1H，d)，2.24(1H，d)，2.13(1H，m)，1.84-1.59(3H，m)，1.50-1.32(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]243。制備5[(1R，5R，6S)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸將(R)-(+)-[α]-甲基苯甲基胺(6.67g，55mmol)加入到攪拌的制備4的外消旋酸(24g，98.2mmol)的乙酸乙酯溶液中。酸加成鹽從溶液中析出，為白色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶三次得到8.5g酸加成鹽。進一步對殘留物進行重結(jié)晶，得到另外的8.5g酸加成鹽。第一批鹽溶解在二氯甲烷中，用稀鹽酸、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到5.0g標題化合物，為白色固體。HPLC[ChiralcelOD250×4.6mm柱(流動相90％己烷，10％IPA含0.5％TFA)]保留時間＝5.1分鐘(94％ee)。D(C＝1.13，氯仿)＝-20.2°第二批鹽溶解在二氯甲烷中，用稀鹽酸、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，得到另外的5g酸(86％ee)。類似方法用于制備制備6[(1S，5S，6R)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸通過對加入(S)-(-)-[α]-甲基苯甲基胺產(chǎn)生的鹽進行重結(jié)晶。HPLC[ChiralcelOD250×4.6mm柱(流動相90％己烷，10％IPA含0.5％TFA)]保留時間＝4.2分鐘(95％ee)。D(c＝1.0，氯仿)＝+17.3°制備7[(1R，5R，6S)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃氬氣下，將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(17.7ml的2M己烷溶液，35.4mmol)，滴加到攪拌的制備5的酸化合物(7.85g，32.1mmol)在甲苯(90ml)和甲醇(22.5ml)混合物中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。減壓蒸除溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯(150ml)溶解，用飽和碳酸氫鈉(150ml)、稀鹽酸(100ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到7.0g標題化合物，為無色油狀物。νmax(膜)/cm-11736。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28-7.21(5H，m)，3.67(3H，s)，2.97(1H，d)，2.92(1H，d)，2.65-2.60(2H，m)，2.26(1H，d)，2.18(1H，d)，2.08(1H，m)，1.82-1.52(3H，m)，1.48-1.22(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]259。D(c＝0.11，甲醇)＝-24.1°。制備8[(1R，5R，6S)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸制備7的酯化合物(7.0g，27.1mmol)和高碘酸鈉(81.1g，379.3mmol)一起在乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)和水(150ml)中攪拌5分鐘。將混合物冷卻到0℃，并將水合氯化釕(III)(0.11g，0.54mmol)加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。加入乙醚(150ml)，混合物攪拌40分鐘。將稀鹽酸(200ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機級分，用飽和的硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-11733，1715。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.65(3H，s)，2.82-2.76(3H，m)，2.55-2.49(3H，m)，2.05(1H，m)，1.81(1H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.49-1.28(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]225。制備9[(1R，5R，6S)-6-(異氰酸根合甲基)二環(huán)[3.2.0庚-6-基]乙酸甲酯在室溫在氮氣下，將二苯基磷?；B氮化物(8.45ml，39.2mmol)加入到攪拌的三乙胺(5.6ml，40.4mmol)和制備8的酸化合物(8.78g，38.8mmol)在甲苯(80ml)溶液中。將混合物攪拌3小時，并且然后在35℃溫?zé)?.5小時。將混合物進行冷卻，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到8.7g標題化合物，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-12265，2171，1733。制備10[(1S，5S，6R)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃在氬氣下，將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5.7ml的2M己烷溶液，11.4mmol)滴加到攪拌的制備6的酸化合物(2.77g，11.3mmol)在甲苯(30ml)和甲醇(7.5ml)混合物的溶液中?；旌衔餃?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。減壓蒸除溶劑，并將殘留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸鈉(100ml)、稀鹽酸(100ml)、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到2.84g標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.28-7.21(5H，m)，3.67(3H，s)，2.97(1H，d)，2.92(1H，d，)，2.65-2.60(2H，m)，2.26(1H，d)，2.18(1H，d)，2.08(1H，m)，1.82-1.52(3H，m)，1.48-1.22(4H，m)；[α]D(c＝0.11，甲醇)＝+23.1°制備11[(1S，5S，6R)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸制備10的酯化合物(7.0g，27.1mmol)與高碘酸鈉(81.1g，379.3mmol)一起在乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)和水(150ml)中攪拌5分鐘。混合物冷卻到0℃，并將水合氯化釕(III)(0.11g，0.54mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。加入乙醚(150ml)并將混合物攪拌40分鐘。將稀鹽酸(200ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機級分，用飽和的硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ＝3.65(3H，s)，2.82-2.76(3H，m)，2.55-2.49(3H，m)，2.05(1H，m)，1.81(1H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.49-1.28(4H，m)。制備12[(1S，5S，6R)-6-(異氰酸根合甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在室溫和氮氣下，將二苯基磷?；B氮化物(2.4ml，11.1mmol)加入到攪拌的三乙胺(1.6ml，11.4mmol)和制備11的酸化合物(約11.0mmol)的甲苯(30ml)溶液中。將混合物回流2小時。將混合物進行冷卻，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×150ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到標題化合物，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-12265，2151，1734。制備13[(1RS，5RS，6SR)-6-苯甲基二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸叔丁酯在氬氣下在0℃，將草酰氯(0.92ml，10.5mmol)滴加到攪拌的制備4的酸化合物(2.34g，9.58mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。小心加入二甲基甲酰胺(0.3ml)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢枇硗?小時。真空去除溶劑，并將殘留物用二氯甲烷(20ml)稀釋。在氬氣下小心將2-甲基丙-1-醇(10ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，加入到反應(yīng)混合物中，然后加入二異丙基乙基胺(2.5ml，14.4mmol)。將混合物攪拌17小時，然后溶解在乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑，并將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯95∶5)得到標題化合物(2.40g)，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-11727。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28-7.21(5H，m，Ph)，2.98(1H，d)，2.92(1H，d)，2.64-2.56(2H，m)，2.16(1H，d)，2.09(1H，d)，2.04(1H，m)，1.80-1.50(3H，m)，1.48(9H，s)，1.47-1.20(4H，m)。制備14[(1RS，5RS，6SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸制備13的酯化合物(2.4g，7.99mmol)和高碘酸鈉(23.93g，111.8mmol)一起在乙酸乙酯(24ml)、乙腈(24ml)和水(36ml)中攪拌5分鐘。將混合物冷卻到0℃，并將水合氯化釕(III)(0.033g，0.16mmol)加入到反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。加入乙醚(60ml)，并將混合物攪拌40分鐘。將稀鹽酸(150ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(1.78g，83％)，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-11728，1714。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.78(1H，d)，2.71(1H，d)，2.43(1H，d)，2.38(1H，d)，2.01(1H，m)，1.86-1.64(3H，m)，1.52-1.36(6H，m)，1.45(9H，s)。LRMS(APCI)m/z[M-H]267。制備15[(1RS，5RS，6SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃在氬氣下，將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.3ml的2M己烷溶液，8.6mmol)滴加到制備14的酸(1.78g，6.63mmol)在甲苯(24ml)和甲醇(6ml)混合物的攪拌溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。減壓蒸除溶劑，并將殘留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸鈉(100ml)、稀鹽酸(100ml)、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為黃色油狀物。νmax(膜)/cm-11732。LRMS(APCI)m/z[M-OtBu]209。制備16[(1RS，5RS，6RS)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸在0℃將三氟乙酸(5ml)滴加到攪拌的制備15酯化合物(約6.63mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌17小時。將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌直至其達到中性pH，并用二氯甲烷(50ml)萃取。然后用稀鹽酸重新酸化到pH4。混合物然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓去除溶劑。將殘留物用色譜純化(SiO2，8∶2～6∶4庚烷/乙酸乙酯)，得到0.63g標題化合物，為無色油狀物。νmax(膜)/cm-13200，1738，1705。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.68(3H，s)，2.84-2.73(3H，m)，2.61-2.48(3H，m)，2.03(1H，m)，1.80(1H，m)，1.79-1.32(6H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]225。制備17[(1RS，5RS，6RS)-6-(異氰酸根合甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯將二苯基磷酰基疊氮化物(0.61ml，2.82mmol)、三乙胺(0.40ml，2.90mmol)、制備16的酸化合物(0.63g，2.79mmol)一起在甲苯(15ml)中回流6小時。將混合物冷卻，并用乙酸乙酯(60ml)稀釋。得到的溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(150ml)、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑得到標題化合物，為黃色油狀物。Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.36。νmax(膜)/cm-12259，2171，1736。制備18(1RS，6SR)-8，8-二氯二環(huán)[4.2.0]辛-7-酮將硫酸銅(II)(2.0g，8.0mmol)溶解在水(75ml)中，并加入到鋅屑(30g)中。將混合物攪拌2小時。將混合物過濾并收集固體，用丙酮洗兩次并在100℃真空干燥24小時。將部分活化的鋅(8.0g)加入到環(huán)己烯(10ml，98.9mmol)的乙醚(180ml)溶液中。將三氯乙酰氯(10.48ml，93.96mmol)的乙醚(20ml)溶液以保持混合物回流的速率加入。加畢后，混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻到室溫，用乙醚(50ml)稀釋，并小心傾入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中?；旌衔镉?NHCl進行酸化，并分離出有機層。醚萃取層用水然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機相，干燥(MgSO4)，減壓除溶劑，將殘留物用快速色譜(硅酸，Et0Ac∶庚烷1∶9)進行純化，得到8.62g標題化合物，為清亮油狀物。νmax(膜)/cm-12939，1802。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.94(1H，m)，2.95(1H，m)，2.18-1.82(2H，m)，1.80-1.20(6H，m)。制備19(1RS，6RS)-二環(huán)[4.2.0]辛-7-酮將(1RS，6SR)-8，8-二氯二環(huán)[4.2.0]辛-7-酮(制備18)(8.60g，44.6mmol)與鋅屑(29.0g，446mmol)在乙酸(100ml)中加熱回流。4小時后，將混合物冷卻到室溫，用乙醚(200ml)稀釋，并用2NNaOH(2×100ml)洗滌，然后用飽和的NaHCO3(4×100ml)水溶液洗滌。收集醚相，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑得到4.79g標題化合物，為透亮油狀物。νmax(膜)/cm-12930，1776。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.27(1H，m)，3.12(1H，m)，2.42(2H，m)，2.20-1.02(8H，m)。制備20(2Z/E)-(1RS，6RS)-二環(huán)[4.2.0]辛-7-亞基乙酸乙酯氫化鈉(60％，分散在油中，1.46g，36.6mmol)懸浮在無水四氫呋喃(150ml)中，并冷至0℃。將三乙基膦?；宜狨?triethylphosphonoacetate)(7.65ml，38.5mmol)加入，并將混合物在0℃攪拌15分鐘。然后將(1RS，6RS)-二環(huán)[4.2.0]辛-7-酮(制備19)(4.78g，38.5mmol)的THF(20ml)溶液加入，并且混合物在0℃攪拌。1小時后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙?200ml)稀釋，并用2NHCl(2×150ml)洗滌。收集有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。將殘留物進行快速色譜(Silica，EtOAc∶庚烷3∶20)純化，得到5.49g標題化合物，為透亮油狀物。νmax(膜)/cm-12929，1715，1186。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.63和5.58(總共1H，E/Z異構(gòu)體，2Xm)，4.15(2H，m)，3.38-2.98(2H，m)，2.79-2.35(2H，m)，2.13-1.05(11H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]195。制備21[(1RS，6RS，7SR)-7-(硝基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸乙酯將(2Z/E)-(1RS，6RS)-二環(huán)[4.2.0]辛-7-亞基乙酸酯(制備20)(5.47g，28.2mmol)與四氫呋喃(50ml)中與硝基甲烷(3.05ml，56.4mmol)和氟化四丁銨(1M的THF溶液，42ml，42.0mmol)的混合物加熱到60℃。18小時后，混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用2NHCl(2×100ml)洗滌，然后用鹽水洗滌。收集有機相，干燥(MgSO4)并真空除溶劑。將殘留物經(jīng)快速色譜(硅膠，EtOAc∶庚烷1∶9)純化，得到4.73g標題化合物，為透亮油狀物。νmax(膜)/cm-11182，1547，1731，2936。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.83(2H，m)，4.12(2H，q)，2.66(2H，m)，2.57(1H，m)，2.22(1H，m)，2.05(1H，m)，1.86(1H，m)，1.76-1.31(7H，m)，1.26(3H，t)，1.10(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]256。制備22(1S，6S，7R)-螺[二環(huán)[4.2.0]辛-7，3′-吡咯烷]-5′-酮在30℃在Raney鎳催化劑存在下在483kPa(70p.s.i.)氫氣氛中，將[(1RS，6RS，7SR)-7-(硝基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸乙酯(制備21)(4.70g，18.4mmol)在甲醇(150ml)中振蕩。4小時后，將催化劑濾過celite并除去，減壓蒸發(fā)溶劑，得到3.23g標題化合物，為透亮油狀物，放置后固化。νmax(膜)/cm-12919，1712，1677。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.61(1H，br.s)，3.46(2H，m)，2.42(2H，m)，2.18-1.01(12H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]180。制備23(2E/Z)-(1RS，6RS)-二環(huán)[4.2.0]辛-7-亞基(氰基)乙酸乙酯將制備19的酮化合物(2.85g，23.0mmol)、氰基乙酸乙酯(2.45ml，23.0mmol)、乙酸銨(1.77g，23.0mmol)以及冰乙酸(1.32ml)在甲苯(40ml)中回流，使用Dean-Stark阱。6小時后，將混合物冷卻，并用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(50ml)、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到2.76g的氰基-酯混合物，為黃色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(主要異構(gòu)體)；4.26(2H，q)，3.36(1H，m)，3.02(2H，m)，2.58(1H，m)，1.30-2.18(8H，m)，1.33(3H，t)。δ(次要異構(gòu)體)＝4.25(2H，q)，3.48(1H，m)，3.23(2H，m)，2.58(1H，m)，1.30-2.18(8H，m)，1.32(3H，t)。制備24[(1RS，6RS，7RS)-7-苯甲基二環(huán)[4.2.0]辛-7-基](氰基)乙酸乙酯在-78℃在氬氣下，將制備23的氰基酯(2.75g，12.5mmol)的THF(60ml)溶液，用1小時加到攪拌的氯化苯甲基鎂(20ml的1M醚溶液，20mmol)的THF(20ml)溶液中。在該溫度攪拌2小時后，加入飽和的氯化銨溶液(10ml)終止混合物。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并加入稀鹽酸(30ml)。水層用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑得到非對映的氰基-酯的混合物。將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到3.53g非對映的氰基-酯混合物，為透亮油狀物。Rf(庚烷-乙酸乙酯，4∶1)＝0.30νmax(膜)/cm-12247，1740。制備25[(1RS，6RS，7SR)-7-苯甲基二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸將制備24的非對映的氰基-酯混合物(3.52g，11.3mmol)和氫氧化鉀(3.8g，67.9mmol)的混合物在乙二醇(75ml)中160℃加熱72小時。之后，將混合物冷卻，并小心加入稀鹽酸直至溶液用pH試紙檢測為酸性。將混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物進行層析(SiO2，乙酸乙酯∶庚烷1∶4)得到2.11g外消旋的非對映的酸化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31-7.22(5H，m)，3.08(1H，d)，3.00(1H，d)，2.56(1H，m)，2.44(1H，d)，2.38(1H，d)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.75(1H，t)，1.71-1.30(7H，m)，1.10(1H，m)。LRMS(ES)m/z[M-H]257。制備26[(1RS，6RS，7SR)-7-苯甲基二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸叔丁酯在氮氣在0℃，將草酰氯(0.67ml，7.62mmol)滴加到攪拌的制備25的酸化合物(1.79g，6.93mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。小心加入二甲基甲酰胺(0.25ml)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢枇硗?小時。真空除溶劑，將殘留物用二氯甲烷(20ml)稀釋。在氬氣下，將2-甲基丙-1-醇(9ml)的二氯甲烷(20ml)溶液小心地加入到反應(yīng)混合物中，然后加入二異丙基乙基胺(1.8ml，10.4mmol)。將混合物攪拌18小時，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)。將混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，并合并有機級分，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑，并將殘留物進行層析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯98∶2)，得到酯化合物(2.42g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.33-7.19(5H，m)，3.05(1H，d)，2.96(1H，d)，2.53(1H，m)，2.30-2.18(3H，m)，1.90(1H，m)，1.72(1H，t)，1.65-1.55(2H，m)，1.48(9H，s)，1.47-1.00(6H，m)。制備27[(1RS，6RS，7SR)-7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸將制備26的酯(6.93mmol)與高碘酸鈉(20.75g，97.02mmol)一起在乙酸乙酯(20ml)、乙腈(20ml)和水(30ml)中攪拌5分鐘。將混合物冷卻到0℃，并將水合氯化釕(III)(0.03g，0.14mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。將乙醚(100ml)加入并將混合物攪拌40分鐘。將稀鹽酸(150ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)溶劑得到O.64g的酸化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.84(1H，d)，2.75(1H，d)，2.61-2.48(3H，m)，2.17(1H，m)，1.95-1.80(3H，m)，1.78-1.30(7H，m)，1.44(9H，s)。制備28[(1RS，6RS，7SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸甲酯在0℃在氬氣下，將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.2ml的2M己烷溶液，2.4mmol)滴加到攪拌的制備27的酸化合物(0.64g，2.28mmol)在甲苯(10ml)和甲醇(2.5ml混合物的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?6小時。減壓蒸除溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用飽和碳酸鈉(100ml)、稀鹽酸(100ml)、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。溶劑減壓蒸發(fā)得到0.65g酯化合物，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.66(3H，s)，2.83(1H，d)，2.74(1H，d)，2.57(1H，d)，2.49(1H，d)，2.15(1H，m)，1.94-1.78(3H，m)，1.72-1.06(8H，m)，1.43(9H，s)。制備29[(1RS，6RS，7SR)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸在0℃，將三氟乙酸(3ml)滴加到攪拌的、制備28的酯化合物(0.65g，2.19mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌16小時。將混合物用飽和碳酸鈉溶液洗滌，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。水層用稀鹽酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機級分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。殘留物經(jīng)色譜(SiO2，6∶4庚烷/乙酸乙酯)純化得到0.47g的酸化合物，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.67(3H，s)，2.84(1H，d)，2.78(1H，d)，2.74(1H，d)，2.66(1H，d)，2.49(1H，m)，2.14(1H，m)，1.95-1.81(2H，m)，1.70(1H，m)，1.63(1H，m)，1.55-1.30(5H，m)，1.07(1H，m)。制備30(2E)-(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-亞基乙酸乙酯/(2Z)-(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-亞基乙酸乙酯將三乙基膦?；宜狨?53.4g；238.3mmol)的THF(25mL)溶液加入到60％氫化鈉分散(9.53g；238.3mmol)的THF(75mL)懸浮液中，保持溫度在5-15℃之間。加入(1R，5R)-二環(huán)[3.2.0]庚-6-酮(制備1A)(25g，226.9mmol)的THF(150ml)溶液，，保持溫度在5-15℃之間。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，然后加入水(100mL)。分層，包含標題化合物的有機層直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.55(1H，d)，4.15(2H，q)，3.40(1H，m)，3.20(1H，m)，2.90(1H，m)，2.55(1H，m)，1.8-1.5(5H，m)，1.30(3H，t)。制備31(1R，5R，6S)-[6-(硝基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸乙酯將制備30化合物的THF溶液(40.9g化合物總體積為225mL)用THF(270ml)稀釋。加入TBAF.3H2O(93.1g；295.0mmol)和MeNO2(453.9mmol)，并將溶液加熱回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮。將甲苯(330mL)加入，并將兩相的混合物用水(165mL)，2M鹽酸(165mL+100mL)洗滌，并進一步用水(165mL)洗滌。將包含產(chǎn)物的甲苯層在MgSO4上干燥，并減壓濃縮得到標題化合物，為紅/褐色油狀物(90％(2步驟總產(chǎn)率))。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.80(2H，m)，4.15(2H，m)，2.85(1H，m)，2.65(1H，m)，2.55(2H，m)，2.20(1H，m)，1.9-1.4(7H，m)，1.25(3H，t)。制備32(1R，5R，6S)-[6-(硝基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸在環(huán)境溫度，將制備31的硝基酯(200g；828.9mmol)的THF(1.0L)溶液與2M氫氧化鈉水溶液(1.04L；2.08mol)混合并攪拌18小時。兩相混合物用甲苯(500mL)稀釋，并分層。水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到1-3，并用CH2Cl2(1.0L+600mL)萃取。合并包含產(chǎn)物的CH2Cl2層，減壓濃縮得到標題化合物，為橙色油狀物，其放置成為固體(163.4g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.80(2H，m)，2.85(1H，m)，2.60(3H，m)，2.20(1H，m)，1.85(1H，m)，1.70(2H，m)，1.6-1.4(4H，m)。制備33(1RS，5RS，6SR)-螺[二環(huán)[3.2.0]庚烷-6，3′-吡咯烷]-5′-酮在25℃在Nickel海綿狀催化劑存在下，在345kPa(50p.s.i.)的氫氣氛中將制備31的硝基酯(13.0g，53.9mmol)在甲醇(125ml)中振蕩。24小時后，將催化劑濾過Arbocel去除，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物然后進行層析(SiO2，乙酸乙酯)，得到內(nèi)酰胺(4.76g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.86(1H，br.s)，3.40(2H，s)，2.79-2.70(1H，m)，2.54-2.47(1H，m)，2.32(1H，d)，2.12(1H，t)，2.03(1H，d)，1.86-1.60(3H，m)，1.57-1.38(4H，m)。微量分析實測值C，72.48；H，9.15；N，8.43.C10H15NO要求C，72.69；H，9.15；N，8.48％。D-28.4°(25℃)藥物組合物實施例在下列實施例中，活性化合物可為式I-XXV任何一種化合物和/或可藥用鹽、溶劑合物、或其生理功能性衍生物。(i)片劑組合物下列組合物A和B可用聚乙烯吡咯酮的溶液對成分(a)～(c)和(a)～(d)進行濕法制粒，然后加入硬脂酸鎂并進行壓制而得到制備。組合物Amg/片劑mg/片劑(a)活性成分250250(b)乳糖B.P.21026(c)淀粉乙醇酸鈉2012(d)聚乙烯吡咯酮B.P.159(e)硬脂酸鎂53500300組合物Bmg/片劑mg/片劑(a)活性成分250250(b)乳糖150-(c)AvicelPH1016026(d)淀粉乙醇酸鈉2012(e)聚乙烯吡咯酮B.P.159(f)硬脂酸鎂53500300組合物Cmg/片劑活性成分100乳糖200淀粉50聚乙烯吡咯酮5硬脂酸鎂4359下列組合物D和E可通過對混合成分直接進行壓制而進行制備。用于制劑E中的乳糖為直接壓制型的。組合物Dmg/片劑活性成分250硬脂酸鎂4預(yù)膠化淀粉146400組合物Emg/片劑活性成分250硬脂酸鎂5乳糖145Avicel100500組合物F(控釋組合物)mg/片劑(a)活性成分500(b)羥基丙基甲基纖維素112(MethocelK4MPremium)(c)乳糖B.P.53(d)聚乙烯吡咯酮B.P.C.28(e)硬脂酸鎂7700所述組合物制備方法為用聚乙烯吡咯酮的溶液對成分(a)～(c)進行濕法制粒，然后加入硬脂酸鎂并進行壓制。組合物G(腸溶片劑)組合物C的腸溶片劑用腸溶聚合物例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基-纖維素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(EudragitL)按25mg/片劑對片劑進行包衣。除EudragitL之外，這些聚合物也應(yīng)包括10％(按所用的聚合物的重量計算)的增塑劑，以防止在應(yīng)用或儲存中膜破裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯(triacetin)。組合物H(腸溶控釋片劑)組合物F的腸溶片劑可用腸溶聚合物例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基-纖維素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(EudragitL)按50mg/片劑對片劑進行包衣。除EudragitL之外，這些聚合物也應(yīng)包括10％(按所用的聚合物的重量計算)的增塑劑，以防止在應(yīng)用或儲存中膜破裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯。(ii)膠囊組合物組合物A膠囊可通過混合上述組合物D的成分并將得到的混合物填充到兩節(jié)(two-part)的硬明膠膠囊中進行制備。組合物B(下文)可用類似的方式進行制備。組合物Bmg/膠囊(a)活性成分250(b)乳糖B.P.143(c)淀粉乙醇酸鈉25(d)硬脂酸鎂2420組合物Cmg/膠囊(a)活性成分250(b)Macrogol4000BP350600熔化Macrogol4000BP，將活性成分分散到熔融體中，并將其填充到兩節(jié)硬明膠膠囊中，制備膠囊。組合物Dmg/膠囊活性成分250卵磷脂100花生油100450通過將活性成分分散卵磷脂和花生油中，并將其填充軟、彈性明膠膠囊中，從而制備膠囊。組合物E(控釋膠囊)mg/膠囊(a)活性成分250(b)微晶纖維素125(c)乳糖BP125(d)乙基纖維素13513控釋膠囊制劑可按下列方法進行制備用擠壓機擠壓(a)～(c)的混合成分，然后球形化并干燥壓出物。干燥的小球用釋放控制膜(d)進行包衣，然后填充到兩節(jié)硬明膠膠囊。組合物F(腸溶膠囊)mg/膠囊(a)活性成分250(b)微晶纖維素125(c)乳糖BP125(d)乙酸鄰苯二甲酸纖維素50(e)鄰苯二甲酸二乙酯5555腸溶膠囊組合物可按下法制備用擠壓機擠壓(a)～(c)的混合成分，然后球形化并干燥壓出物。干燥的小球用包含增塑劑(e)的腸溶膜(d)進行包衣，并填充到兩節(jié)硬明膠膠囊中。組合物G(腸溶控釋膠囊)組合物E的腸溶膠囊可用腸溶聚合物例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基-纖維素、或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(EudragitL)按50mg/膠囊對控釋小球進行包衣。除EudragitL之外，這些聚合物還應(yīng)包括10％(按所用的聚合物的重量計算)的增塑劑，以防止在應(yīng)用或儲存中膜破裂。合適的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯。(iii)靜脈注射組合物活性成分0.200g無菌、無熱原磷酸緩沖液(pH9.0)加到10ml在35-40℃，將活性成分溶解在大部分磷酸緩沖液中，然后調(diào)節(jié)到所述體積，并通過無菌微孔濾器過濾到無菌的10ml玻璃瓶(1型)中，其用無菌塞以及封口物進行密封。(iv)肌內(nèi)注射組合物活性成分0.20g苯甲醇0.10gGlycofurol751.45g注射用水加到3.00ml將活性成分溶解在glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，加水到3ml。然后將混合物通過無菌微孔濾器過濾到無菌的3ml玻璃瓶(1型)。(v)糖漿組合物活性成分0.25g山梨醇溶液1.50g甘油1.00g苯甲酸鈉0.005g香料0.0125ml純凈水加到5.0ml將苯甲酸鈉溶解在部分純凈水中，并加入山梨醇溶液溶液。加入活性成分并溶解。得到的溶液與甘油混合，然后用純凈水調(diào)節(jié)到需要的體積。(vi)栓劑組合物mg/栓劑活性成分250固體脂肪，BP(WitepsolH15-DynamitNoBel)17702020將1/5的WitepsolH15在最高45℃的蒸汽外套的盤中熔化。將活性成分過200lm篩，加入到使用裝配切頭(cuttinghead)的Silverson攪拌的熔化基質(zhì)中，直到形成平滑的分散體。將混合物保持在45℃，將剩余的WitepsolH15加到懸浮液中，攪拌確保得到均勻的混合。所有的懸浮液然后通過2501m不銹鋼篩選并且，持續(xù)的攪拌，使之冷卻到40℃。在38-40℃的溫度時，將2.02g的混合物裝填到合適的塑料模具中，栓劑冷卻至室溫。(vii)陰道栓劑組合物mg/陰道栓劑活性成分(631m)250無水右旋糖380馬鈴薯淀粉363硬脂酸鎂71000上述成分直接混合，壓制得到的混合物制備陰道栓劑(pessaries)。(viii)透皮組合物活性成分200mg酒精USP0.1ml羥基乙基纖維素活性成分以及酒精USP用羥基乙基纖維素形成凝膠，并裝填在表面積10cm2的透皮裝置中。生物學(xué)數(shù)據(jù)將實施例1和4中的化合物用這里描述的放射配體結(jié)合分析進行測試，發(fā)現(xiàn)其結(jié)合親和力分別地為46.8和600nM。權(quán)利要求1.通式I-XXV中任何一種的化合物其中R1和R2各自獨立地選自氫原子、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基以及苯甲基，前提條件是在式(XVII)的三環(huán)辛烷時，R1和R2不同時為氫的情況除外；或其可藥用鹽或溶劑合物；或其前藥。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都為甲基。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，選自((1R，5S)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，5S)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，2S，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1S，2R，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2R，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，5R，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1R，5R，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；順式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；反式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6S，7R)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6R，7S)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-7-氨基甲基-3，3-二甲基-三環(huán)[3.30.0]辛-7-基)-乙酸((1R，6R，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，7R，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1R，7R，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；以及((1S，7S，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，選自[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸；以及[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，其為[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸。6.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求中1-5任何一項的化合物以及可藥用載體。7.權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物作為藥物的用途。8.一種治療疾病的方法，所述疾病選自癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、過敏性腸綜合征、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疾病、內(nèi)臟疼痛性、功能性腸疾病、炎性腸病、痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎，所述方法包括給需要治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物。9.權(quán)利要求7的方法，其中疾病為神經(jīng)性疼痛。10.權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物在制備治療疾病藥物中的用途，所述疾病選自癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐、疼痛癥、過敏性腸綜合征、睡眠障礙、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疾病、內(nèi)臟疼痛性、功能性腸疾病、炎性腸病、痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。11.權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病為神經(jīng)性疼痛。12.制備權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物的方法，包括(i)用酸處理相應(yīng)的1-6碳原子羧酸酯衍生物異氰酸酯/烷基酯；(ii)水解相應(yīng)的環(huán)內(nèi)酰胺；(iii)還原相應(yīng)的硝基/酸衍生物，其任選為不飽和的；或(iv)還原相應(yīng)的硝基/苯甲基或二苯基甲基酯衍生物，其任選為不飽和的。全文摘要本發(fā)明的化合物為二環(huán)或三環(huán)氨基酸，可用于治療癲癇癥、暈厥發(fā)作、運動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、疼痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疾病、睡眠障礙、內(nèi)臟疼痛性疾病以及胃腸道疾病。本發(fā)明包括終產(chǎn)物的制備方法以及用于本方法的中間體的制備方法。還包括含一或多種所述化合物的藥物組合物。文檔編號A61K31/185GK1720219SQ02808445公開日2006年1月11日申請日期2002年4月3日優(yōu)先權(quán)日2001年4月19日發(fā)明者戴維·C·布萊克莫爾,賈斯廷·S·布賴恩斯,索菲·C·威廉斯申請人:沃納-蘭伯特公司