專利名稱：治療呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯乙醇胺衍生物、它們的制備方法、含它們的組合物和它們在醫(yī)療尤其是預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途。
在本領(lǐng)域中，已知某些苯乙醇胺化合物對β2-腎上腺素受體具有選擇性刺激作用且由此具有治療支氣管哮喘和相關(guān)疾病的用途。因此，GB 2 140 800描述了包括4-羥基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇1-羥基-2-萘甲酸酯(沙美特羅xinafoate)在內(nèi)的苯乙醇胺化合物，后者目前臨床上用于治療這樣的醫(yī)學(xué)疾病。
盡管沙美特羅和其它的市場可得到的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑為有效的支氣管松弛劑，作用的最大持續(xù)時(shí)間為12小時(shí)，因此經(jīng)常需要每天給藥兩次的劑量。因此，臨床需要對β2-腎上腺素受體具有有效和選擇性刺激作用且具有有利的作用分布的化合物。
本發(fā)明提供式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物， 其中m為2-8的整數(shù)；n為3-11的整數(shù)，優(yōu)選3-7；前提是m+n為5-19，優(yōu)選5-12；R1為-XSO2NR6R7其中X為-(CH2)p-或者C2-6亞鏈烯基；R6和R7獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C(O)NR8R9、苯基，和苯基(C1-4烷基)-，或者R6和R7與它們結(jié)合的氮一起，形成5-、6-或者7-元含氮環(huán)，并且R6和R7每一個(gè)由一個(gè)或者兩個(gè)選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9或者5-、6-或者7-元雜環(huán)的基團(tuán)任選取代；R8和R9獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-，和p為0-6的整數(shù)，優(yōu)選0-4；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、鹵基、苯基和C1-6鹵代烷基，和R4和R5獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，前提是R4和R5中的碳原子的總數(shù)不多于4。
在式(I)的化合物中，基團(tuán)R1優(yōu)選連接于相對于-O-(CH2)n-連接鍵的間位。
R1優(yōu)選表示-SO2NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，R1更優(yōu)選為-SO2NH2。
R4和R5優(yōu)選獨(dú)立選自氫和甲基，R4和R5兩者更優(yōu)選為氫。
m合適為4、5或者6，且n合適為3、4、5或者6。m優(yōu)選為5或者6且n為3或者4，以致于m+n為8、9或者10，優(yōu)選為9。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面提供式(Ia)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物， 其中R1如同以上對式(I)的定義。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面是提供式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物，
其中R1如同以上對式(I)的定義。
在式(Ia)和(Ib)的化合物中，基團(tuán)R1優(yōu)選分別連接于相對于-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-或者-O-(CH2)3-的間位。
在式(Ia)和(Ib)的化合物中，R1優(yōu)選為-SO2NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，R1更優(yōu)選為-SO2NH2。
應(yīng)理解本發(fā)明覆蓋在上文中描述的具體和優(yōu)選的基團(tuán)的所有組合。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括1 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；2 4-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3 2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；4 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺；5 2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；6 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；7 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-異丙基苯磺酰胺；8 N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
9 2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；10 1-{3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；11 3-(5-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺；12 3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；13 3-{6-[4-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺；14 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；15 3-(5-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺；16 3-(6-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺；17 3-(3-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺；18 3-(4-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺；19 1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；20 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺；21 N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；22 N-芐基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
23 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-1-羥基-2-(羥基甲基)苯24 3-(4-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；25 3-(4-{[6-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；26 N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]乙酰胺；27 N-環(huán)丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；28 N-環(huán)己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；29 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺；30 N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；31 N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；32 N-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；33 2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚；34 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；35 5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺；36 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺；
37 (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺；38 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺；39 5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-磺酰胺；40 3-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；41 5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-三氟甲基苯磺酰胺；42 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺乙酸鹽；43 N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀甘氨酸；44 N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀甘氨酰胺；及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括45 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；46 3-(4-{[6-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；47 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；48 3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；49 3-(3-{[7-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
50 3-(3-{[7-({(2R/S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物。
在這些化合物中，3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺為特別優(yōu)選的化合物。
在R1的定義中，其中R6和R7與它們連接的氮原子一起形成5-、6-或者7-元含氮環(huán)，術(shù)語“5-、6-或者7-元含氮環(huán)”意為5-、6-或者7-元飽和或者不飽和的環(huán)，后者包括磺酰胺氮原子和任選1或者2個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的其它的雜原子。這樣的環(huán)的合適的實(shí)例包括哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。
在R1的定義中，具體地說R6和R7上任選的取代基，術(shù)語“5-、6-或者7-元雜環(huán)”意為5-、6-或者7-元完全或者部分飽和或者不飽和的環(huán)，所述環(huán)包括1、2、3或者4個(gè)獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子。這樣的環(huán)的合適的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、四唑基、四氫呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。
在X的定義中，術(shù)語“亞鏈烯基”包括順和反式結(jié)構(gòu)兩者。亞鏈烯基的合適的實(shí)例包括-CH＝CH-。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物包括不對稱中心，即 基團(tuán)的碳原子。本發(fā)明包括以基本純的形式或者以任何比率混合存在的(S)和(R)兩種對映體。
類似地，當(dāng)R4和R5為不同的基團(tuán)時(shí)，它們連接的碳原子為不對稱中心且本發(fā)明包括在該中心以基本純的形式或者以任何比率混合存在的(S)和(R)兩種對映體。
因此，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物包括所有的對映體和非對映體以及它們的任何比率的混合物。
適用于醫(yī)療的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的鹽和溶劑合物為那些其中兩性離子或者締合(associated)溶劑為藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。然而，具有非藥學(xué)上可接受的兩性離子或者締合溶劑的鹽和溶劑合物處于本發(fā)明范圍內(nèi)，例如用作制備式(I)、(Ia)和(Ib)的其它化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物，和生理學(xué)上的功能衍生物的中間體。
術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”意指例如，可經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化的與式(I)、(Ia)或(Ib)的母體化合物具有相同生理功能的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的化學(xué)衍生物。
按照本發(fā)明，生理學(xué)上的功能衍生物的實(shí)例包括酯類。
本發(fā)明合適的鹽包括與有機(jī)和無機(jī)酸或者堿形成的鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括那些從以下酸形成的鹽，包括鹽酸、氫溴酸鹽、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如對-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水楊酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或者鹵代肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸)、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸(例如1-或者3-羥基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯代苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸)和羥乙磺酸。藥學(xué)上可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如那些鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽例如那些鈣和鎂鹽以及與有機(jī)堿例如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽。
以結(jié)晶鹽的形式提供本發(fā)明的優(yōu)選化合物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺和3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺較為有利，例如選自以下面實(shí)施例部分舉例說明的那些化合物。所述結(jié)晶鹽具有優(yōu)越的物理性質(zhì)，例如低濕度和/或改進(jìn)的穩(wěn)定性。具體的優(yōu)選的鹽包括肉桂酸鹽、4-甲氧基肉桂酸鹽、4-甲基肉桂酸鹽、萘丙烯酸鹽和4-苯基肉桂酸鹽。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的藥學(xué)上可接受的酯可以具有轉(zhuǎn)變?yōu)镃1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或者氨基酸酯的羥基。
如以上提及的，如采用從以下描述的人β-腎上腺素受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系讀出的功能或者報(bào)道基因證實(shí)的，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物為選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物也具有使長效作用與迅速起效作用結(jié)合在一起的潛在性。另外，相對于現(xiàn)有的長效β2-激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥，某些化合物對動(dòng)物模型顯示改善的治療指數(shù)。如此，本發(fā)明的化合物可以適于每天一次給藥。
式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物具有預(yù)防和治療其中選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是有效的臨床病癥。這樣的病癥包括與可逆性呼吸道阻塞有關(guān)的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘鳴支氣管炎、肺氣腫)、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季節(jié)性和變應(yīng)性鼻炎)。
可以治療的其它的病癥包括早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚病(例如炎性、變應(yīng)性、牛皮癬和增殖性皮膚病)、其中需要降低消化道酸性的病癥(例如消化性潰瘍和胃潰瘍)及肌肉萎縮性疾病。
因此，本發(fā)明提供用于在哺乳動(dòng)物例如人體內(nèi)預(yù)防或者治療其中選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是有效的臨床病癥的方法，方法包括給予治療有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物。本發(fā)明特別提供這樣的預(yù)防或者治療與可逆性氣管阻塞有關(guān)的以下疾病的方法，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本發(fā)明提供這樣的預(yù)防或者治療選自以下臨床病癥的方法，包括早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚病(例如炎性、變應(yīng)性、牛皮癬和增殖性皮膚病)、需要降低消化道酸性的病癥(例如消化性潰瘍和胃潰瘍)或者肌肉萎縮性疾病。
或者，本發(fā)明也提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物在醫(yī)療中的用途，具體地說，在哺乳動(dòng)物例如人中預(yù)防或者治療其中選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是有效的臨床病癥中的用途。特別提供預(yù)防或者治療與可逆性氣管阻塞有關(guān)的以下疾病的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防或者治療選自以下臨床病癥的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚病(例如炎癥、變應(yīng)性、牛皮癬和增殖性皮膚病)、需要降低消化道酸性的病癥(例如消化性潰瘍和胃潰瘍)或者肌肉萎縮性疾病。
本發(fā)明也提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物在制備用于預(yù)防或者治療其中選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是有效的臨床病癥，例如與可逆性氣管阻塞有關(guān)的疾病的藥物中的用途，所述疾病包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染和上呼吸道疾病。在另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物在制備用于預(yù)防或者治療選自以下的臨床病癥的藥物中的用途早產(chǎn)、抑郁癥、充血性心力衰竭、皮膚病(例如炎性、變應(yīng)性、牛皮癬和增殖性皮膚病)、需要降低消化道酸性的病癥(例如消化性潰瘍和胃潰瘍)或者肌肉萎縮性疾病。
當(dāng)然，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物需要取得治療作用的量應(yīng)隨具體的化合物、給藥途徑、治療中的患者和受治療的具體紊亂或疾病而變化。通過吸入0.0005mg-10mg，優(yōu)選0.005mg-0.5mg的劑量可給予本發(fā)明的化合物。成人劑量范圍一般為每天0.0005mg-100mg且優(yōu)選為每天0.01mg-1mg。
當(dāng)可能單獨(dú)給予式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物時(shí)，它優(yōu)選作為藥用制劑呈現(xiàn)。
因此，本發(fā)明另外提供含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物和藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑，以及任選一種或者更多種其它治療成分的藥用制劑。
在下文，術(shù)語“活性成分”意指式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物。
制劑包括那些適于口服、非腸道(包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈和動(dòng)脈內(nèi))、吸入(包括細(xì)顆粒粉塵或者霧化劑，它們可以通過各種類型的計(jì)量壓縮的氣溶膠、霧化吸入劑或者吹入劑產(chǎn)生)、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下和眼眶內(nèi))給藥的制劑，盡管最合適的途徑可以依例如接受者的病癥和紊亂而定。制劑可以以單位劑型便利地存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法來制備。所有的方法包括使活性成分與載體混合在一起的步驟，載體構(gòu)成一種或者更多種輔助成分。一般來說，制劑通過均勻和緊密地使活性成分與液體載體或者細(xì)分的固體載體或者兩者混合在一起，然后，如果必要，使產(chǎn)物成形為所需的制劑來制備。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以作為分散單位例如膠囊劑、扁囊劑或者片劑存在，每劑含預(yù)定量的活性成分，作為粉劑或者顆粒劑，作為在含水液體或者非-水液體中的溶液劑或者混懸劑，或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在?；钚猿煞忠部梢宰鳛榇笸鑴?、electuary或者糊劑存在。
通過任選與一種或者更多種輔助成分壓制或者模壓可以制備片劑。通過在合適的機(jī)器中壓制以自由流動(dòng)的形式例如粉末或者顆粒存在的，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或者分散劑混合的活性成分，可以制備壓制片劑。通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物，可以制備模壓片劑。片劑可以任選被包衣或者刻痕并且可被配制以在此提供緩釋或者控釋的活性成分。
用于非腸道給藥的制劑包括含水溶液或者不含水滅菌注射溶液劑(所述溶液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抗菌劑和溶質(zhì)，后者使制劑與計(jì)劃的患者的血液等滲)和含水或者不含水的滅菌混懸劑，它們可以包含懸浮劑和增稠劑。制劑可以存在于單位劑量或者多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷凍干燥(凍干)的條件下儲存，臨用前僅需要加入滅菌液體載體，例如鹽水或者注射用水。自先前描述的各種滅菌粉末、顆粒和片劑可以制備臨時(shí)配制的注射溶液劑和混懸劑。
例如，用于通過吸入局部傳遞至肺的干粉組合物可以以用于吸入劑或者吹入劑的例如膠囊和明膠的筒、或者例如薄片鋁箔的水泡眼包裝的形式存在。制劑一般含用于吸入本發(fā)明的化合物和合適的粉末基質(zhì)(載體物質(zhì))例如乳糖或淀粉的粉末混合物。優(yōu)選使用乳糖。每個(gè)膠囊或者藥筒一般可以含20μg-10mg的任選與另一種治療活性成分組合的式(I)化合物。或者本發(fā)明的化合物可以不含賦形劑而存在。制劑的包裝可以適合于單位劑量或者多劑量傳遞。在多劑量傳遞的情況下，制劑可以預(yù)先計(jì)量(例如當(dāng)在Diskus中，參見GB2242134或者Diskhaler，參見GB 2178965、2129691和2169265)或者在使用中計(jì)量(例如當(dāng)在Turbuhaler中，參見EP 69715)。單位劑量裝置的實(shí)例為Rotahaler(參見GB 2064336)。Diskus吸入裝置包括從基底薄片形成的延伸的長條和蓋片，所述基底薄片具有沿著其長度方向的多個(gè)隔開的凹穴，所述蓋片密閉地但可剝離地密封于凹穴是，以限定多個(gè)容器，每個(gè)容器中裝有包含優(yōu)選與乳糖組合的式(I)化合物的可吸入制劑。優(yōu)選所述長條是足可卷曲的，以便纏繞成卷筒。蓋片和基底薄片優(yōu)選具有并不相互密封的前端部分，至少一個(gè)所述前端部分被設(shè)計(jì)為連接于卷繞裝置。基底薄片和蓋片之間的密封也優(yōu)選擴(kuò)展至它們的全部寬度。蓋片可優(yōu)選從所述基底薄片的第一個(gè)端點(diǎn)從基底薄片縱向剝離。
通過吸入局部傳遞至肺的噴霧組合物可以例如配制為水溶液劑或混懸劑或者配制為自加壓罐釋出的氣溶膠，例如使用合適的液態(tài)拋射劑的計(jì)量吸入器釋出的氣溶膠。適于吸入的氣溶膠組合物可以是混懸劑或者溶液劑且一般含任選與另一種治療活性成分和合適的拋射劑組合的式(I)化合物，所述拋射劑有例如氟烴或者含氫氯代氟烴或者它們的混合物，尤其是氫氟烷類，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或者它們的混合物。二氧化碳或者其它的合適的氣體也可以用作拋射劑。氣溶膠組合物可以不含有賦形劑或者可以任選含本領(lǐng)域熟知的另外的制劑賦形劑，例如表面活性劑如油酸或卵磷脂和助溶劑例如乙醇。加壓制劑通常保存在用閥(例如計(jì)量閥)密封的罐(例如鋁罐)中，所述罐安裝有帶出口的驅(qū)動(dòng)器。
通過吸入給予的藥物要求具有可以控制的粒子大小。吸入支氣管系統(tǒng)的最佳粒子大小通常為1-10μm，優(yōu)選2-5μm。當(dāng)吸入達(dá)到小的氣道時(shí)，具有20μm以上粒子大小的顆粒一般是太大了。為得到這些粒子大小，所產(chǎn)生的活性成分的顆?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法例如通過微粉化減小體積。通過空氣分類或者篩分，可以把所需的部分分離出來。顆粒優(yōu)選為結(jié)晶。當(dāng)采用賦形劑例如乳糖時(shí)，賦形劑的粒子大小一般應(yīng)比吸入的本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物大得多。當(dāng)賦形劑為乳糖時(shí)，一般作為磨碎的乳糖存在，其中不多于85％的乳糖顆粒應(yīng)具有60-90μm的MMD且不少于15％應(yīng)具有小于15μm的MMD。
鼻內(nèi)噴霧劑可以與含水或者非水媒介物一起配制，所述媒介物可加入試劑例如增稠劑、調(diào)節(jié)pH的緩沖鹽或者酸或堿、等滲調(diào)節(jié)劑或者抗氧化劑。
通過霧化吸入的溶液劑可以與含水媒介物一起配制，所述媒介物可加入試劑例如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或者抗微生物劑。通過過濾或者在高壓滅菌器中加熱可以滅菌，或者作為非滅菌產(chǎn)物存在。
用于直腸給藥的制劑可以作為含常規(guī)載體例如可可脂或者聚乙二醇的栓劑存在。
用于口腔局部，例如頰或者舌下，給藥的制劑包括在矯味基質(zhì)例如蔗糖和阿拉伯膠或者黃蓍膠中含活性成分的錠劑，在基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖或阿拉伯膠中含活性成分的軟錠劑。
優(yōu)選的單位劑型為那些含有如上文所述的有效量的，或其合適部分的活性成分的制劑。
應(yīng)理解除以上特別提及的成分以外，本發(fā)明的制劑可以包括其它的具有所提及制劑的類型的本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，例如那些適于口服給藥的制劑可以包括矯味劑。
本發(fā)明的化合物和藥用制劑可以用于與其它治療藥物組合或者包括一種或者更多種例如選自抗炎藥、抗膽堿能藥(特別是M1、M2、M1/M2或者M(jìn)3受體拮抗劑)、其它的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗感染藥(例如抗菌藥、抗病毒藥)或者抗組胺藥的其它治療藥物。因此，本發(fā)明另一方面提供含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或者生理學(xué)上的功能衍生物與一種或者更多種例如選自抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇或者NSAID)、抗膽堿能藥、另一種β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)或者抗組胺藥的其它的治療活性藥物一起的組合藥物。優(yōu)選為含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或者生理學(xué)上的功能衍生物與皮質(zhì)類固醇，和/或抗膽堿能藥，和/或PDE-4抑制劑一起的組合。優(yōu)選的組合藥物為那些含一種或者兩種其它的治療藥物的組合藥物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚，合適時(shí)，其它的治療成分可以以鹽(例如堿金屬或胺鹽或者作為酸加成鹽)、前藥、或者作為酯(例如低級烷基酯)、或者作為溶劑合物(例如水合物)的形式使用以使治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理特性(例如溶解度)最佳化。合適時(shí)治療成分可以以光學(xué)純形式使用也是清楚的。
合適的抗炎藥包括皮質(zhì)類固醇和NSAIDs?？梢杂糜谂c本發(fā)明的化合物組合的合適的皮質(zhì)類固醇為那些口服和吸入的皮質(zhì)類固醇及其具有抗炎活性的前藥。實(shí)例包括甲基潑尼松龍、潑尼松龍、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或者17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(例如呋喃甲酸酯)、曲安奈德、羅氟奈德、環(huán)索奈德、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯，更優(yōu)選為6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲酯。
合適的NSAIDs包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、PDE4抑制劑或者混合的PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腎上腺素受體激動(dòng)劑或者拮抗劑(例如腺苷2a激動(dòng)劑)、細(xì)胞因子拮抗劑(例如化學(xué)因子拮抗劑)或者細(xì)胞因子合成抑制劑。合適的其它的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑包括沙美特羅(例如xinafoate)、沙丁胺醇(例如作為硫酸鹽或者游離堿)、福美特羅(例如作為富馬酸鹽)、酚丙喘寧或者特布他林和它們的鹽。
特別重要的是式(I)的化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑或者混合的PDE3/PDE4抑制劑組合的用途。用于本發(fā)明這個(gè)方面的PDE4-特異性抑制劑可以是已知抑制PDE4酶或者被開發(fā)用作PDE4抑制劑的任何化合物，并且它們僅為PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族的其它的成員以及PDE4的化合物。一般采用具有約0.1或者更大的IC50比率的PDE4抑制劑是優(yōu)選的，比率為其高親和性地結(jié)合咯利普蘭的PDE4催化形式的IC50除以其低親和性地結(jié)合咯利普蘭的形式的IC50。對本公開的目的，低親和性地結(jié)合R和S咯利普蘭的cAMP催化位點(diǎn)被命名為“低親和性”結(jié)合位點(diǎn)(LPDE4)而高親和性地結(jié)合咯利普蘭的催化位點(diǎn)的其它形式被命名為“高親和性”結(jié)合位點(diǎn)(HPDE4)。該術(shù)語“HPDE4”不應(yīng)該與術(shù)語“hPDE4”混淆，后者用于指明人PDE4。
可以進(jìn)行初步試驗(yàn)以建立和證實(shí)[3H]-咯利普蘭結(jié)合試驗(yàn)。在以下詳細(xì)描述的結(jié)合試驗(yàn)中給出該項(xiàng)工作的細(xì)節(jié)。
磷酸二酯酶和咯利普蘭結(jié)合試驗(yàn)試驗(yàn)方法1A測定主要以低親和形式存在的分離的人單核細(xì)胞PDE4和hrPDE(人重組PDE4)。因此，采用PDE4催化活性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，使用1μM[3H]cAMP作為底物(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804頁，1992)，可評價(jià)試驗(yàn)化合物對PDE4的低親和性形式的活性。大鼠腦高速上清液被用作蛋白的來源且制備[3H]-咯利普蘭兩種對映體以達(dá)到25.6Ci/mmol的特異活性。除最后的cAMP50mM Tris HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，50μM 5’-AMP和1nM的[3H]-咯利普蘭以外(Torphy等，J.of Biol.Chem.，第267卷，第3期，第1798-1804頁，1992)，改進(jìn)公開的方法的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)條件以與PDE試驗(yàn)條件相一致。于30℃進(jìn)行試驗(yàn)1小時(shí)。終止反應(yīng)并采用Brandel細(xì)胞收獲器把結(jié)合的配體與游離的配體分離。除了[3H]-cAMP不存在外，在與那些測量低親和性PDE活性所使用條件的相一致的條件下，評價(jià)高親和性結(jié)合位點(diǎn)的競爭。
試驗(yàn)方法1B磷酸三酯酶活性的測量如由供應(yīng)商(Amersham Life Sciences)描述的，采用[3H]cAMP SPA或者[3H]cGMP SPA酶試驗(yàn)來測定PDE活性。于室溫下，在96孔板中，在0.1ml含有(最終濃度)50mM Tris-HCl(pH7.5)，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，[3H]cAMP或者[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)，酶和各種濃度的抑制劑的反應(yīng)緩沖液中進(jìn)行反應(yīng)。把試驗(yàn)進(jìn)行1小時(shí)并在硫酸鋅存在下經(jīng)加入50μl的SPA硅酸釔珠終止反應(yīng)。把板振搖并使之室溫下靜置20分鐘。通過閃爍光譜測定法評價(jià)放射性標(biāo)記產(chǎn)物的形成。R-咯利普蘭結(jié)合試驗(yàn)通過Schneider和同事的方法的改進(jìn)，參見Nicholson等，TrendsPharmacol.Sci.，第12卷，第19-27頁(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第109-113頁(1991)進(jìn)行[3H]R-咯利普蘭結(jié)合試驗(yàn)。R-咯利普蘭結(jié)合于PDE4的催化位點(diǎn)參見Torphy等，Mol.Pharmacol.，第39卷，第376-384頁(1991)。結(jié)果，[3H]R-咯利普蘭結(jié)合的競爭作用提供了獨(dú)立證實(shí)未標(biāo)記競爭劑的PDE4抑制劑效力。在0.5μl含有(最終濃度)50mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白，2nM[3H]R-咯利普蘭(5.7×104dpm/pmol)和各種濃度的非放射性標(biāo)記的抑制劑的緩沖液中于30℃進(jìn)行試驗(yàn)1小時(shí)。通過加入2.5ml冰冷卻的反應(yīng)緩沖液(不含[3H]-R-咯利普蘭)并通過已在0.3％聚乙烯亞胺中浸泡的Whatman GF/B濾膜真空快速過濾(Brandel細(xì)胞收獲器)終止反應(yīng)。用另外7.5ml冷的緩沖液沖洗濾膜，干燥，通過液體閃爍光譜測定法計(jì)數(shù)。本發(fā)明中所使用的優(yōu)選PDE4抑制劑應(yīng)為那些具有有益的治療比率的化合物，即優(yōu)選抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶以低親和性地結(jié)合咯利普蘭的形式存在，由此可以減少明顯與抑制高親和性地結(jié)合咯利普蘭的形式相關(guān)的副作用。另一種方法表明優(yōu)選的化合物對PDE4催化形式具有約0.1或者更大的IC50比率，比率為高親和性地結(jié)合咯利普蘭的PDE4催化形式的IC50除以低親和性地結(jié)合咯利普蘭的形式的IC50。
這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善就是其中PDE4抑制劑具有約0.1或者更大的IC50比率，當(dāng)采用1μM[3H]-cAMP作為底物時(shí)，所述比率為1nM的[3H]R-咯利普蘭競爭性結(jié)合以高親和性結(jié)合咯利普蘭的PDE4的形式的IC50值除以抑制以低親和性結(jié)合咯利普蘭的形式的PDE4的催化活性的IC50值的比率。
有用的PDE4抑制劑的實(shí)例為(R)-(+)-1-(4-溴代芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；(R)-(+)-1-(4-溴代芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮；順式4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]；(R)-(+)-乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亞基]乙酸酯；和(S)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷酮-2-亞基]乙酸酯。
最優(yōu)選為那些具有大于0.5的IC50比率的PDE4抑制劑，和特別是那些具有大于1.0的比率的化合物。優(yōu)選化合物為順式4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]；這些為優(yōu)先結(jié)合于低親和性位點(diǎn)且具有0.1或者更大的IC50比率的化合物的實(shí)例。
重要的其它的化合物包括在1996年9月3日授權(quán)的美國專利5,552,438中列出的化合物；這個(gè)專利和它所公開的化合物通過引用全文結(jié)合到本文中。特別重要的化合物(它們在美國專利5,552,438中被公開)為順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸(也稱作cilomalast)及其鹽、酯、前藥或者物理形式；得自Asta Medica的AWD-12-281(Hofgen，N.等，第十五屆EFMCInt Symp Med Chem(9月6-10日，Edinburgh)1998，Abst P98，CAS參考號247584020-9)，命名為NCS-613(INSERM)的9-芐基腺嘌呤衍生物，得自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418，確定為CI-1018(PD-168787)并且屬于Pfizer的苯并二氮雜PDE4抑制劑，由KyowaHakko在WO 99/16766中公開的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物。得自Kyowa Hakko的K-34，得自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，EurResp J[Annu Cong Eur Resp Soc(9月19-23日，Geneva)1998]1998，12(增刊28)Abst P2393)，羅氟司特(CAS參考號162401-32-3)和得自Byk-Gulden的pthalazinone(WO 99/47505，其公開通過引用結(jié)合到本文中)，普馬芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺，其與已制備的PDE3/PDE4抑制劑混合，并且由Byk-Gulden，目前為Altana公開，由Almirall-Prodesfarma開發(fā)的阿羅茶堿，得自Vemalis的VM554/UM565或者T-440(Tanabe Seiyaku，F(xiàn)uji，K等，J Pharmacol ExpTher，1998，284(1)162)和T2585。
其它的可能的PDE-4和混合PDE3/PDE4抑制劑包括那些在WO01/13953中列出的化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
合適的抗膽堿能藥為那些用作毒覃堿受體拮抗劑的化合物，特別是那些為M1和M2受體拮抗劑的化合物。
舉例說明的化合物包括顛茄(belladonna)植物如像阿托品、東莨菪堿、后馬托品、莨菪堿那樣闡明的生物堿；這些化合物通常作為鹽即叔胺給藥。這些藥物尤其是鹽形式易于從多種市場來源得到或者可以自文獻(xiàn)數(shù)據(jù)制造或者制備，就是阿托品-CAS-51-55-8或者CAS-51-48-1(無定形形式)，阿托品硫酸鹽-CAS-5908-99-6，阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或者其HCl鹽-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸鹽-CAS-52-88-0。
后馬托品-CAS-87-00-3，氫溴酸鹽-CAS-51-56-9，甲基溴化物鹽-CAS-80-49-9。
莨菪堿(d，l)-CAS-101-31-5，氫溴酸鹽-CAS-306-03-6和硫酸鹽-CAS-6835-16-1。
東莨菪堿-CAS-51-34-3，氫溴酸鹽-CAS-6533-68-2，甲基溴化物鹽-CAS-155-41-9。
優(yōu)選抗膽堿能藥包括以愛全樂(Atrovent)的名稱銷售的異丙阿托品(例如作為溴化物)，氧托溴銨(例如作為溴化物)和噻托溴銨(例如作為溴化物)(CAS-139404-48-1)。重要的也有甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴銨(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、異丙碘銨(CAS-71-81-8)、溴美噴酯(美國專利2,918,408)、曲地氯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)和甲硫己環(huán)銨(Tral，CAS-115-63-9)。也參見鹽酸環(huán)噴托酯(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、鹽酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌侖西平(CAS-29868-97-1)、替侖西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或者美索曲明和在WO 01/04118中公開的化合物，其公開通過引用結(jié)合到本文中。
合適的抗組胺藥(也稱作H1-受體拮鈧劑)包括任何一種或者更多種的大量已知抑制H1-受體并且對于人類使用是安全的拮抗劑。所有的均為組胺與H1-受體相互作用的可逆的、競爭性抑制劑。這些抑制劑的大部分，大多數(shù)為第一代拮抗劑，具有核心結(jié)構(gòu)，它們可以由下式表示 這個(gè)通式結(jié)構(gòu)表示一般可以得到的三種類型抗組胺藥乙醇胺、乙二胺和烷基胺。另外，其它的第一代抗組胺藥包括那些可以基于哌嗪和吩噻嗪鑒定的藥物。第二代拮抗劑，其為非-鎮(zhèn)靜的，具有類似的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，其中它們保留了核心亞乙基(烷基胺)或者模擬具有哌嗪或者哌啶的叔胺基團(tuán)。舉例說明的拮抗劑如下乙醇胺類馬來酸卡比沙明、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸苯海拉明和茶苯海明。
乙二胺類馬來酸美吡拉明、曲吡那敏HCl和枸櫞酸曲吡那敏。
烷基胺類氯吡那敏及其鹽例如馬來酸鹽和阿伐斯汀。
哌嗪類羥嗪HCl、雙羥萘酸羥嗪、賽克利嗪HCl、乳酸賽克利嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl。
哌啶類阿斯咪唑、左卡巴斯汀HCl、氯雷他啶或其脫乙酯基類似物，和特非那定和鹽酸非索非那定或者另一種藥學(xué)上可接受的鹽。
鹽酸氮斯汀也為另一種H1受體拮抗劑，它可以用于與PDE4抑制劑組合。
優(yōu)選抗組胺藥的實(shí)例包括美沙吡林和勞拉他啶。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供含一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物與PDE4抑制劑一起的組合物。
在另一方面，本發(fā)明因此提供含一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物與皮質(zhì)類固醇一起的組合物。
在另一方面，本發(fā)明因此提供含一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物與抗膽堿能藥一起的組合物。
在另一方面，本發(fā)明因此提供含一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物與抗組胺藥一起的組合物。
在另一方面，本發(fā)明因此提供含一種式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物與PDE4抑制劑和皮質(zhì)類固醇一起的組合物。
在另一方面，本發(fā)明因此提供含一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物與抗膽堿能藥和PDE-4抑制劑一起的組合物。
以上所指的組合物可以以藥用制劑的形式便利地使用，因此含如上定義的組合物與生理學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體一起的藥用制劑代表本發(fā)明的另一方面。
這樣組合物的各個(gè)化合物可以以分開或者組合的藥用制劑連續(xù)或者同時(shí)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)易于意識到已知治療藥物的合適劑量。
本發(fā)明另一方面提供制備式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物的方法，方法包括下面定義的(a)、(b)、(c)或者(d)，隨后按照任何順序進(jìn)行如下步驟(i)任選除去任何保護(hù)基團(tuán)；(ii)任選自對映體的混合物分離對映體；(iii)任選把產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的鹽、溶劑合物或者生理學(xué)上的功能衍生物。
在一個(gè)通法(a)中，通過使保護(hù)的中間體，例如式(II)的化合物或其鹽或溶劑合物脫保護(hù)
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如對式(I)、(Ia)或者(Ib)化合物所定義，R8、R9和R10各自獨(dú)立為氫或者保護(hù)基團(tuán)，前提是R8、R9和R10中至少一個(gè)為保護(hù)基團(tuán)，且R14為氫或者保護(hù)基團(tuán)，可以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。
合適的保護(hù)基團(tuán)可以是任何常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版(John Wiley & Sons，1999)中描述的保護(hù)基團(tuán)。由R8和R9表示的合適的羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為酯例如乙酸酯、芳烷基例如芐基、二苯基甲基或者三苯基甲基和四氫吡喃基。由R10表示的合適的氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、α-甲基芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基和?；缛纫阴；蛘呷阴；?br> 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到，這樣的保護(hù)基團(tuán)的用途可以包括式(II)化合物中基團(tuán)的正交保護(hù)(orthogonal protection)，以便利于選擇性除去存在于另一個(gè)位置上的基團(tuán)，因此能夠使單一的氨基或者羥基功能團(tuán)選擇性地官能化。例如，采用例如三烷基甲硅烷基例如三乙基甲硅烷基，-CH(OH)基團(tuán)可以被正交保護(hù)為-CHOR14。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)知道在Theodora W Greene(參見上文)中描述的常規(guī)方法中可以利用的其它的正交保護(hù)策略。
采用常規(guī)技術(shù)，可以進(jìn)行脫保護(hù)以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。因此，例如，當(dāng)R8、R9和/或R10為芳烷基時(shí)，在金屬催化劑(例如鈀炭)存在下通過氫解可以裂解它。
當(dāng)R8和/或R9為四氫吡喃基時(shí)，通過在酸性條件下水解可以裂解它。通過水解，例如用堿如氫氧化鈉，可以除去R10表示的?；?，或通過用例如鋅和乙酸還原可以除去基團(tuán)例如三氯乙氧基羰基。在Theodora W Greene(參見上文)中可以發(fā)現(xiàn)其它的脫保護(hù)方法。在方法(a)的具體實(shí)施方案中，R8和R9可以一起表示如在式III化合物或其鹽或溶劑合物中的那樣的保護(hù)基。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R14、m和n如對式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物定義，R11和R12獨(dú)立選自氫、C1-6烷基或者芳基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R11和R12兩者為甲基。
通過用含水稀酸例如乙酸或者鹽酸在合適的溶劑中水解，或者通過在催化劑例如酸(例如，甲苯磺酸)或者鹽(例如，甲苯磺酸吡啶鎓)存在下，于正常的或者升高的溫度下，在醇例如乙醇中反縮醛化(transketalisation)，可以把式(III)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)、(Ia)或(Ib)的化合物。
應(yīng)意識到可以以單一步驟或者依次除去保護(hù)基團(tuán)R8、R9、R10和R14(包括由如在式(III)中描述的R8和R9形成的環(huán)化的保護(hù)基團(tuán))。其中保護(hù)基團(tuán)被除去的精確順序精密步驟應(yīng)部分取決于所述基團(tuán)的性質(zhì)并且可由熟練技術(shù)人員易于意識到。優(yōu)選地，當(dāng)R8和R9一起形成在式(III)中的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，這個(gè)保護(hù)基團(tuán)與CH(OH)部分上的任何保護(hù)基團(tuán)一起除去，隨后除去R10。
自相應(yīng)的式(IV)化合物或其鹽或者溶劑合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、m和n如對式(II)或者(III)化合物的定義，可以制備其中R10為氫的式(II)和(III)化合物。
在合適的溶劑例如四氫呋喃中，通過用堿，例如非水堿如三甲基硅烷醇鉀，或者含水堿例如氫氧化鈉水溶液處理，可以把式(IV)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?II)或者(III)的化合物。
通過與式(VI)的化合物偶合， 其中R1、R2和R3如對式(IV)的化合物定義且L為離去基團(tuán)，例如鹵代基(一般為溴代基或者碘代基)或者磺酸酯例如鹵代烷基磺酸酯(一般為三氟甲磺酸酯)，隨后還原，從相應(yīng)的式(V)的化合物或其鹽或者溶劑合物， 其中R4、R5、R8、R9、m和n如對式(IV)化合物的定義，可以制備式(IV)的化合物。
在催化劑系統(tǒng)例如雙(三苯基膦)二氯化鈀存在下，在合適的溶劑例如乙腈或者二甲基甲酰胺中，用有機(jī)堿例如三烷基胺例如三乙胺可便利地進(jìn)行式(V)的化合物與式(VI)的化合物偶合。然后用或者不用分離可以還原得到的炔以形成式(IV)的化合物。通過任何合適的方法，例如在催化劑例如鈀/炭或者氧化鉑存在下的氫化，可以進(jìn)行還原。
或者，在式(VI)的化合物中，R1、R2和R3可以表示可轉(zhuǎn)變?yōu)镽1、R2和R3的基團(tuán)，例如鹵代基。當(dāng)通過任何隨后的轉(zhuǎn)化可以影響基團(tuán)R1、R2和R3中的一個(gè)時(shí)，這是特別有用的。因此，例如，當(dāng)R1含亞鏈烯基部分時(shí)，在還原通過化合物(V)與(VI)反應(yīng)形成的炔后，可以優(yōu)選引入它。
式(VI)的化合物是市場上可以得到的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來制備。
通過使式(VII)的化合物或其鹽或者溶劑合物， 其中R8和R9如對式(V)化合物的定義，與式(VIII)的化合物偶合，L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2-C≡CH (VIII)其中R4、R5、m和n如對式(V)化合物的定義且L1為離去基團(tuán)，例如鹵代基(通常，溴代基或者碘代基)或者磺酸酯例如烷基磺酸酯(通常為甲磺酸酯)、芳基磺酸酯(通常為甲苯磺酸酯)或者鹵代烷基磺酸酯(通常為三氟甲磺酸酯)，可以制備式(V)的化合物。
在非質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中，在堿例如金屬氫化物例如氫化鈉或者無機(jī)堿例如碳酸銫存在下，可以進(jìn)行式(VII)的化合物與式(VIII)化合物的偶合。
通過常規(guī)化學(xué)，一般在于鹽例如四烷基溴化銨存在下的相轉(zhuǎn)移條件下，在無機(jī)堿例如氫氧化鈉水溶液存在下，自相應(yīng)的二鹵代烷和羥基炔，可以制備式(VIII)的化合物。
通過式(IX)的化合物的環(huán)閉合 其中R8和R9如對式(VII)化合物的定義且R13為C1-6烷基，例如叔丁基、或者芳基例如苯基，可以制備式(VII)的化合物。在非質(zhì)子惰性溶劑例如二甲基甲酰胺存在下，通過用堿例如金屬氫化物如氫化鈉處理可以進(jìn)行環(huán)閉合。
通過任何合適的方法還原，例如在手性催化劑如CBS-oxazaborolidine存在下，于合適的溶劑例如四氫呋喃中，通過用硼烷處理，自相應(yīng)的式(X)的酮， 其中R8和R9及R13如對式(IX)化合物的定義，可以制備式(IX)的化合物。
從相應(yīng)的式(XI)的鹵化物， 其中R8和R9如對式(X)化合物的定義且Y為鹵代基，合適為溴代基，可以制備式(X)的化合物。
在無機(jī)堿例如碳酸銫存在下，通過與保護(hù)的胺HN(COOR13)2反應(yīng)，其中R13如對式(X)化合物的定義，隨后選擇性除去COOR13基團(tuán)之一，例如通過用酸例如三氟乙酸處理，可以進(jìn)行將式(XI)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?X)的化合物的反應(yīng)。
于氮?dú)夥罩?，在酸例如?甲苯-磺酸存在下，通過用在丙酮中的2-甲氧基丙烷處理，或者通過其它的標(biāo)準(zhǔn)方法)，通過形成保護(hù)基團(tuán)R8OCH2-和R9O-，其中R8和R9如對式(XI)化合物的定義，自具有游離羥基甲基和羥基取代基(其本身可以由2-溴-1-(4-羥基)-3-羥基甲基-苯乙基)乙酮制備)的相應(yīng)的化合物(它的制備在GB2140800中描述)，可以制備式(XI)的化合物。這樣的方法在DE 3513885(Glaxo)中描述。
如在下面方法(b)中描述的，或者通過以下方法(c)的類似方法，可以制備其中R10為保護(hù)基團(tuán)的式(II)或者(III)的化合物。
在另外的方法(b)中，通過用式(XIII)的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如對式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物定義且L2為離去基團(tuán)，例如鹵代基(通常為溴)，使式(XII)胺烷基化， 其中R8、R9、R10和R14每一個(gè)獨(dú)立為氫或者保護(hù)基團(tuán)，隨后通過如上對式(II)的化合物脫保護(hù)描述的常規(guī)方法除去任何保護(hù)基團(tuán)，可以得到式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。合適的保護(hù)基團(tuán)在式(II)化合物的定義中討論。
在有機(jī)堿例如三烷基胺例如二異丙基乙胺存在下，且在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中，任選進(jìn)行式(XII)和(XIII)化合物的反應(yīng)。
式(XII)的化合物為本領(lǐng)域(例如EP-A 0947498)已知的或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于制備。
通過如上定義的式(VI)的化合物或其前體(其中一個(gè)或者更多個(gè)取代基R1、R2或者R3為可轉(zhuǎn)變?yōu)樗杌鶊F(tuán)R1、R2或者R3的基團(tuán))與如上顯示的式(VIII)的化合物偶合，其中R4、R5、m和n如對式(XIII)化合物的定義且L1為如上定義的離去基團(tuán)，可以制備式(XIII)的化合物。
通過以上對式(V)的化合物與式(VI)的化合物偶合描述的類似方法，隨后通過還原得到的也如上描述的式(XIV)炔，
可以進(jìn)行式(VIII)的化合物與化合物(VI)的偶合。
如果必要，通過其中存在前體的常規(guī)轉(zhuǎn)變可以形成取代基R1、R2和/或R3。
采用常規(guī)方法，例如對制備化合物(VIII)描述的，通過使式(XV)的化合物L(fēng)2CR4R5(CH2)mL3(XV)與式(XVI)的化合物反應(yīng)， 也可以制備式(XIV)的炔。
采用與以上對化合物(V)與化合物(VI)偶合描述的類似方法，通過使羥基炔 與式(VI)的化合物反應(yīng)，可以制備式(XVI)的化合物。
在另一個(gè)方法(c)中，通過使式(XVII)的化合物， 其中R8、R9和R14如上文定義且L4為離去基團(tuán)，與式(XVIII)的胺反應(yīng)，隨后通過如上對式(II)的化合物的脫除保護(hù)描述的常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)，可以制備式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物。
采用這樣置換反應(yīng)的常規(guī)條件進(jìn)行該這個(gè)反應(yīng)。
通過本領(lǐng)域已知方法可以制備式(XVII)的化合物。
通過使式(XIII)的化合物與胺R10NH2反應(yīng)，可以制備式(XVIII)的化合物。
在另一個(gè)方法(d)中，通過從式(IIa)的化合物 其中R1-R5、R8、R9、m和n如上定義且R15表示手性助劑，除去手性助劑，可以制備式(I)、(Ia)或者(Ib)的化合物。
“手性助劑”為引入到分子中以影響所形成的產(chǎn)物的立體化學(xué)的部分，并且稍后可全部或者部分除去。手性助劑可以同時(shí)作為保護(hù)基團(tuán)起作用。
許多手性助劑為市場上可以得到的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員基于所需的性質(zhì)即所需的絕對立體化學(xué)和與所使用的方法適配性可以選擇手性助劑。適用于這個(gè)方法的手性助劑包括(但不限于)苯基甘油及其取代衍生物的S-異構(gòu)體和/或R-異構(gòu)體。
手性助劑優(yōu)選為下式的部分 或其單一對映體，其中R16表示C1-6烷基或者任選取代的苯基或芐基，其中任選取代為一個(gè)或者更多個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基或者硝基，例如對羥基苯基的取代基。
手性助劑更優(yōu)選為部分 其中R16如上定義?；蛘咚梢允窍率降牟糠?其中R16如上定義。
R16優(yōu)選表示如上描述的任選取代的苯基，R最優(yōu)選表示未取代的苯基。
通過采用例如披鈀炭催化劑或者優(yōu)選采用氫氧化鈀(Pearlman氏催化劑)氫解，一般可以除去在這個(gè)方法中的手性助劑。當(dāng)采用Pearlman氏催化劑時(shí)較為有利，除去手性助劑最有效。這一除去方法特別適于其中R1為苯基或者取代苯基的情況。或者在氧化以形成N-氧化物的條件下，消除前通過加熱，可以衍化手性助劑連接的氮，得到仲胺。
通過還原相應(yīng)的式(XIX)的炔，可以制備式(IIa)的化合物 優(yōu)選在式(IIa)和(XIX)的化合物中，保護(hù)基團(tuán)R8和R9一起形成如在式(III)化合物中的基團(tuán)-CR11R12-。
通過本領(lǐng)域熟知的方法，例如通過催化氫化，采用披鈀炭或者更優(yōu)選采用氫氧化鈀(Pearlman氏催化劑)，可以進(jìn)行式(XIX)炔的還原。在還原條件下，也可以除去手性助劑。有利地，因此在“一勺燴”反應(yīng)中可以同時(shí)進(jìn)行炔的還原和手性助劑的除去。
在以上對化合物(V)和(VI)的偶合描述的條件下，通過式(XX)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)，可以制備式(XIX)的炔。
采用進(jìn)行還原胺化的已知方法，例如在溶劑如氯仿中的三乙酰氧基硼氫化鈉，通過使式(XIIa)的化合物與式(XXI)的醛反應(yīng)，可以制備式(XX)的化合物。
采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如用在溶劑如DMSO中的碳酸氫鈉處理，于升高的溫度下，優(yōu)選在130-160℃的范圍內(nèi)，從相應(yīng)的式(VIII)的鹵化物可以制備式(XXI)的醛。
通過用還原劑例如氫化物源如硼氫化鈉處理，從式(XXII)的化合物 其中R8、R9和R15如上定義，可以制備式(XIIa)的化合物。這個(gè)方法優(yōu)選在惰性金屬鹽例如氯化鈣的存在下，適合于非-極限溫度例如低于環(huán)境溫度如0℃下發(fā)生。這使得可用廉價(jià)的和相對無害的試劑，在合成的早期以良好的對映體過量有效引入所需的立體化學(xué)。另外，通過將這個(gè)方法的產(chǎn)物重結(jié)晶可增加對映體過量。
在惰性溶劑中的非親核堿存在下，于非-極限溫度下，通過與合適的手性胺例如(S)-苯基甘油反應(yīng)，自如上定義的式(XI)的化合物可以制備式(XXII)的化合物。
在發(fā)表的國際申請?zhí)朩O/0196278中可以發(fā)現(xiàn)與途徑(d)類似的方法的詳細(xì)描述。
在以上方法(d)中，保護(hù)基團(tuán)R8和R9一起形成如在式(III)中描述的保護(hù)基團(tuán)是優(yōu)選的。
應(yīng)意識到在以上描述的途徑(a)至(d)的任一種途徑中，各種基團(tuán)和部分借以引入到分子中的合成步驟的精確的順序可以改變。它應(yīng)處于本領(lǐng)域?qū)嵺`者的技術(shù)范圍內(nèi)以確保在這個(gè)方法的第一個(gè)步驟中引入的基團(tuán)或者部分不受隨后的轉(zhuǎn)化和反應(yīng)的影響，并且因而可選擇合成步驟的順序。
(i)通過分離相應(yīng)外消旋混合物的成分，例如借助手性層析柱、酶拆分方法、或制備和分離合適的非對映體，或(ii)通過以上描述的方法，自合適的手性中間體直接合成，可得到本發(fā)明的對映體化合物。
通過與合適的酸或堿反應(yīng)，可便利地進(jìn)行式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物任選轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可進(jìn)行式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物任選轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溶劑合物或生理學(xué)上的功能衍生物的過程。
另一方面，本發(fā)明提供用于制備式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的新的中間體，例如如上定義的式(II)和(III)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、鹽或保護(hù)的衍生物；具體選自以下化合物1. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基(dioxin-6-y1))-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；2. 4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；3. 2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；4. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-甲基苯磺酰胺；5. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；6. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；7. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-異丙基苯磺酰胺；8. N-(叔丁基)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；和9. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；10. (1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇；11. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；12. N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；13. {3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基}甲磺酰胺；14. 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-2-甲氧基苯磺酰胺；15. 3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}戊基)氧基]戊基}苯磺酰胺；16. 3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺；17. 3-[6-(4-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}丁氧基)己基]苯磺酰胺；18. 3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丙基}苯磺酰胺；19. 3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}戊基)氧基]丁基}苯磺酰胺；20. N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；21. N-芐基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；22. 3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；23. 3-{4-[(6-{[(2S)-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；24. N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺?；鵠氨基}苯基)乙酰胺；25. N-環(huán)丁基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；26. N-環(huán)己基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺；27. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；28. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺；
29. (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺；30. (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)乙磺酰胺；31. 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}[1，1’-聯(lián)苯基]-3-磺酰胺；32. 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-戊基苯磺酰胺。
如上定義的式(IV)的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、鹽或保護(hù)的衍生物；具體地說，化合物選自1. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；2. N-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；3. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；4. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺；5. N-環(huán)己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；6. 4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；7. 2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；
8. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；9. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺；10. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；11. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；12. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；13. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-異丙基苯磺酰胺；14. N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；15. (5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮；16. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基甲磺酰胺；17. 3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊基]苯磺酰胺；18. 5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺；19. 3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙基]苯磺酰胺；20. 3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己基)苯磺酰胺；21. 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺；22. 3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊基]苯磺酰胺；23. 3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己基]苯磺酰胺；24. 3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙基]苯磺酰胺；25. 3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁基]苯磺酰胺；26. N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；27. N-芐基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；28. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[(乙基氨基)羰基]苯磺酰胺；29. 3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；30. N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺?；?氨基]苯基}乙酰胺；31. N-環(huán)丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺；32. 3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺；33. (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}-N-甲基乙磺酰胺；34. (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}乙磺酰胺；35. 3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-1，1’-聯(lián)苯；36. {3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-戊基苯基}磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯；37. 1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺；和38. 1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺。
為了更好理解本發(fā)明，通過例證性說明給出以下實(shí)施例。
合成實(shí)施例貫穿所有的實(shí)施例，使用以下縮寫LC液相層析法LCMS液相層析法質(zhì)譜RT保留時(shí)間THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺bp沸點(diǎn)ca大約h小時(shí)min分鐘
XRPDX-射線粉末衍射所有的溫度以攝氏度給出。
硅膠指Merck硅膠60 Art 7734號。
快速硅膠指Merck硅膠60 Art 9385號。
Biotage指在快速12i層析法模式上展開的含KP-Sil的預(yù)先裝填的硅膠柱。
Bond Elut為平行純化中采用的預(yù)填充的柱，正常在真空下使用。這些可以自Varian經(jīng)市售獲得得到。
LC在Luna C18(2)柱(5cm×2.0mm ID)上實(shí)施，用在水中的0.05％v/v三氟乙酸(溶劑A)和在乙腈中的0.05％v/v三氟乙酸(溶劑B)洗脫，采用以下洗脫梯度0.00-8.00分鐘(0％B)，8.00-8.01分鐘(95％B)，8.01-10.00分鐘(0％B)，在1.0ml/分鐘的流速下，柱溫為40℃。
NMR實(shí)驗(yàn)在400MHz下進(jìn)行(除非另外指明)。
LCMS在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上實(shí)施，用在水中的0.1％HCO2H和0.01M乙酸銨(溶劑A)和在乙腈中的0.05％HCO2H 5％水(溶劑B)洗脫，使用以下洗脫梯度0-0.7分鐘(0％B)，0.7-4.2分鐘(100％B)，4.2-5.3分鐘(0％B)，5.3-5.5分鐘(0％B)，在3ml/分鐘的流速下。質(zhì)譜在Fisons VG Platform光譜儀上記錄，使用電霧化正和負(fù)模式(ES+ve和ES-ve)。
在圖中顯示的XRPD分析在Phillips X’pert Pro粉末衍射儀，ModelPW 3040/60，系列號DY 1379上實(shí)施。該方法進(jìn)行2-45度2θ伴隨0.02度2θ步長，在每一步用2秒收集時(shí)間。
實(shí)施例13-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基亞氨基二羧酸二(叔丁基)酯在氮?dú)庀?，將碳酸銫(70.4g)加入到2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮，(Glaxo，DE 3513885，1985)(61.8g)和亞氨基二羧酸二叔丁基酯(47.15g)在乙腈(600ml)中的攪拌著的懸浮液中。于21°下劇烈攪拌24小時(shí)后，用水(大約800ml)稀釋混合物并用乙醚(1升，然后200ml)提取產(chǎn)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮至大約400ml。經(jīng)過濾收集白色結(jié)晶，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(24.4g)δ(CDCl3)7.78(1H，dd，J 8，2Hz)，7.65(1H，brs)，6.87(1H，d，J 8Hz)，4.97(2H，s)，4.88(2H，s)，1.56(6H，s)和1.48(18H，s)。進(jìn)一步濃縮母液得到另外的產(chǎn)物(13.8g)。通過將母液在硅膠層析，蒸發(fā)合適的洗脫液并用乙醚研磨，得到第三批收獲的產(chǎn)物(7.1g)。
ii)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯在21°下，將三氟乙酸(92ml)加入到2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基亞氨基二羧酸二(叔丁基)酯(352.55g)在二氯甲烷(3.6升)中的攪拌著的溶液中并把反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)。加入NaOH水溶液(1.75升)，在10分鐘后分離這些相。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)為油。將其在高真空下貯存過夜，然后用己烷∶乙醚(3∶1)研磨，得到粗產(chǎn)物(226.61g)。將其從乙醚中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物(122.78g)。經(jīng)蒸發(fā)并在Biotage上使用在己烷中的15％乙酸乙酯層析，從母液中得到另外的產(chǎn)物(61.5g)。LCMS RT＝3.37分鐘。
iii)(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁基酯在氮?dú)庀?，?°下，將硼烷-甲硫醚在THF(28ml)中的2M溶液緩慢加入到(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole在甲苯(56ml)中的1M溶液中。保持溫度在低于5°下，緩慢加入2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(108.2g)在THF(1.3升)中的溶液，隨后于50分鐘內(nèi)加入硼烷-甲硫醚在THF(252ml)中的2M溶液。1小時(shí)后，伴隨冷卻下加入2M HCl(170ml)并在乙酸乙酯和水之間分配混合物。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)。濃縮溶液，把產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠(800g)層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1然后3∶1)連續(xù)洗脫，得到標(biāo)題化合物(93.3g)，LCMS RT＝3.31分鐘。
iv)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀?，伴隨冷卻下，將在DMF(600ml)中的(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁基酯(86.37g)滴加入到氫化鈉(60％油懸浮液，11.9g)在DMF(160ml)中的攪拌著的懸浮液中，以至于內(nèi)部溫度保持在0°。把混合物在21°下攪拌2小時(shí)。將混合物再次冷卻至0°并加入2M HCl(134ml)。用水稀釋混合物，把產(chǎn)物用乙酸乙酯提取兩次。將溶液用鹽水洗滌兩次，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到(63.55g)，LCMS RT＝2.66分鐘。
v)6-溴代己基丁-3-炔基醚在氮?dú)庀拢瑢?-丁炔-1-醇(42.4ml)與1，6-二溴己烷(260ml)和四丁基硫酸氫銨(2.4g)在50％氫氧化鈉水溶液(200ml)中劇烈攪拌3天。加入水(大約700ml)并分離有機(jī)層。把水層用二氯甲烷(2×100ml)提取兩次，用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮。將在石油醚(bp 40-60°)中的殘余物加入到硅膠(1.5kg)柱上，先后用石油醚(bp 40-60°)、在石油醚(bp 40-60°)中的10％乙醚洗脫柱，得到標(biāo)題化合物(103.3g)，δ(CDCl3)3.56(2H，t，J 7Hz)，3.47(2H，t，J 7Hz)，3.42(2H，t，J 7Hz)，2.45(2H，m)，1.99(1H，t，J 2Hz)，1.87(2H，m)，1.60(2H，m)和1.50-1.33(4H，m)。
vi)(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮伴隨攪拌下，在氮?dú)庀?，將在DMF(100ml)中的(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(10g)滴加入到氫化鈉(60％油懸浮液，2.33g)在DMF(50ml)中的攪拌著的懸浮液中并把內(nèi)部溫度維持在0°。在0-5°下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。把混合物再次冷卻至0°并于1分鐘內(nèi)加入6-溴代己基丁-3-炔基醚(14.7g)在DMF(50ml)中的溶液。然后把混合物在20-30°下攪拌2小時(shí)。加入2M HCl(9ml)，在水和乙醚之間分配混合物。用另外的乙醚提取水層，用鹽水將合并的有機(jī)層洗滌兩次。干燥(MgSO4)后，把溶液濃縮并加入到填充乙醚∶石油醚(bp 40-60°)(1∶2)的硅膠(600g)柱上。將柱先后用這個(gè)混合液、然后(1∶1)隨后用乙醚連續(xù)洗脫，得到標(biāo)題化合物(13.88g)，LCMSRT＝3.45分鐘。
vii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺在氮?dú)庀拢瑢?5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.79g)與3-碘代苯磺酰胺(1.4g)在乙腈∶三乙胺(1∶1，42ml)中攪拌10分鐘。加入碘化亞銅(0.083g)和二氯代雙(三苯基膦)鈀(0.192g)并在氮?dú)庀?，?1°下把混合物攪拌17小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，把殘余物經(jīng)硅膠(250g)層析，先后用30％乙酸乙酯∶石油醚(bp 40-60°)、然后50％、然后75％并最后用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.35g)，LCMS RT＝3.44分鐘。
viii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺在氫氣下，將3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺(2.35g)與氧化鉑(0.3g)在THF(30ml)中攪拌2小時(shí)。使用助濾劑經(jīng)過濾除去催化劑并將濾餅用乙酸乙酯瀝濾。使合并的濾液通過在乙酸乙酯中的硅膠(200g)，蒸發(fā)洗脫液，得到標(biāo)題化合物(2.32g)，LCMSRT＝3.49分鐘。
ix)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺將3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺(0.43g)在THF(10ml)中攪拌，同時(shí)用劇烈的氮?dú)饬鞔迪?分鐘。加入三甲基硅烷醇鉀(0.43g)并在氮?dú)庀掳鸦旌衔镉?0°下攪拌2.5小時(shí)。將混合物在二氯甲烷和pH6.4磷酸鹽緩沖液之間分配，用另外的二氯甲烷提取水層。用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠(60g)上純化，用乙酸乙酯∶石油醚(bp 40-60°)(1∶1)、乙酸乙酯、在乙酸乙酯中的10％然后20％甲醇連續(xù)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.286g)，LCMSRT＝2.56分鐘。
x)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽在蒸發(fā)至干前，將3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(0.283g)于70°下與乙酸(8ml)和水(4ml)攪拌35分鐘。把殘余物與甲苯再次蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物(0.318g)LCMS RT＝2.34分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例24-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.47分鐘。
ii)4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.47分鐘。
iii)4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.65分鐘。
iv)4-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.38分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例32-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.58分鐘。
ii)2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.61分鐘。
iii)2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.80分鐘。
iv)2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.43分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例43-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 571(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 575(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 549(MH)+。
iv)2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-甲基苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.45分鐘，ES+ve 509(MH)+。
實(shí)施例52-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 627(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 631(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 605(MH)+。
iv)2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.54分鐘，ES+ve 565(MH)+。
實(shí)施例63-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N，N-二甲基苯磺酰胺使用真空/氮?dú)庋h(huán)，將(5R)-3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.256g)和3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(0.208g)在吡咯烷(4ml)中的混合物脫氣。加入碘化亞銅(0.005g)和二氯代雙(三苯基膦)鈀(0.037g)并在氮?dú)庀掳鸦旌衔镉?0°下攪拌45分鐘。用EtOAc稀釋混合物，用水洗滌。用EtOAc提取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于CH2Cl2中并加入到硅膠Bond洗脫柱(Bond ElutCartridge)(10g)上。先后用CH2Cl2、環(huán)己烷/Et2O、Et2O和EtOAc洗脫柱。蒸發(fā)乙醚部分得到油，將其通過硅膠Bond洗脫柱再次純化，得到標(biāo)題化合物(0.23g)，ES+ve 585(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N，N-二甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 587(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N，N-二甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 563(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N，N-二甲基苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.52分鐘，ES+ve 523(MH)+。
實(shí)施例73-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-異丙基苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-異丙基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 599(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-異丙基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 603(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-異丙基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 577(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-異丙基苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.56分鐘，ES+ve 537(MH)+。
實(shí)施例8N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 613(MH)+。
ii)N-(叔丁基)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 617(MH)+。
iii)N-(叔丁基)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 591(MH)+。
iv)N-(叔丁基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.63分鐘，ES+ve 551(MH)+。
實(shí)施例92-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 625(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 629(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用與在實(shí)施例1ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 603(MH)+。
iv)2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.72分鐘，ES+ve 563(MH)+。
實(shí)施例101-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(3-碘代苯基)甲磺酸鈉在70°下，將3-碘代芐基溴(3g)和亞硫酸鈉(1.26g)在丙酮(15ml)和水(30ml)中的溶液加熱3小時(shí)。減壓除去溶劑，用乙醚研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物(3.8g)。LCMS RT＝3.66分鐘。
ii)(3-碘代苯基)甲磺酰氯在70°下，將(3-碘代苯基)甲磺酸鈉(3.6g)和磷酰氯(10ml)在sulpholane(20ml)和乙腈(30ml)中的攪拌著的混合物加熱2小時(shí)。把混合物傾入到碎冰(200ml)中，收集沉淀的產(chǎn)物，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.8g)。LCMS RT＝3.47分鐘。
iii)(3-碘代苯基)甲磺酰胺在室溫下，將(3-碘代苯基)甲磺酰氯(1g)在THF(20ml)中的攪拌著的溶液用0.88氨(25ml)處理30分鐘。減壓除去溶劑，用乙醚研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.35g)。LCMS RT＝2.71分鐘。
iv){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 571(MH)+。
v)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 575(MH)+。
vi){3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4-H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 549(MH)+。
vii)[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.22分鐘，ES+ve 509(MH)+。
實(shí)施例113-(5-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺乙酸鹽i)5-[(5-溴代戊基)氧基]戊-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.62分鐘。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[5-(戊-4-炔基氧基)戊基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.50分鐘。
iii)3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.42分鐘。
iv)3-[5-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)戊基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.58分鐘。
v)3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}戊基)氧基]戊基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.75分鐘。
vi)3-(5-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}戊基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.46分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例123-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.63分鐘。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[7-(丙-2-炔基氧基)庚基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.57分鐘。
iii)3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.51分鐘。
iv)3-[3-({7-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]庚基}氧基)丙基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.58分鐘。
v)3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.75分鐘。
vi)3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.46分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例133-{6-[4-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺乙酸鹽i)6-(4-溴代丁氧基)己-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.49分鐘。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[4-(己-5-炔基氧基)丁基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.48分鐘。
iii)3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己-1-炔基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.42分鐘。
iv)3-(6-{4-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]丁氧基}己基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.58分鐘。
v)3-[6-(4-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}丁氧基)己基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.66分鐘。
vi)3-{6-[4-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丁氧基]己基}苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.47分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例144-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺i)4-(3-碘代苯基)丁基甲磺酸酯在21°下，將4-(3-碘代苯基)丁-1-醇(1.7g)與二異丙胺(1.74ml)和甲磺酰氯(0.66ml)在二氯甲烷(50ml)中攪拌2小時(shí)。把溶液先后用碳酸氫鈉溶液、水、用幾滴2M HCl酸化的水和水連續(xù)洗滌，每次用二氯甲烷回提。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.23g)，tlc Rf＝0.28(1∶3乙酸乙酯在環(huán)己烷中)。
ii)4-(3-碘代苯基)丁烷-1-磺酰胺在氮?dú)庀?，?-(3-碘代苯基)丁基甲磺酸酯(0.354g)與碘化鈉(0.75g)在丙酮(5ml)中攪拌3小時(shí)并于35°下攪拌30分鐘。在二氯甲烷和水之間分配混合物。用另外的二氯甲烷提取水層，用水洗滌合并的有機(jī)層。干燥(MgSO4)后，把溶液蒸發(fā)為油。將其溶于乙醇(10ml)和水(5ml)中，將混合物與亞硫酸鈉(0.138g)在蒸汽浴上回流12小時(shí)。冷卻混合物，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥。在氮?dú)庀?，將該殘余物與磷酰氯(4ml)回流4小時(shí)，然后用氮?dú)饬鞔抵粮稍?。加?.880氨溶液(5ml)并把混合物回流2小時(shí)。加入另外的氨溶液(5ml)并繼續(xù)回流45分鐘。冷卻混合物，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.2g)，LCMS RT＝3.15分鐘。
iii)4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}丁烷-1-磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.62分鐘。
iv)4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.71分鐘。
v)4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]丁烷-1-磺酰胺在氮?dú)庀?，?-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}丁烷-1-磺酰胺(0.097g)與三甲基硅烷醇鉀(0.1g)攪拌并回流2小時(shí)。把混合物蒸發(fā)至干并用甲醇再蒸發(fā)。用甲醇處理殘余物，加入到用甲醇預(yù)處理的Bond Elut SCX2柱(10g)上。把柱放置30分鐘，然后用甲醇和在甲醇中的1％0.880氨水溶液連續(xù)洗脫。得到標(biāo)題化合物(0.064g)，LCMS RT＝2.72分鐘，ES+ve 551(MH)+。
實(shí)施例153-(5-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺i)5-[(6-溴代己基)氧基]戊-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。GCMS RT＝5.6分鐘。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-(戊-4-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 iv中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.65分鐘。
iii)3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.76分鐘。
iv)3-[5-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)戊基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.57分鐘。
v)3-(5-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}戊基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例14 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.47分鐘，ES+ve 509(MH)+。
實(shí)施例163-(6-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺i)6-[(6-溴代己基)氧基]己-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。GCMS RT＝5.99分鐘。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-(己-5-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 iv中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.73分鐘。
iii)3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.74分鐘。
iv)3-[6-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)己基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.69分鐘。
v)3-(6-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}己基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例14 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.57分鐘，ES+ve 523(MH)+。
實(shí)施例173-(3-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[(6-溴代己基)氧基]丙-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。δ(CDCl3)4.13(2H，s)，3.52(2H，t，J 7Hz)，3.41(2H，t，J 7Hz)，2.42(1H，t，J 2Hz)，1.91-1.82(2H，m)，1.66-1.58(2H，m)和1.51-1.35(4H，m)。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-(丙-2-炔基氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.45分鐘。
iii)3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.52分鐘。
iv)3-[3-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丙基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.48分鐘。
v)3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2，2--二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丙基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.81分鐘。
vi)3-(3-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丙基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.48分鐘，ES+ve 481(MH)+。
實(shí)施例183-(4-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)4-[(5-溴代戊基)氧基]丁-1-炔使用與在實(shí)施例1 v中描述的類似的方法制備。δ(MeOD)3.43(2H，t，J 7Hz)，3.41-3.32(4H，m)，2.32(2H，dt，J 2，7Hz)，2.15(1H，t，J 2Hz)，1.81-1.73(2H，m)，1.54-1.38(4H，m)。
ii)(5R)-3-[5-(丁-3-炔基氧基)戊基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.87分鐘。
iii)3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.47分鐘。
iv)3-[4-({5-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.37分鐘。
v)3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}戊基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.81分鐘。
vi)3-(4-{[5-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)戊基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.41分鐘，ES+ve 481(MH)+。
實(shí)施例19N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.72分鐘。
i)N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.61分鐘。
ii)N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.88分鐘。
iii)N-[3-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.95分鐘，ES+ve 650(MH)+。
實(shí)施例201-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(4-碘代苯基)甲磺酸鈉使用與在實(shí)施例10 i中描述的類似的方法制備。tlc(SiO2，1∶1EtOAc/環(huán)己烷/1％AcOH)Rf＝0.57)。
ii)1-(4-碘代苯基)甲磺酰胺使用與在實(shí)施例10 iii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.63分鐘。
iii)1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.43分鐘。
iv)1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.50分鐘。
v)1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用與在實(shí)施例14 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.35分鐘，ES+ve 509(MH)+。
實(shí)施例211-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺i)(2-碘代苯基)甲磺酸鈉使用與在實(shí)施例10 i中描述的類似的方法制備。tlc(SiO2，1∶1EtOAc/環(huán)己烷/1％AcOH)Rf＝0.63。
ii)1-(2-碘代苯基)甲磺酰胺使用與在實(shí)施例10 iii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.44分鐘。
iii)1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.46分鐘。
iv)1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}甲磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.50分鐘。
v)1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]甲磺酰胺使用與在實(shí)施例14 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.40分鐘，ES+ve 509(MH)+。
實(shí)施例22N-芐基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)N-芐基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 647(MH)+。
ii)N-芐基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 651(MH)+。
iii)N-芐基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 625(MH)+。
iv)N-芐基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.72分鐘，ES+ve 585(MH)+。
實(shí)施例234-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-1-羥基-2-(羥基甲基)苯乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[(乙基氨基)羰基]苯磺酰胺將異氰酸乙酯(0.015g)加入到3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺(0.11g)和K2CO3(0.055g)在丙酮(2ml)中的攪拌著的混合物中。把混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后加入異氰酸乙酯(0.005g)。0.5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并用水(1ml)猝滅。在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分配混合物。用EtOAc(20ml)提取水相。用鹽水(10ml)洗滌合并的EtOAc相，然后干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)SPE(硅膠5g)純化殘余物，用CH2Cl2(2×15ml)、Et2O(2×15ml)和EtOAc(2×15ml)洗脫，蒸發(fā)EtOAc部分，得到標(biāo)題化合物(0.067g)。ES+ve 632(MH)+。
ii)4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥基乙基}-1-羥基-2-(羥基甲基)苯乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.86分鐘，ES+ve 606(MH)+。
實(shí)施例243-(4-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁基酯3∶1(R∶S)實(shí)施例1 iii(78.94g)的分批重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(27.6g)。LCMS RT＝3.31分鐘。
ii)5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 iv中描述的類似的方法制備。ES+ve 250(MH)+。
iii)3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vi中描述的類似的方法制備。ES+ve 402(MH)+。
iv)3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 557(MH)+。
v)3-[4-({6-[5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 561(MH)+。
vi)3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 535(MH)+。
vii)3-(4-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.90分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例253-(4-{[6-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在HPLC Chiralcel OJ柱上，使用40％乙醇/庚烷，拆分3-{4-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(0.403g)，得到標(biāo)題化合物(0.096g)。
ii)3-(4-{[6-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.44分鐘，ES+ve 495(MH)+。
實(shí)施例26N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]乙酰胺乙酸鹽i)N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}磺?；?氨基]苯基}乙酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES-ve 688(M-H)-。
ii)N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺?；?氨基]苯基}乙酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES-ve 692(M-H)-。
iii)N-(4-{[3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺?；鵠氨基}苯基)乙酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 668(MH)+。
iv)N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]乙酰胺乙酸鹽GW671337A R5965/48/11使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.59分鐘，ES+ve 628(MH)+。
實(shí)施例27N-環(huán)丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)N-環(huán)丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 611(MH)+。
ii)N-環(huán)丁基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 615(MH)+。
iii)N-環(huán)丁基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 589(MH)+。
iv)N-環(huán)丁基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.72分鐘，ES+ve 549(MH)+。
實(shí)施例28N-環(huán)己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)N-環(huán)己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 639(MH)+。
ii)N-環(huán)己基-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 643(MH)+。
iii)N-環(huán)己基-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 617(MH)+。
iv)N-環(huán)己基-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.85分鐘，ES+ve 577(MH)+。
實(shí)施例293-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 670(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 674(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 648(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.22分鐘，ES+ve 608(MH)+。
實(shí)施例30N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 645(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 647(MH)-。
iii)N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例14 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.62分鐘，ES+ve 583(MH)+。
實(shí)施例31N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 651(MH)+。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 655(MH)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 629(MH)+。
iv)N-(4-氟苯基)-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.81分鐘，ES+ve 589(MH)+。
實(shí)施例32N-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽i)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 712(MH)+。
ii)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 716(MH)+。
iii)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2--二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 690(MH)+。
iv)N-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.61分鐘，ES+ve 650(MH)+。
實(shí)施例332-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯i)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-[6-({4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁-3-炔基}氧基)己基]-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 626(MH)+。
ii)(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)-1，3-噁唑烷-2-酮使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 630(MH)+。
iii)(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]乙醇使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 604(MH)+。
iv)2-(羥基甲基)-4-{(1R)-1-羥基-2-[(6-{4-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]乙基}苯酚乙酸酯使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.23分鐘，ES+ve 564(MH)+。
實(shí)施例343-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺乙酸鹽i)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES-ve 673(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES-ve 677(M-H)-。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 653(MH)+。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.90分鐘，ES+ve 613(MH)+。
實(shí)施例355-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺乙酸鹽i)5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-2-甲氧基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 587(MH)+。
ii)5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 591(MH)+。
iii)5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-2-甲氧基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 565(MH)+。
iv)5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.41分鐘，ES+ve 525(MH)+。
實(shí)施例36(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺i)4-(3-溴代苯基)丁-3-炔-1-醇在氮?dú)庀?，?-溴-3-碘代苯(31g)和3-丁炔-醇(7ml)在乙腈(100ml)和三乙胺(100ml)中的攪拌著的、冷卻的溶液用氮?dú)馇逑?0分鐘。加入二氯代雙(三苯基膦)鈀(500mg)和碘化亞銅(800mg)。把混合物攪拌18小時(shí)，然后真空除去溶劑。用乙酸乙酯(200ml)研磨殘余的油并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物經(jīng)Biotage(90g)層析純化，用石油醚40-60°-乙醚(3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物(21g)。LCMSRT＝3.26分鐘。
ii)4-(3-溴代苯基)丁-1-醇將4-(3-溴代苯基)丁-3-炔-1-醇(21g)在乙醇(1000ml)中的溶液經(jīng)氧化鉑(500mg)氫化4小時(shí)。經(jīng)過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(18g)。tlc(SiO2)乙醚Rf＝0.38。
iii)1-溴-3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯于20°下，將4-(3-溴代苯基)丁-1-醇(18g)和1，6-二溴己烷(48ml)在含有溴化四丁基銨(1.5g)的50％氫氧化鈉水溶液(500ml)中的攪拌著的混合物攪拌2天。把混合物傾入到水(1000ml)中，用乙酸乙酯(3×500ml)提取。用水(1000ml)洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，經(jīng)快速層析法(500g)純化殘余的油，使用二氯甲烷作為洗脫劑，改用石油醚(40-60°)-乙醚(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(18g)。LCMS RT＝4.34分鐘。
iv)(5R)-3-{6-[4-(3-溴代苯基)丁氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀?，?℃下，將氫化鈉(60％懸浮液在油中，690mg)加入到5R-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(3.0g)在干燥DMF(35ml)中的攪拌著的溶液中。20分鐘后，加入1-溴-3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯(5.64g)在干燥DMF(15ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下把混合物攪拌4小時(shí)。將混合物傾入到氯化銨溶液(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(200ml)洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。經(jīng)Biotage(90g)層析純化殘余的油，用乙醚-石油醚(bp 40-60)(4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.2g)。LCMSRT＝4.13分鐘。
v)(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}-N-甲基乙磺酰胺在90℃下，將(5R)-3-{6-[4-(3-溴代苯基)丁氧基]己基}-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.0g)、N-甲基乙磺酰胺(WO 95/09166)(462mg)、三-鄰甲苯基膦(200mg)、乙酸鈀(165mg)和三乙胺(5ml)在干燥DMF(15ml)中的攪拌著的混合物加熱18小時(shí)。把混合物冷卻并過濾。將濾液傾入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水(100ml)洗滌合并的提取液，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)。經(jīng)Biotage(40g)層析純化殘余的油，用乙醚-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(220mg)。LCMS RT＝3.70分鐘。
vi)(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.96分鐘。
vii)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺將(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)-N-甲基乙磺酰胺(100mg)在甲醇(15ml)中的溶液加入到已經(jīng)用甲醇預(yù)先處理的Bond ElutSCX2柱(10g)上。先后用甲醇(2×25ml)、15％氨水溶液-甲醇(2×20ml)洗脫柱。蒸發(fā)后者部分，得到標(biāo)題化合物(70mg)。LCMS RT＝2.59分鐘，ES+ve 535(MH)+。
viii)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺化合物與(2E)-丁-2-烯二酸(1∶1)將(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]-N-甲基乙磺酰胺(60mg)和富馬酸(6.5mg)在乙醇中的溶液蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(66mg)。LCMS RT＝2.65分鐘，ES+ve 537(MH)+。
實(shí)施例372-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺i)乙烯基磺?；被姿崾宥』ピ诘?dú)庀拢瑢⒍妓岫宥』?8.62g)加入到乙磺酰胺(S.Hirooka，Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，1431)(3.4g)、4-(二甲基氨基)吡啶(410mg)和三乙胺(7ml)在二氯甲烷(40ml)中的攪拌著的、冷卻的(冰浴)溶液中。把溶液攪拌30分鐘，用2M鹽酸(30ml)、水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，得到標(biāo)題化合物(5.0g)。Tlc(SiO2，1∶1乙醚-環(huán)己烷)Rf＝0.4。
ii)(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}乙磺酰胺使用與在實(shí)施例36 v中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.6分鐘。
iii)(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)乙磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.87分鐘。
iv)(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.55分鐘。
v)2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲.基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]乙磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.73分鐘，ES+ve 523(MH)+。
實(shí)施例385-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-磺酰胺乙酸鹽i)(3，5-二碘代苯基)磺?；被姿崾宥』ピ?°下，將二碳酸二叔丁基酯(1.11g)入到3，5-二碘代苯磺酰胺(Tsatsas，Chem.Chron.1974，3，143)(1.6g)、4-(二甲基氨基)吡啶(50mg)和三乙胺(0.8ml)在二氯甲烷(30ml)中的攪拌著的溶液中。在環(huán)境溫度下，把溶液攪拌1小時(shí)，用1M鹽酸(30ml)、水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。LCMS RT＝4.24分鐘。
ii)(3，5-二碘代苯基)磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯在氮?dú)庀?，?°下，將氫化鈉(60％懸浮液在油中，157mg)加入到(3，5-二碘代苯基)磺?；被姿崾宥』?1.6g)在DMF(10ml)中的攪拌著的溶液中。10分鐘后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.61ml)。把混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入到氯化銨水溶液(100ml)中，用乙醚(3×40ml)提取。用水(30ml)洗滌有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.95g)。LCMS RT＝4.47分鐘。
iii){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-碘代苯基}磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯將(5R)3-[6-(丁-3-炔基氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(233mg)和(3，5-二碘代苯基)磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(410mg)在干燥乙腈(3ml)三乙胺(3ml)中的溶液用氮?dú)馇逑?0分鐘。然后加入碘化亞銅(50mg)和二氯代雙(三苯基膦)鈀(50mg)。在環(huán)境溫度下把混合物攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。經(jīng)Biotage(8g)層析純化殘余的油，用乙醚-石油醚(bp 40-60°)洗脫。蒸發(fā)合適的部分，得到標(biāo)題化合物(190mg)。LCMS RT＝4.54分鐘。
iv)3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-1，1’-聯(lián)苯在80°下，將{3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-碘代苯基}磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(190mg)、苯硼酸(62mg)在含有四(三苯基膦)鈀(O)(25mg)的二甲氧基乙烷(4ml)和1M碳酸鈉(2ml)中的攪拌著的混合物加熱1小時(shí)。把混合物傾入到水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)提取液，蒸發(fā)。經(jīng)Biotage(8g)層析純化殘余的油，用環(huán)己烷-乙醚(4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(140mg)。LCMS RT＝4.54分鐘。
v)3-[((叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-5-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-1，1’-聯(lián)苯使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝4.55分鐘。
vi)5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}[1，1’-聯(lián)苯基]-3-磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.86分鐘。
vii)5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.76分鐘，ES+ve 571(MH)+。
實(shí)施例393-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺乙酸鹽i){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-戊-1-炔基苯基}磺?；鵾[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝4.77分鐘。
ii){3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-戊基苯基}磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝4.7分鐘。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-戊基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.21分鐘。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-戊基苯磺酰胺乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.93分鐘，ES+ve 565(MH)+。
實(shí)施例403-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)6-(丁-3-炔基氧基)己醛在150℃下，伴隨劇烈攪拌并將氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液，將在DMSO(2ml)中的6-溴代己基丁-3-炔基醚(DE3513885A1)(525mg)加入到碳酸氫鈉(1g)在DMSO(8ml)中的混合物中。把混合物在150℃下攪拌20分鐘，然后使之冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用水洗滌。用乙醚提取水層，用稀鹽酸、鹽水洗滌合并的醚層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(325mg)IR 1726cm-1MS(TSP+ve)m/z 186(M+MH4)+。
ii)(1R)-2-{[6-(丁-3-炔基氧基)己基][(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇在20℃下，將6-(丁-3-炔基氧基)己醛(434mg)和(1R)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}乙醇(710mg)(WO/0196278)在氯仿(10ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氫化鈉(866mg)處理并在氮?dú)庀聰嚢?天。用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物。分離有機(jī)相，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并經(jīng)硅膠Bond洗脫柱(硅膠Bond Elut柱)(10g)上純化，先后用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(810mg)LCMS RT＝2.69分鐘，ES+ve m/z 496(M+H)+。
iii)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基][(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.85分鐘。
iv)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺將3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基][(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺(104mg)在乙醇(50ml)中經(jīng)Pearlman’s催化劑(60mg)氫化4小時(shí)，然后經(jīng)10％Pd/C(100mg)氫化4天。經(jīng)過濾除去催化劑并用乙醇洗滌。濃縮濾液，然后加入到SCX-2柱上，先后用甲醇、在甲醇中的0.67M氨洗脫。濃縮氨部分并經(jīng)在Biotage(4g柱)層析純化，用二氯甲烷-甲醇-在甲醇中的2M氨(50∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(11mg)，LCMS RT＝2.34分鐘，ES+ve 495(M+H)+。
實(shí)施例413-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)3-氟-5-碘苯磺酰胺將3-氟-5-碘苯胺(3.06g)(WO 9623783)加入到濃鹽酸(4ml)和水(4ml)的攪拌著的混合物中。加入冰乙酸(8ml)并把反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。滴加亞硝酸鈉(0.99g)在水(8ml)中的溶液，維持溫度在-5℃和-2℃之間。加入完成后，把反應(yīng)物攪拌10分鐘。期間用二氧化硫氣體把冰乙酸(20ml)飽和0.25小時(shí)，然后加入氯化亞銅(I)(0.353g)。把另外的二氧化硫鼓泡通過溶液，直到得到穩(wěn)定的懸浮液。把混合物冷卻至5℃，然后分批用以上制備的重氮鹽處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入冰(50g)。用乙醚(100ml)提取混合物，先后用NaHCO3溶液(2×100ml)和水(100ml)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮。在0℃下，把殘余物溶于THF(30ml)中，加入氨水溶液(0.880；5ml)。在室溫下攪拌后，在EtOAc(100ml)和水(100ml)之間分配混合物。用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)層析法純化殘余物，使用環(huán)己烷-EtOAc(5∶1然后3∶1)洗脫。蒸發(fā)該部分并用環(huán)己烷研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.886g)。ES-ve 299(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-氟苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。ES+ve 575(MH)+。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-氟苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 579(MH)+。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-氟苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 553(MH)+。
v)3-氟-5-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例36 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.50分鐘，ES+ve 513(MH)+。
實(shí)施例425-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-3-三氟甲基苯磺酰胺i)3-溴-5-三氟甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例i中描述的類似的方法制備。ES-ve 302，304(M-H)-。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例6 i中描述的類似的方法制備。ES+ve 625(MH)+。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-三氟甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。ES+ve 629(MH)+。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。ES+ve 603(MH)+。
v)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺使用與在實(shí)施例36 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.57分鐘，ES+ve 563(MH)+。
實(shí)施例433-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺乙酸鹽i)3-溴-5-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例41(i)中描述的類似的方法，從3-溴-5-甲基苯胺(EP303387A1)制備。LCMS RT＝2.80分鐘。
ii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]-5-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.54分鐘。
iii)3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]-5-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.60分鐘。
iv)3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}-5-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.73分鐘。
v)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)-5-甲基苯磺酰胺使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.43分鐘，ES+ve 509(MH+)。
實(shí)施例44N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀甘氨酸乙酸鹽N2-[(3-碘代苯基)磺?；鵠甘氨酰胺在21°下，將(3-碘代苯基)磺酰氯(0.303g)與甘氨酰胺鹽酸鹽(0.122g)和二異丙基乙基胺(0.3ml)在DMF(4ml)中攪拌24小時(shí)。把混合物蒸發(fā)至干，加入到硅膠Bond洗脫柱(硅膠Bond Elut Cartridge)(10g)上。用CH2Cl2、Et2O和EtOAc洗脫柱。得到標(biāo)題化合物(0.146g)，LCMSRT＝2.36分鐘，ES+ve 341(MH)+。
ii)N2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁-1-炔基]苯基}磺酰基)甘氨酰胺使用與在實(shí)施例1 vii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.26分鐘，ES+ve 614(MH)+。
iii)N2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)丁基]苯基}磺?；?甘氨酰胺使用與在實(shí)施例1 viii中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝3.23分鐘，ES+ve 618(MH)+。
iv)N-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]甘氨酸使用與在實(shí)施例1 ix中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.70分鐘，ES+ve 593(MH)+。
v)N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺酰基}甘氨酸乙酸鹽使用與在實(shí)施例1 x中描述的類似的方法制備。LCMS RT＝2.38分鐘，ES+ve 553(MH)+。
實(shí)施例453-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺i)6-溴代己基丁-3-炔基醚伴隨攪拌下，將50％w/v氫氧化鈉水溶液(2500ml)、1，6-二溴己烷(2610g)和四丁基溴化銨(25g)的混合物溫?zé)嶂?0℃。然后在以確保內(nèi)容物的溫度不超過65℃這樣的加料速度下向反應(yīng)混合物中加入丁-3-炔-1-醇(500g)。把反應(yīng)物在50℃下放置過夜，之后冷卻至室溫。向冷卻的混合物中加入叔丁基甲基醚(2500ml)和鹽水(2000ml)，使這些層分離。用水(2×2000ml)、鹽水(1×2000ml)洗滌醚層，然后經(jīng)無水MgSO4干燥。把溶液過濾，減壓濃縮，得到為液體的粗產(chǎn)物。經(jīng)使用60cm真空夾套維格羅柱在大約0.5m巴下分級蒸餾將其進(jìn)一步純化。在92-98℃下沸騰的餾分中得到產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(518g)，LC RT＝6.16，δ(CDCl3)3.55(2H，t，J 6.9Hz)，3.46(2H，t，J 6.9Hz)，3.41(2H，t，J 6.9Hz)，2.46(2H，dt，J 2.5 6.9Hz)，1.98(1H，t，J 2.5Hz)，1.86(2H，m)，1.59(2H，m)，1.46(2H，m)，1.38(2H，m)。
ii)3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺在氮?dú)夥障?，?-溴-苯磺酰胺(625g)、6-溴代己基丁-3-炔基醚(850.1g)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(62.5g)、三苯基膦(18.1g)和三乙胺(536.3g)在四氫呋喃(6250ml)中的混合物攪拌20分鐘。然后加入碘化銅(I)(12.5g)，得到深紅/棕色混合物，將其加熱至50℃反應(yīng)23小時(shí)。然后，把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過短的硅膠墊(1000g)過濾。用另外的四氫呋喃(15.6L)洗滌墊，然后減壓濃縮生成的溶液，得到為粘稠油的粗產(chǎn)物(1382g)。將其經(jīng)層析法(7kg硅膠)純化，先后用5∶1石油醚∶乙酸乙酯、2∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脫，得到為油的標(biāo)題化合物(932.9g)，LC RT＝5.69分鐘，δ(DMSO-d6)7.79(1H，s)，7.76(1H，d，J 7.6Hz)，7.56(2H，m)，7.42(2H，m)，3.55(2H，t，J 6.6Hz)，3.49(2H，t，J 6.6Hz)，3.42(2H，t，J 6.6Hz)，2.68(2H，t，J 6.6Hz)，1.76(2H，m)，1.50(2H，m)，1.35(4H，m)。
iii)3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在室溫下，將在IMS(1900ml)中的3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯磺酰胺(627g)與活性炭(314g)攪拌2小時(shí)，然后通過短的硅藻土墊過濾。用IMS(4300ml)洗滌過濾墊，把濾液轉(zhuǎn)移至氫化容器中。加入5％鉑-炭(520.1g，～50％水)，然后在氫氣氛(0.2巴)下，于20℃下把反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后通過短的硅藻土墊過濾混合物，減壓濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(499g)，LC RT＝5.66分鐘，δ(DMSO-d6)7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J 9.2Hz)，7.47(1H，m)，7.42(1H，m)，7.31(2H，s)，3.50(2H，t，J 6.9Hz)，3.34(4H，m)，2.66(2H，t，J 7.5Hz)，1.78(2H，m)，1.62(2H，m)，1.49(4H，m)，1.37(2H，m)，1.30(2H，m)。
iv)(1R)2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇在氮?dú)庀拢?0℃下，將R-二苯基脯氨醇(75mg)在THF(2ml)中的溶液用硼烷-THF(1M，20.5ml)處理20分鐘。加入完成后，把溶液保持在30-35℃之間反應(yīng)1小時(shí)，然后在冰中冷卻并在維持溫度為低于5℃下，于1.5小時(shí)內(nèi)加入在THF(10ml)中的2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮(DE 3513885)(3.9g)。在氮?dú)庀?，把混合物攪拌另?.5小時(shí)，然后在0℃下加入甲醇(4ml)。減壓除去溶劑并經(jīng)快速硅膠層析純化殘余物，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.31g)，δ(CDCl3)7.15(1H，dd，J 8，2Hz)，7.03(1H，br s)，6.82(1H，d，J 8Hz)，4.85(3H，s和m)，3.61(1H，dd，J 10，4Hz)，3.50(1H，dd，J 10，9Hz)，1.54(6H，s)。
v){[(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙基]氧基}(三乙基)硅烷在5℃下，將三乙基甲硅烷基氯(205g)滴加入到(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(350g)和咪唑(108.5g)在DMF(875ml)中的攪拌著的混合物中。加入完成后，把混合物溫?zé)嶂?5℃并在該溫度下攪拌1小時(shí)。然后，向混合物中加入N-己烷(3500ml)，將其用水(3×1750ml)洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥有機(jī)層，之后過濾并減壓濃縮，得到為油的標(biāo)題化合物(488.6g)，LC RT＝7.97分鐘，δ(DMSO-d6)7.18(1H，d，J 8.2Hz)，7.10(1H，s)，6.75(1H，d，J 8.2Hz)，4.83(1H，m)，4.78(2H，d，J 6.9Hz)，3.55(2H，m)，1.45(6H，s)，0.84(9H，t，J 8.1Hz)，0.51(6H，m)。
vi)N-芐基-N-{(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}胺在105℃下，將{[(1R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙基]氧基}(三乙基)硅烷(130g)和芐基胺(177ml)在1，4-二噁烷(650ml)中的混合物伴隨攪拌下加熱過夜。然后，把混合物冷卻至室溫并加入水(150ml)和乙醚(1200ml)。分離這些層，用飽和氯化銨溶液(3×600ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌醚層。經(jīng)無水Na2SO4干燥溶液，之后過濾并減壓濃縮，得到為油的標(biāo)題化合物(129.9g)，LC RT＝5.20分鐘，δ(CDCl3)7.22(5H，m)，7.02(1H，d，J 8.7Hz)，6.86(1H，s)，6.68(1H，d，J 8.3Hz)，4.75(2H，s)，4.69(1H，m)，3.73(2H，s)，2.70(2H，m)，1.46(6H，s)，0.79(9H，m)，0.44(6H，m)。
vii)(1R)-2-(芐基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇在5℃下，將氟化四丁基銨(395ml，1M在THF中)滴加入到N-芐基-N-{(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}胺(129.9g)在THF(900ml)中的攪拌著的溶液中。加入完成后，把反應(yīng)混合物維持在該溫度下反應(yīng)15分鐘，之后加入水(600ml)。用乙醚(500ml)稀釋生成的漿狀物并過濾。用水(2×500ml)和鹽水(500ml)洗滌濾液，之后經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾生成的混合物，減壓濃縮，得到固體，將其用二異丙基醚研磨，得到為固體的標(biāo)題化合物(70 g)，LC RT＝3.34分鐘，δ(CDCl3)7.31(5H，m)，7.09(1H，d，J 8Hz)，6.98(1H，s)，6.77(1H，d，J 8Hz)，4.82(2H，s)，4.63(1H，m)，3.83(2H，d，J 4Hz)，2.80(2H，m)，1.52(6H，s)。
viii)3-{4-[(6-{芐基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺在回流下，將3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(11.1g)、(1R)-2-(芐基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(9g)和二異丙基乙基胺(8.9ml)在乙腈(28ml)中的攪拌著的混合物加熱18小時(shí)。把生成的混合物冷卻至室溫，用乙醚(250ml)稀釋，用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，之后經(jīng)無水Na2SO4干燥。把懸浮液過濾并減壓濃縮，得到為油的標(biāo)題化合物(20g)，LC RT＝4.68分鐘，δ(CDCl3)7.70(2H，m)，7.38(2H，m)，7.29(5H，m)，7.02(1H，d，J 8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.73(1H，d，J 8.3Hz)，4.79(2H，s)，4.53(1H，m)，3.87(1H，m)，3.40(5H，m)，2.69(2H，t，J 7.2Hz)，2.54(2H，m)，243(2H，m)，1.70(2H，m)，1.60(2H，m)，1.51(10H，m)，1.25(4H，m)。
ix)3-(4-{[6-(芐基{(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺在0℃下，將鹽酸(80ml，1M)滴加入到3-{4-[(6-{芐基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯磺酰胺(20g)在乙醇(100ml)中的攪拌著的溶液中。加入完成后，把混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，之后使之溫?zé)嶂潦覝亍p壓除去部分乙醇(50ml)，用乙酸乙酯(250ml)稀釋剩余的混合物。然后，用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌混合物，之后經(jīng)無水Na2SO4干燥。把懸浮液過濾并減壓濃縮，得到為油的標(biāo)題化合物(16g)，LC RT＝4.02分鐘，δ(DMSO-d6)9.15(1H，s)，7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J 8.8Hz)，7.45(2H，m)，7.27(8H，m)，6.94(1H，dd，J 8.2Hz)，6.67(1H，d，J 8.2Hz)，4.92(1H，t，J 5.7Hz)，4.67(1H，s)，4.56(1H，m)，4.45(2H，d，J 5.7Hz)，3.61(2H，m)，3.34(2H，t，J 6.3Hz)，3.28(2H，t，J 6.2Hz)，2.66(2H，m)，2.50(2H，m)，2.39(2H，m)，1.61(2H，m)，1.50(2H，m)，1.39(4H，m)，1.16(4H，m)。
x)3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺將5％Pd/C(8g，50％濕的)加入到3-(4-{[6-(芐基{(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺(16g)在IMS中的溶液中，在氫氣下把混合物攪拌6小時(shí)。通過硅藻土墊過濾生成的懸浮液，然后將其用IMS(160ml)洗滌。減壓濃縮合并的洗滌液，得到為油的標(biāo)題化合物(12.8g)，LC RT＝3.51分鐘，δ(CD3OD)7.64(1H，s)，7.61(1H，m)，7.33(2H，m)，7.20(1H，s)，7.01(1H，dd，J 2.2，8.2Hz)，6.65(1H，d，J 8.2Hz)，4.61(1H，m)，4.54(2H，s)，3.33(4H，m)，2.72(2H，m)，2.63(2H，m)，2.57(2H，m)，1.62(2H，m)，1.46(6H，m)，1.27(4H，m)。
實(shí)施例46如以下描述的那樣制備以下實(shí)施例45的化合物的鹽。
i)肉桂酸鹽在室溫下，將肉桂酸(0.3g)加入到3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺(1.0g)在甲醇(5ml)中的溶液中。把溶液攪拌5分鐘，之后減壓濃縮，得到淺黃色的膠狀物。向膠狀物中加入水(10ml)并把生成的懸浮液在室溫下攪拌24小時(shí)。然后過濾懸浮液，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.72g)，然后將其從乙醇(5ml)中重結(jié)晶，得到白色固體(0.54g)，mp 127-128℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 7.5Hz)，7.50(2H，d，J 7Hz)，7.41(3H，m)，7.32(4H，m)，7.16(1H，dd，J 2.2，8.2Hz)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，6.49(1H，d，J 16.4Hz)，4.88(1H，dd，J 3.8，9.5Hz)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.69(2H，t，J 7.5Hz)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
ii)1-羥基萘甲酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 60-69℃，δ(CD3OD)8.28(1H，d，J 8.2Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.72(3H，m)，7.48(1H，m)，7.39(4H，m)，7.19(1H，d，J 8.8Hz)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，4.88(1H，m)，4.65(2H，s)，3.35(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.66(2H，t，J7.5Hz)，1.65(4H，m)，1.51(4H，m)，1.34(4H，m)。
iii)4-苯基苯甲酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 134-136℃，δ(CD3OD)8.01(2H，d，J 8.1Hz)，7.73(1H，s)，7.70(1H，d，J 6.9Hz)，7.62(4H，m)，7.43(4H，m)，7.34(2H，m)，7.16(1H，dd，J 2.6，8.1Hz)，6.78(1H，d，J 8.1Hz)，4.86(1H，m)，4.64(2H，s)，3.42(4H，m)，3.08(2H，m)，2.98(2H，t，J 7.5Hz)，2.71(2H，t，J 7.5Hz)，1.70(4H，m)，1.57(4H，m)，1.40(4H，m)。
iv)三苯基乙酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 99-102℃，δ(CD3OD)7.74(1H，s)，7.70(1H，d，J 6.2Hz)，7.42(2H，m)，7.32(1H，s)，7.27(6H，m)，7.19(6H，m)，7.13(4H，m)，6.77(1H，d，J 8.2Hz)，4.85(1H，dd，J 4.4，9.4Hz)，4.65(2H，s)，3.42(4H，m)，3.04(2H，m)，2.94(2H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，t，J 7.5Hz)，1.70(4H，m)，1.57(4H，m)，1.40(4H，m)。
v)4-甲基肉桂酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 110-113℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 7.5Hz)，7.39(6H，m)，7.16(3H，m)，6.78(1H，d，J 8.2Hz)，6.45(1H，d，J 15.7Hz)，4.88(1H，dd，J 3.8，10.0Hz)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.68(2H，t，J 7.5Hz)，2.31(3H，s)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
vi)4-甲氧基肉桂酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 115-118℃，δ(CD3OD)7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J 6.9Hz)，7.40(5H，m)，7.35(1H，s)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.89(2H，d，J 8.8Hz)，6.78(1H，d，J 8.8Hz)，6.37(1H，d，J 16.4Hz)，4.88(1H，dd，J 3.2，10.0Hz)，4.65(2H，s)，3.78(3H，s)，3.40(4H，m)，3.10(2H，m)，2.99(2H，m)，2.68(2H，t，J 7.5Hz)，1.68(4H，m)，1.55(4H，m)，1.39(4H，m)。
vii)3-(2-萘基)-2-萘甲酸鹽使用與以上舉例的類似的方法，從甲醇/水中分離來制備，得到為白色固體的標(biāo)題化合物，mp 139-144℃，δ(CD3OD)7.91(1H，s)，7.83(3H，m)，7.72(3H，m)，7.59(1H，d，J 15.7Hz)，7.47(2H，m)，7.41(2H，m)，7.34(1H，s)，7.16(1H，dd，J 2.5，8.1Hz)，6.78(1H，d，J 8.1Hz)，6.62(1H，d，J 16.4Hz)，4.85(1H，m)，4.65(2H，s)，3.40(4H，m)，3.08(2H，m)，2.98(2H，m)，2.70(2H，t，J 7.5Hz)，1.69(4H，m)，1.56(4H，m)，1.39(4H，m)。
實(shí)施例473-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺i)7-溴代庚基丙-2-炔基醚維持在溫度低于30℃下，將25％(w/w)NaOH水溶液(700ml)加入到炔丙醇(70g)、溴化四丁基銨(3.5g)和1，7-二溴庚烷(322g)的攪拌著的混合物中。在60℃下，把反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)，然后使之冷卻至室溫并攪拌過夜。加入乙醚(350ml)和水(280ml)，攪拌混合物并使之穩(wěn)定。用乙醚(210ml)提取水層，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)。濃縮溶液，得到280g的粗品物料。經(jīng)Biotage(800g)層析純化140g的粗品，先后用石油醚、石油醚∶乙酸乙酯(100∶1隨后100∶1.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物(49.6g)。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-4.05(2H，d，J 2Hz)，3.45(2H，t，J 6.5Hz)，3.35(2H，t，J 7Hz)，2.35(1H，s)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(4H，m)。
ii)3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔基}苯磺酰胺在氮?dú)庀?，?5±5℃下，將在THF(250ml)中的7-溴代庚基丙-2-炔基醚(55.1g)于大約8小時(shí)內(nèi)滴加入到3-溴代苯磺酰胺(43.5g)、PdCl2(PPh3)2(6.48g)、PPh3(1.45g)、CuI(1.4g)和Et3N(52ml)在THF(250ml)中的攪拌著的混合物中，然后把混合物加熱另外大約15小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，通過硅藻土過濾并用THF洗滌固體。濃縮溶液，經(jīng)快速硅膠(600g)層析純化產(chǎn)物，用石油醚∶乙酸乙酯(比率從19∶1-7∶3的范圍連續(xù)變化)洗脫，得到標(biāo)題化合物(33g)-LC RT＝5.85分鐘。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-7.95(1H，t，J 1.5Hz)，7.78(1H，dt，J 8，2Hz)，7.55(1H，dt，J 7.75，2Hz)，7.40(1H，t，J 8Hz)，5.0(2H，br s)，4.3(2H，s)，3.4(2H，t，J 6.5Hz)，3.35(2H，t，J 7.25Hz)，1.75(2H，m)，1.55(2H，m)，1.3(4H，m)。
iii)3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺將3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙-1-炔基}苯磺酰胺(29.4g)溶于工業(yè)甲基化酒精(IMS)(300ml)中。加入紐恰爾牌活性炭(15g，50％w/w)并把懸浮液在室溫下攪拌大約1.5小時(shí)。濾除活性炭并用IMS(60ml)洗滌濾液后，然后把溶液用兩個(gè)分開的批次處理每批加入5％Pd/C催化劑(11.25g，50％濕的)，把混合物在大氣壓和溫度下氫化大約1-2小時(shí)，濾除催化劑，用IMS(大約10ml)沖洗，濃縮濾液，得到為固體的粗產(chǎn)物，將其從二異丙基醚(100ml)中重結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物(15.1g)-LC RT＝5.91分鐘。
NMR-300MHz-δ(CDCl3)-7.75(2H，m)，7.45(2H，m)，4.9(2H，br s)，3.42(6H，m)，2.8(2H，t，J 7.5Hz)，1.9(4H，m)，1.65-1.55(4H，m)，1.5-1.3(4H，m)。
iv)3-{3-[(7-{芐基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺將(1R)-2-(芐基氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(55.8g)、3-{3-[(7-溴代庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺(63.65g)、N，N-二異丙基乙基胺(55ml)和乙腈(200ml)的混合物攪拌并在N2下，于回流下加熱21小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，然后加入乙醚(1000ml)和水(500ml)并攪拌混合物。先后用水(500ml)、飽和鹽水(500ml)洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)。濃縮溶液，經(jīng)快速硅膠(1000g)層析純化產(chǎn)物，用石油醚∶乙酸乙酯(比率從4∶1-1∶1的范圍連續(xù)變化)洗脫，得到標(biāo)題化合物(97.7g)-LC RT＝1.54分鐘。
δ(DMSO-d6)-7.75(2H，m)，7.45(1H，t，J 8Hz)，7.4(1H，m)，7.35(2H，s)，7.25(5H，m)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.0(1H，s)，6.7(1H，d，J 8.5Hz)，4.9(1H，br s)，4.78(2H，s)，4.6(1H，m)，3.65(1H，d，J 13.8Hz)，3.55(1H，d，J13.8Hz)，3.4(1H，br s)，3.3(4H，m)，2.7(2H，m)，2.55(2H，m)，2.4(2H，m)，1.85(2H，m)，1.45(8H，m)，1.35(2H，m)，1.25(2H，m)，1.15(4H，m)。
v)3-(3-{[7-(芐基{(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺保持在溫度低于15℃下，向3-{3-[(7-{芐基[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}庚基)氧基]丙基}苯磺酰胺(97.2g)在IMS(417ml)中的攪拌著的冰冷卻的溶液中逐漸加入1M鹽酸水溶液(417ml)。然后，把混合物在室溫下攪拌大約5小時(shí)。然后向混合物中加入飽和碳酸氫鈉(417ml)和乙酸乙酯(1000ml)。分離出有機(jī)層，用水(400ml)、鹽水(400ml)洗滌，最后干燥(Na2SO4)。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(87.9g)-LC RT＝4.01分鐘。
δ(CDCl3)-7.75(1H，br s)，7.70(1H，m)，7.4-7.25(8H，m)，7.0(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，s)，6.75(1H，d，J 8Hz)，4.7(2H，s)，4.55(1H，m)，3.9(1H，d，J 13Hz)，3.55(1H，d，J 13Hz)，3.4(4H，m)，2.75(2H，t，J 7.5Hz)，2.65(1H，m)，2.55(2H，d，J 7Hz)，2.45(1H，m)，1.87(2H，m)，1.55(4H，m)，1.3(6H，m)。
vi)3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺在大氣壓和環(huán)境溫度下，將在甲醇(800ml)中的3-(3-{[7-(芐基{(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(87.2g)經(jīng)5％Pd/C催化劑(28g，50％濕的)氫化。經(jīng)通過Hyflo墊過濾除去催化劑并真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(64.4g)-LC RT＝3.46分鐘。
δ(DMSO-d6)-7.65(2H，m)，7.45(2H，m)，7.25(1H，s)，6.95(1H，dd，J 8，2Hz)，6.67(1H，d，J 8Hz)，5.0(2H，br m)，4.45(3H，m)，3.35(4H，m)，3.15(2H，m)，2.7(2H，m)，2.55-2.45(4H，m)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.35(2H，m)，1.25(6H，m)。
實(shí)施例48(i)3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸鹽在室溫下，伴隨攪拌下，將3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(1g)用乙醇(6ml)處理并加入(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸(0.39g)。把混合物加熱至大約60℃，直到形成溶液。把溶液冷卻至室溫，加入標(biāo)題化合物的晶種。將混合物老化65小時(shí)，過濾產(chǎn)物，用乙醇(1ml)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.05g)，M Pt.＝135℃-146℃。
δ(MeOH-d4)-7.95(1H，s)，7.87(3H，m)，7.75(3H，m)，7.60(1H，d，J 16Hz)，7.45(5H，m)，7.40(1H，m)，6.8(1H，d，J 8Hz)，6.65(1H，d，J 16Hz)，4.9(1H，m)，4.65(2H，s)，3.4(4H，m)，3.12(2H，m)，3.05(2H，br t，J 8Hz)，2.75(2H，t，J 8Hz)，1.87(2H，m)，1.72(2H，m)，1.56(2H，m)，1.40(6H，m)。
或者將溶解在甲醇(10ml)中的3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺(0.5g)用(E)-3-(萘-2-基)-2-丙烯酸(0.194g)處理。把澄明的溶液蒸發(fā)至干并再次溶于乙醇(3ml)中，加熱至回流。使溶液冷卻至室溫并在48小時(shí)后過濾產(chǎn)物，用乙醇(2ml)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.58g)，M Pt.135-146℃。
(ii)4-苯基苯甲酸鹽以與先前實(shí)施例相似的方式，制備標(biāo)題鹽(0.5g)。該產(chǎn)物的XRPD模式顯示在

圖1中。δ(MeOH-d4)8.05(2H，d，J 8Hz)，7.75(2H，m)，7.65(4H，m)，7.45(4H，m)，7.35(2H，m)，7.17(1H，d，J 8Hz)，6.8(1H，d，J 8Hz)，4.9(s)，4.65(2H，s)，3.42(4H，m)，3.12(2H，m)，3.02(2H，m)，2.80(2H，t，J 8Hz)，1.90(2H，m)，1.72(2H，m)，1.55(2H，m)，1.40(2H，brs)。
(iii)三苯基乙酸鹽以相似的方式，制備標(biāo)題鹽(0.485g)。該產(chǎn)物的XRPD模式顯示在圖2中。
δ(MeOH-d4)7.86(2H，m)，7.58(2H，m)，7.48(1H，m)，7.42(6H，m)，7.35(6H，m)，7.27(4H，m)，6.92(1H，d，J 8Hz)，5.00(m)，4.78(2H，s)，3.55(4H，m)，3.50(1H，s)，3.20(2H，m)，3.10(2H，m)，2.92(2H，m)，2.05(2H，m)，1.80(2H，m)，1.72(2H，m)，1.5(6H，m)。
(iv)4-苯基肉桂酸鹽以相似的方式制備標(biāo)題鹽(0.243g)。該產(chǎn)物的XRPD模式顯示在圖3中。δ(MeOH-d4)7.7(2H，m)，7.55(6H，m)，7.35(5H，m)，7.29(2H，m)，7.1(1H，d，J 8Hz)，6.75(1H，d，J 8Hz)，6.56(1H，d，J 15.5Hz)，4.85(m)，4.60(2H，s)，3.35(4H，m)，3.05(2H，m)，2.95(2H，m)，2.7(2H，t，J 8Hz)，1.8(2H，m)，1.65(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(6H，br s)。
(v)Sulphamate鹽以相似的方式制備標(biāo)題鹽(0.56g)。該產(chǎn)物的XRPD模式顯示在圖4中。
(vi)Sulphanilate鹽以相似的方式制備標(biāo)題鹽(0.52g)。該產(chǎn)物的XRPD模式顯示在圖5中。M Pt 117℃-123℃。
δ(MeOH-d4)7.65(1H，s)，7.62(1H，d，J 7Hz)，7.45(2H，m)，7.35(2H，m)，7.25(1H，s)，7.05(1H，d，J 7Hz)，6.7(1H，d，J 8Hz)，6.55(2H，d，J 8Hz)，4.9(m)，4.55(2H，s)，3.33(4H，m)，3.05(2H，m)，2.95(2H，t，J 8Hz)，2.65(2H，t，J 8Hz)，1.8(2H，m)，1.6(2H，m)，1.48(2H，m)，1.3(6H，brs)。
實(shí)施例49N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀甘氨酰胺乙酸鹽i)N2-[(3-碘代苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在氮?dú)庀?，?1°下，將N2-[(3-碘代苯基)磺?；鵠甘氨酰胺(0.14g)與氫化鈉(60％油懸浮液，0.02g)在DMF(2ml)中攪拌15分鐘。加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.08ml)并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。把混合物傾入到pH6.4磷酸鹽緩沖液中并將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮，加入到在含甲醇的二氯甲烷中的硅膠Bond洗脫柱(硅膠Bond Elut Cartridge)(5g)上。用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯洗脫柱，得到標(biāo)題化合物(0.16g)，LCMSRT＝3.49分鐘。
ii)N2-[(3-{4-[(6-碘代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺化合物和N2-[(3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(55∶45)在氮?dú)庀?，將N2-[(3-碘代苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.16g)與6-溴代己基丁-3-炔基醚(0.086g)在乙腈(2ml)和二異丙基乙基胺(2ml)中攪拌10分鐘。加入碘化亞銅(0.01g)二氯代雙(三苯基膦)鈀(0.02g)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。把溶液蒸發(fā)至干并加入到在二氯甲烷中的Bond洗脫柱(Bond Elut柱)(5g)上。用二氯甲烷和乙醚洗脫柱，得到標(biāo)題化合物(0.165g)，LCMS RT 3.93分鐘(溴化物)和4.02分鐘(碘化物)。
ii)2-疊氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮將在DMF(300ml)中的2-溴-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮(Glaxo DE 3513885，1985)(52g)用疊氮化鈉(12.24g)處理并把混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(39.11g)。TSP+ve 248(MH)+。
iii)(1R)-2-疊氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇將在甲苯中的R-(+)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine溶液(1M，7.5ml)加入到THF(75ml)中并把溶液在0℃下稀釋。加入硼烷-THF復(fù)合物(1M溶液在THF中，125ml)，把混合物在氮?dú)庀聰嚢? 5分鐘。在5℃下，于1.5小時(shí)內(nèi)滴加2-疊氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酮(24.7g)在THF(250ml)中的溶液。把混合物攪拌另外1小時(shí)，然后用2M HCl(100ml)小心處理。用乙醚提取反應(yīng)混合物，用2M HCl、NaHCO3、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑并把殘余物在Biotage柱層析，用乙醚-石油醚(40-60℃)(1∶9；1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(16.99g)。ES+ve 250(MH)+。
iv)(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇將(1R)-2-疊氮基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(16.99g)經(jīng)在乙醇(300ml)中的10％Pd-C(1g)氫化。經(jīng)過濾收集結(jié)晶，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)合并的洗滌液，用乙醚研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.86g)。將母液在Biotage柱層析，用甲苯∶乙醇∶氨水溶液(85∶14∶1)洗脫，得到另外批次的標(biāo)題化合物(5.99g)。LCMSRT＝1.68分鐘，ES+ve 206(MH-H2O)+。
vi)N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基)己基)氧基]丁-1-炔基)苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在21°下，將(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.134g)與N2-[(3-{4-[(6-碘代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺化合物和N2-[(3-{4-[(6-溴代己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺?；鵠N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(55∶45)(0.165g)在DMF(3ml)中攪拌4天。把混合物蒸發(fā)至干，加入到在乙酸乙酯中的硅膠Bond洗脫柱(硅膠Bond Elut Cartridge)(5g)上。將其先后用乙酸乙酯和在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.081g)，LCMS RT＝3.04分鐘。
vii)N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺酰基]-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺在氫氣下，將N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁-1-炔基}苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.09g)與氧化鉑(0.023g)在乙醇(20ml)中攪拌3.5小時(shí)。通過硅藻土濾除催化劑，用乙醇瀝濾濾餅。蒸發(fā)合并的濾液，得到標(biāo)題化合物(0.091g)，LCMSRT＝3.10分鐘。
viii)N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯基]磺?；鶀甘氨酰胺乙酸鹽于80°下，在回流冷凝下，將N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥基乙基]氨基}己基)氧基]丁基}苯基)磺?；鵠-N2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甘氨酰胺(0.091g)在乙酸(2ml)和水(1ml)中攪拌3.5小時(shí)。把溶液蒸發(fā)至干，用甲醇再蒸發(fā)兩次，得到膠狀物。將殘余物溶于甲醇中并加入到兩個(gè)20×20cm制備型硅膠涂布的板(1mm厚)上。使板在二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨溶液25∶8∶1中展開，蒸發(fā)主要譜帶的洗脫液，得到膠狀物。將其溶于乙酸(2ml)中并蒸發(fā)至干，用甲醇再次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.019g)，LCMS RT＝2.31分鐘，ES+ve 552(MH)+。
實(shí)施例506α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲基酯非溶劑化形式1(a)6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸在＜5℃下，于大約40分鐘內(nèi)，將6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸(按照在GB2088877B中描述的方法制備)(18g，43.64mmol)在無水二氯甲烷(200ml)和三乙胺(15.94ml，114mmol)中的溶液用2-呋喃甲酰氯(11.24ml，114mmol)在無水二氯甲烷(100ml)中的溶液處理。把溶液在＜5℃下攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集生成的固體，用3.5％碳酸氫鈉水溶液、水、1M鹽酸和水連續(xù)洗滌并在60℃下真空干燥，得到乳白色固體。用3.5％碳酸氫鈉溶液、水、1M鹽酸、水連續(xù)洗滌二氯甲烷濾液，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到乳白色固體，將其與以上分離的固體合并。把合并的固體(26.9g)懸浮于丙酮(450ml)中并攪拌。加入二乙胺(16.8ml，162mmol)，將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。濃縮混合物，經(jīng)過濾收集沉淀并用小量丙酮洗滌。合并洗滌液和濾液，濃縮并加入到硅膠Biotage柱上，將其用24∶1氯仿∶甲醇洗脫。合并含有更高極性組分的部分并蒸發(fā)，得到乳白色固體。將其與以上分離的固體合并并真空干燥，得到淺米色固體(19.7g)。將其溶于溫水中，用濃鹽酸把pH調(diào)節(jié)至2并用乙酸乙酯提取混合物。干燥(Na2SO4)有機(jī)提取液并蒸發(fā)，在50℃下干燥后，得到為乳白色固體的(18.081g，82％)LCMS保留時(shí)間3.88分鐘，m/z 507 MH+，NMR δ(CDCl3)包括7.61(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，6.52(1H，dd，J 4，2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J10，2Hz)，5.47和5.35(1H，2m)，4.47(1H，bd，J 9Hz)，3.37(1H，m)，1.55(3H，s)，1.21(3H，s)，1.06(3H，d，J 7Hz)。
將部分(a)產(chǎn)物的懸浮液(2.5g，4.94mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中并加入碳酸氫鈉(465mg，5.53mmol)。把混合物在-20℃下攪拌并加入溴氟甲烷(0.77ml，6.37mmol)，把混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)。加入二乙胺(2.57ml，24.7mmole)并把混合物在-20℃下攪拌30分鐘。把混合物加入到2M鹽酸(93ml)中并攪拌30分鐘。加入水(300ml)，經(jīng)過濾收集沉淀，用水洗滌并在50℃下真空干燥，得到白色固體，將其從丙酮/水中重結(jié)晶(得到6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲基酯的丙酮溶劑合物)并在50℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(2.351g，88％)LCMS保留時(shí)間3.66分鐘，m/z 539 MH+，NMR δ(CDCl3)包括7.60(1H，m)，7.18-7.11(2H，m)，6.52(1H，dd，J 4.2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J 10，2Hz)，5.95和5.82(2H，dd，J 51，9Hz)，5.48和5.35(1H，2m)，4.48(1H，m)，3.48(1H，m)，1.55(3H，s)，1.16(3H，s)，1.06(3H，d，J 7Hz)。
實(shí)施例516α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲基酯使用與對實(shí)施例50描述的類似的方法制備實(shí)施例51LCMS保留時(shí)間3.51分鐘，m/z 570 MH+。
生物活性采用人β2腎上腺素受體轉(zhuǎn)染的蛙黑色素細(xì)胞，測定上述化合物的效力。將細(xì)胞與褪黑激素一起孵育以誘導(dǎo)色素聚集。通過化合物作用于人β2腎上腺素受體誘導(dǎo)色素?cái)U(kuò)散。通過它們誘導(dǎo)穿過黑色素細(xì)胞單層的透光度的變化(色素?cái)U(kuò)散的結(jié)果)的能力，評價(jià)試驗(yàn)化合物的β2激動(dòng)劑活性。在人β2腎上腺素受體上，實(shí)施例1-49的化合物具有1μM以下的IC50值。
采用人β1腎上腺素受體或人β3腎上腺素受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞，測定在其它的人β2腎上腺素受體亞型上的效力。通過測定細(xì)胞內(nèi)cAMP的變化評價(jià)激動(dòng)劑活性。
形成本申請部分的說明書和權(quán)利要求書可以用作關(guān)于任何在后申請的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這樣的在后申請的權(quán)利要求書可以涉及在此描述的任何特征或特征的組合。它們可以采用產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，并且可以包括(借助于實(shí)施例但不限于此)以下權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物， 其中m為2-8的整數(shù)；n為3-11的整數(shù)；前提是m+n為5-19；R1為-XSO2NR6R7其中X為-(CH2)p-或者C2-6亞鏈烯基；R6和R7獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C(O)NR8R9、苯基，和苯基(C1-4烷基)-，或者R6和R7與它們結(jié)合的氮一起，形成5-、6-或者7-元含氮環(huán)，并且R6和R7每一個(gè)由一個(gè)或者兩個(gè)選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9或者5-、6-或者7-元雜環(huán)的基團(tuán)任選取代；R8和R9獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；和p為0-6的整數(shù)；R2和R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、苯基和C1-6鹵代烷基；和R4和R5獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，前提是R4和R5中的碳原子的總數(shù)不多于4。
2.一種式(Ia)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物， 其中R1為在權(quán)利要求1中對式(I)的定義。
3.一種式(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物、或者生理學(xué)上的功能衍生物， 其中R1為在權(quán)利要求1中對式(I)的定義。
4.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，它選自3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R/S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；及其鹽、溶劑合物，和生理學(xué)上的功能衍生物。
5.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，它選自3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；3-(3-{[7-({(2S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；3-(3-{[7-({(2R/S)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；及其鹽、溶劑合物，和生理學(xué)上的功能衍生物。
6.一種權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中化合物以與選自肉桂酸、取代肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯代苯甲酸和4-苯基苯甲酸的藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽的形式存在。
7.一種用于在哺乳動(dòng)物，例如人中預(yù)防或治療臨床疾病的方法，對所述疾病而言選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是有效的，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物。
8.一種權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物，它用于醫(yī)學(xué)治療。
9.一種藥用制劑，它包含權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，以及任選一種或更多種其它的治療成分。
10.一種組合物，它包含權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物，和一種或更多種其它的治療成分。
11.一種權(quán)利要求10的組合物，其中其它的治療成分為PDE4抑制劑或抗膽堿能藥或皮質(zhì)類固醇。
12.一種組合物，它包含權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物，以及6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟代甲基酯。
13.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)式的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物在制備用于預(yù)防或治療選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑對其有效的臨床疾病的藥物中的用途。
14.一種用于制備權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其鹽、溶劑合物、或生理學(xué)上的功能衍生物的方法，該方法包括(a)將保護(hù)的中間體，例如式(II)或其鹽或溶劑合物脫保護(hù)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如對式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物所定義，和R8、R9和R10每一個(gè)獨(dú)立為氫或者保護(hù)基團(tuán)，前提是R8、R9和R10中至少一個(gè)為保護(hù)基團(tuán)；(b)用式(XIII)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如對式(I)或(Ia)的化合物的定義和L2為離去基團(tuán)，使式(XII)的胺的烷基化， 其中R8、R9和R10每一個(gè)獨(dú)立為氫或者保護(hù)基團(tuán)；(c)使式(XVII)的化合物 其中R8、R9和R14如上所定義和L4為離去基團(tuán)，與式(XVIII)的胺反應(yīng)， 其中R1-R5、R10、m和n如上所定義；或(d)從式(IIa)化合物除去手性助劑， 其中R1-R5、R8、R9、m和n如上所定義和R15表示手性助劑；隨后以任何順序進(jìn)行以下步驟(i)任選除去任何保護(hù)基團(tuán)；(ii)自對映體的混合物中任選分離對映體；(iii)把產(chǎn)物任選轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的鹽、溶劑合物或者生理學(xué)上的功能衍生物。
15.一種選自式(II)、(III)和(IV)的新的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物、涉及它們的制備方法、涉及含它們的藥用組合物，和涉及它們在醫(yī)療中的用途，尤其是它們在預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途。
文檔編號A61P1/04GK1501911SQ02807923
公開日2004年6月2日 申請日期2002年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月14日
發(fā)明者K·比加迪克, D·M·科, D·D·埃德尼, A·哈爾頓, B·E·盧克, M·J·蒙泰斯, R·J·穆爾, R·帕特爾, P·A·普羅克皮歐, S.B.岡特里普, K 比加迪克, 盧克, 囟, 埃德尼, 普羅克皮歐, 特里普, 科, 穆爾, 蒙泰斯 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司