專利名稱：沖洗液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于哺乳動物體手術(shù)過程中的沖洗液，更具體地說涉及包含一種標記的沖洗液，所述標記使得能夠檢測出在手術(shù)期間被身體吸收的沖洗液。本發(fā)明基于在這種沖洗液中使用一種新的標記，所述新標記能夠簡單并適宜地監(jiān)測被身體吸收的沖洗液，同時還能夠改善手術(shù)條件。
背景技術(shù)：
特別是在泌尿生殖道的內(nèi)窺鏡手術(shù)過程中需要沖洗液以溫和地擴張粘膜空間和從手術(shù)區(qū)域清除血液和切割組織。可商購的有幾種不同的沖洗液，盡管沖洗液的價格和性質(zhì)(例如粘度和透明度)也起到一定作用，但人們選擇的趨向還主要是習慣。當沖洗液被病人吸收時，它的藥理作用變得很重要。然而，當沖洗液作為藥物使用時，有關(guān)它們的副作用還未見報道。
目前，開發(fā)了眾多沖洗液，但有關(guān)其安全性的問題還很少引起重視。藥理學家和調(diào)理專家也很少重視這種溶液，因為它們被視作裝置(像肥皂和去垢劑一樣)而不是當作藥物。然而，在TURP(經(jīng)尿道前列腺切除術(shù))和經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜切除術(shù)(TCRE，用于減輕月經(jīng)過多的一種手術(shù))過程中由于沖洗液吸收導(dǎo)致的癥狀甚至致死的許多報道強調(diào)了使用具有較少副作用的沖洗液的重要性。
多年來，很少有關(guān)于一種沖洗液是否比另一種更易于發(fā)生副作用的可用的比較數(shù)據(jù)。然而，在過去十年里，已經(jīng)有幾篇關(guān)于這個課題的研究報告。
所述報道的綜述和進一步詳細的關(guān)于沖洗液的內(nèi)容可參見British Journal of Urology(1997)，79，669-680。然而，下面將提供一些有關(guān)的詳細內(nèi)容。
在早些年的TURP中使用消毒水作為沖洗液。然而，經(jīng)常發(fā)生微弱的反應(yīng)伴隨術(shù)后的血紅蛋白尿，嚴重病例甚至導(dǎo)致致死。1947年，當加入消毒水后伴有水楊酸和葡萄糖的富集的血液使得泌尿?qū)W家意識到，沖洗液經(jīng)幾條前列腺靜脈進入循環(huán)引起的吸收可能是引起溶血的原因。由于電解質(zhì)液不允許進行電烙術(shù)切割，因此一種或幾種能夠防止溶血的非電解質(zhì)溶液被加入到?jīng)_洗液中。
第一個認為合適被推薦使用的是甘氨酸，目前使用的其它沖洗液中，甘露醇和山梨糖醇和甘露醇的混合物是后來引入的。公開含有甘油或甘露糖醇的沖洗液的文獻的例子有Jounal of SurgicalReserch，Vol.95，2001，pp 114-125。還可以參考GB2234897A，它公開了在沖洗液中使用甘油和L-精氨酸。
盡管它們有非溶血特性，但是新的沖洗液的吸收還繼續(xù)與經(jīng)尿道切割術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)的副作用(TUR綜合癥)相關(guān)。50年代中期對這種綜合癥的臨床描述仍然是我們看待與使用沖洗液有關(guān)的風險的基礎(chǔ)。
在幾乎每一次TURP和TCRE手術(shù)中都會攝取少量沖洗液。吸收的體積變化很大，盡管在延長的和血流較多的手術(shù)中趨向于吸收量較大，但也不可能對每一位病人進行預(yù)測。攝取1升液體，它相當于血清鈉濃度急劇下降5-8摩爾/升，超過該體積則發(fā)生與吸收相關(guān)癥狀的風險的增加有統(tǒng)計學意義。
因此，在很多情況下都必須考慮血管內(nèi)和血管外的沖洗液的攝取。如果所述沖洗液的攝取超過2-3升，則對病人來說面臨的情況是致死性的，超過25％的實際情況報道吸收量超過0.3升。
因此，除了努力發(fā)現(xiàn)一種吸收量盡可能少的沖洗液組合物以外，已經(jīng)進行了許多嘗試來發(fā)現(xiàn)一種用于沖洗液的標記，通過該標記可以盡早地檢出吸收的液體的量。
已經(jīng)在市場上銷售的一種類型的標記，或者說是監(jiān)測裝置，是病人在體重稱上并監(jiān)測他的體重的方法。然而，這種方法的一個很大的問題是在研究過程中需要計算病人的攝入量和排出量。
另一種方法是使用乙醇作為加到?jīng)_洗液中的標記。更具體地說，將乙醇加入到液體中并記錄由病人呼出的空氣中的乙醇的含量。這種新的技術(shù)的使用在很多文獻中都有描述，例如，The Journal ofUrology，Vol.149，502-506，1993年3月，和美國專利號5603332中都有描述。這種方法解決了部分問題，但是卻帶來了新的問題。呼出乙醇的檢測速度很慢，對很小量乙醇的檢測的準確率較低，與病人有關(guān)的副反應(yīng)，例如頭暈和甚至乙醇依賴發(fā)生。
有一種方法，涉及已經(jīng)加入到?jīng)_洗液(一般是消毒水)中的溶質(zhì)，特別是甘氨酸從而增強沖洗液的粘性，降低液體的吸收量，以及防止或抑制它的溶血作用，但該方法主要的缺點是非準確的結(jié)果。通過上述步驟，沖洗液變得很不清澈，外科醫(yī)生的能見度降低，這是一個很嚴重的缺陷，因為清澈并良好的視域?qū)ν饪漆t(yī)生來說是至關(guān)重要的，這是執(zhí)行上述手術(shù)的一個基本的先決條件。
發(fā)明概述本發(fā)明基于在上述類型的沖洗液中使用一種新的標記。更具體地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一氧化二氮氣體(N2O)可用作這種標記。因此，一氧化二氮的分布動力學使得可以在上述手術(shù)期間測量病人呼出的氣體中的它的量。另外，所述量基本上與吸收的沖洗液的量成比例。此外，使用一氧化二氮比使用乙醇在這方面有更大的優(yōu)點。這些優(yōu)點將描述如下。
當一氧化二氮作為標記被加入時，可以在幾秒鐘內(nèi)檢出很小量的吸收的漂洗液或沖洗液。換句話說，本發(fā)明能夠非常迅速且準確地檢測被動物體吸收的液體。因此，可以在早期階段，實際上是在癥狀發(fā)生前采取必要的措施。另外，這通常意味著純的沖洗液，如沒有添加任何溶質(zhì)的消毒水可用作沖洗液，它可以消除前面所述的與添加這種溶質(zhì)相關(guān)的缺陷。另外，如果使用適當?shù)娜萜鞑牧?，可以預(yù)先向液體中加入一氧化二氮并將該溶液保存幾年。此外，對呼出的一氧化二氮的檢測非常準確，并可以使用很簡單甚至現(xiàn)有的一氧化二氮監(jiān)測器來進行檢測。例如，這種監(jiān)測器可用在麻醉機中，該監(jiān)測器可用于該目的或很容易轉(zhuǎn)化成更精確的監(jiān)測器。在本文中，甚至可以設(shè)計更普通的監(jiān)測器用于本發(fā)明的目的以及用于麻醉。最后，涉及到已知的靜脈內(nèi)注射一氧化二氮的麻醉效果，這種作用應(yīng)該非常有限，并應(yīng)該不會引起任何問題。
更具體地說，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種手術(shù)用沖洗液組合物，它包括漂洗液和液體吸收標記，所述組合物的特征在于所述標記包括一氧化二氮，并且其存在的量為能夠從哺乳動物，包括人類等的接收手術(shù)的身體中檢出。
盡管一般來說用于本發(fā)明的標記可以在哺乳動物體內(nèi)的任何適當?shù)牡胤奖粰z出，但最方便的檢測它的方法是經(jīng)接收手術(shù)的哺乳動物的呼出氣體中檢出。因此，在組合物的優(yōu)選實施方案中，所述一氧化二氮存在的量優(yōu)選是可以從呼出氣體中檢出的量。
所述沖洗液根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的知識來選擇。因此，優(yōu)選它包含或由消毒水組成。
盡管本發(fā)明的一個很大的優(yōu)點在于可以使用純水作為沖洗液，但是如果需要或?qū)σ恍┨囟ǖ脑騼?yōu)選的話，使用粘性增強和/或防紅細胞溶解溶液當然也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，所要求的組合物的一個實施方案是這樣的一個組合物，其中的沖洗液包括或包含防紅細胞溶解溶液。這種溶液一般可根據(jù)本領(lǐng)域的公知常識來進行選擇。這方面優(yōu)選的溶液的實例是甘氨酸、甘露醇和山梨糖醇或它們的混合物。
如果使用的話，優(yōu)選基于所述沖洗液的重量，使用的溶液的量在0.1-5.0重量％，更優(yōu)選在0.5-2.5重量％，甚至更優(yōu)選在1.0-2.0重量％的范圍內(nèi)。
總的來說，一氧化二氮在沖洗液中以這樣一種量存在，即從接收手術(shù)的哺乳動物體內(nèi)呼出的一氧化二氮的濃度可以用任何一氧化二氮監(jiān)測器檢出。然而，以沖洗液的總重量計，優(yōu)選其在沖洗液中的量或濃度是0.1-3.0重量％，更優(yōu)選為0.5-2.5重量％，最優(yōu)選為0.7-1.5重量％。然而，一般來說，所述濃度可以高達在常壓和室溫條件下所述沖洗液中一氧化二氮的飽和濃度，如0.01-0.65升一氧化二氮/升沖洗液。在所述寬范圍內(nèi)的有用的范圍是0.01-0.5，或0.05-3升/升。
優(yōu)選將一氧化二氮氣體溶解在沖洗液中，并與所述沖洗液一同儲存直到在手術(shù)中使用沖洗液為止。當然，將氣體單獨加入到執(zhí)行的手術(shù)過程中的方法也在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)，因為這些方法中的任何一種都可以獲得類似的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，或以另一種方式表達，本發(fā)明還提供一種用作包括人的哺乳動物手術(shù)中使用的沖洗液的組合物，所述組合物以上述組合物和其實施方案一樣的方式限定。
本發(fā)明還一個方面是上述定義的組合物用作確定包括人的哺乳動物手術(shù)期間吸收的沖洗液的量的診斷方法中的監(jiān)測液的用途。在這一方面上述實施方案也是可用的。本發(fā)明還可以用一氧化二氮在確定包括人的哺乳動物的手術(shù)期間吸收的沖洗液的量的用途來限定。
如上所述，由于在從哺乳動物手術(shù)期間呼出氣體中的一氧化二氮的檢測可以通過已知的一氧化二氮監(jiān)測器來完成，出于一個總的發(fā)明構(gòu)思，本發(fā)明還涉及一氧化二氮檢測器作為用于監(jiān)測被包括人的哺乳動物吸收的沖洗液組合物的量的裝置的用途，所述沖洗液組合物的定義如上。
本發(fā)明的最后一個方面還涉及監(jiān)測被包括人的哺乳動物在手術(shù)期間吸收的沖洗液的量的方法，該沖洗液組合物的定義如上，該方法的特征在于通過一氧化二氮檢測器檢測所述哺乳動物呼出氣體來檢測其中的一氧化二氮的量。
因此，關(guān)于本發(fā)明的最后兩個方面，一氧化二氮監(jiān)測裝置或檢測器可選自現(xiàn)有技術(shù)已知的用于其它情況中的一氧化二氮檢測器，或可以很容易地對這些檢測器進行改造。
總之，涉及本發(fā)明的不同方面的手術(shù)是內(nèi)窺鏡手術(shù)，優(yōu)選內(nèi)窺鏡手術(shù)是在泌尿生殖道內(nèi)進行的。在本文中特別優(yōu)選的實施方案是所述泌尿生殖道內(nèi)窺鏡手術(shù)是經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(TURP)或經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜切除術(shù)(TRCE)。
本發(fā)明通過下面的非限制性工作實施例來進行示例。
實施例根據(jù)下面所述的方案對豬進行了多次試驗，結(jié)果顯示如下。
將一氧化二氮加入到?jīng)_洗液中每毫升沖洗液(Baxter)中含有30毫克甘露醇和1毫克乙醇。向裝有3升液體的袋子中加入300毫升一氧化二氮(0.18毫克一氧化二氮/毫升沖洗液)。用300毫升玻璃注射器測量一氧化二氮并用注射器管(connection)注射到袋子中。溫度是大約22℃，氣壓大約1015mbar(未測量但經(jīng)氣象臺服務(wù)來估計)。在加入一氧化二氮之前從袋子中驅(qū)除氣體，留下大約1毫升。在加入一氧化二氮之后振搖袋子直到一氧化二氮完全溶解。剩下大約15毫升體積的氣泡。粗略估計表明氣泡由20％的一氧化二氮和80％的空氣組成。
呼出氣體中一氧化二氮的測量Telair N20 2001L監(jiān)測器用來測量一氧化二氮的濃度。儀器的測量范圍在0-1000ppm。
由于分析儀對二氧化碳也敏感，因此在分析儀之前安排了一個包含碳酸氫鈉的吸收體來除去二氧化碳。在吸收過程中會形成水，它與呼出氣體中的水分一起會干擾測量。在碳酸氫鈉吸收體之后可以使用硅膠層來消除該問題。
樣本氣體泵提供300毫升/分鐘的樣本流。由于吸收體的體積，使得儀器需要約10秒鐘的反應(yīng)時間。
泵連續(xù)泵送氣體。測量的濃度是排出和吸入氣體的時間加權(quán)平均濃度。
實驗的描述豬1
豬的重量是19公斤。通風3升/分鐘，每分鐘呼吸20次。25％吸入后是10％的停頓。在第一次測試時，300毫升沖洗液使用計量泵在20分鐘時間內(nèi)經(jīng)靜脈注入。第二次測試使用600毫升沖洗液經(jīng)腹膜內(nèi)注射，但是因為分析儀的問題而沒有成功，可能是由于在探測器中水的濃縮引起的。
豬2豬的重量是21公斤。通風條件與豬1一樣。首先將300毫升沖洗液在20分鐘內(nèi)經(jīng)腹膜內(nèi)注入。最初的一氧化二氮濃度的下降是由于針的位置放錯所引起的。在注射停止和實驗重新開始前已經(jīng)有一些毫升被注入。下降是從第一次注射開始的衰退期。
在測試時，2個600毫升在20分鐘內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)注入。
豬3重量23公斤。通風3.5毫升/分鐘，其余與豬1一樣。首先經(jīng)靜脈內(nèi)脈沖式注射液體進行測試數(shù)次。加入的體積是2、10和20毫升。以大約1毫升/秒鐘速度加入。
然后在20分鐘時間內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)注入150毫升液體。圖表的不連續(xù)是由于測試另一個通風機設(shè)置引起的，該通風機的設(shè)置很大地影響了讀數(shù)，所以那些數(shù)據(jù)點沒有采用。40分鐘后，600毫升沖洗液在20分鐘時間內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)加入。
結(jié)果結(jié)果顯示在附圖中，其中

圖1顯示經(jīng)靜脈內(nèi)注射液體后，豬1的排出氣體中的一氧化二氮和乙醇濃度相對時間的曲線圖。
圖2顯示經(jīng)靜脈內(nèi)注射液體后豬2的排出氣體中的一氧化二氮濃度對時間的曲線圖。
圖3顯示經(jīng)腹膜內(nèi)注射液體后豬2的排出氣體中的一氧化二氮濃度對時間的曲線圖。
圖4顯示經(jīng)靜脈內(nèi)注射液體后豬3的排出氣體中的一氧化二氮濃度對時間的曲線圖。
圖5顯示靜脈內(nèi)脈沖式注入沖洗液后豬3的排出氣體中一氧化二氮濃度對時間的曲線圖。
一氧化二氮濃度值是測得的濃度減去起始點值。在一些情況下，測試開始于一氧化二氮濃度從先前的測試仍然下降的時候。由于基線是不穩(wěn)定的，因此在衰退期結(jié)束時的值也不確定。這可以從圖4中看出，這個圖中看起來150毫升濃度值在高水平時比600毫升值穩(wěn)定。
用于測量乙醇濃度的儀器顯示濃度較統(tǒng)一的是0.05‰，最高測量濃度是0.20‰。對于與一氧化二氮的未校正比較，其分離度不是太好。然而，當將數(shù)據(jù)規(guī)格化達到相似的峰高度后，可以看到一氧化二氮的濃度的下降比乙醇要快得多。
當靜脈內(nèi)注射沖洗液時，在注射開始后大約15秒鐘一氧化二氮濃度開始增加，在一氧化二氮濃度開始增加之前大約1分鐘達到終濃度的50％，在濃度開始增加后大約1分鐘的時間內(nèi)達到終濃度的50％。在腹膜內(nèi)注射的情況下，在一氧化二氮濃度開始增加前需要2.5分鐘，在一氧化二氮濃度開始增加后大約5分鐘達到終濃度的50％。
當靜脈內(nèi)脈沖式加入液體時，一氧化二氮濃度增加10-15ppm/mL沖洗液。儀器顯示在開始注射后大約30秒鐘出現(xiàn)峰讀數(shù)。
實驗顯示可以高靈敏度連續(xù)測量一氧化二氮濃度。
對豬3進行了一氧化二氮質(zhì)量平衡實驗。加入了含有0.1毫升/毫升和30毫升/分鐘的沖洗液。
加入的一氧化二氮的量30毫升/分鐘×0.1毫升＝3.0毫升/分鐘。
排出的一氧化二氮(3.5+0.3)L/min×520ppm×0.001(mL/L)/ppm×100/65＝3.0mL/min。
由于吸入是呼吸周期的25％，之后是10％的停頓，因此采用了100/65因子。因此，分析儀取的是在排出氣體中的65％的平均濃度的樣本。假定樣本氣體流是0.3升/分鐘。這個流應(yīng)該加入到來自豬的通風流中。
權(quán)利要求
1.手術(shù)用沖洗液組合物，包括沖洗液和液體吸收標記，其特征在于所述標記包括一氧化二氮，其存在的量使得可以從接受所述手術(shù)的包括人的哺乳動物體中檢出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述一氧化二氮的量可以從接受手術(shù)的哺乳動物的呼出氣體中檢出。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于所述沖洗液包括消毒水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一的組合物，其特征在于所述沖洗液包括防止紅細胞溶解的溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其特征在于所述防止紅細胞溶解誒的溶液選自甘氨酸、甘露醇和山梨糖醇以及它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的組合物，其特征在于以所述沖洗液的總重量計，所述防止紅細胞溶解的溶液的量為0.1-5.0重量％，優(yōu)選為0.5-2.5重量％，更優(yōu)選為1.0-2.0重量％。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其特征在于以所述沖洗液的總重量計，一氧化二氮的量為0.1-3.0重量％，優(yōu)選為0.5-2.0重量％，更優(yōu)選為0.7-1.5重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所定義的組合物，用作包括人的哺乳動物手術(shù)中的沖洗液的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所定義的組合物，用作確定在包括人的哺乳動物手術(shù)期間吸收的沖洗液的量的診斷方法中的監(jiān)測液的用途。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物，其特征在于所述手術(shù)是內(nèi)窺鏡手術(shù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其特征在于所述內(nèi)窺鏡手術(shù)是在泌尿生殖道內(nèi)的內(nèi)窺鏡手術(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于在所述泌尿生殖道內(nèi)的所述內(nèi)窺鏡手術(shù)是經(jīng)尿道切割或經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜切除術(shù)。
13.一氧化二氮用于制備確定在包括人的哺乳動物手術(shù)期間吸收的沖洗液的量的診斷方法中的監(jiān)測液的用途。
14.一氧化二氮監(jiān)測器作為監(jiān)測包括人的哺乳動物手術(shù)期間吸收的沖洗液組合物的量的監(jiān)測裝置的用途，所述沖洗液組合物如權(quán)利要求1-12任一項所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中所述手術(shù)是內(nèi)窺鏡手術(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述內(nèi)窺鏡手術(shù)是在泌尿生殖道內(nèi)的內(nèi)窺鏡手術(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于在所述泌尿生殖道內(nèi)的所述內(nèi)窺鏡手術(shù)是經(jīng)尿道切割或經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜切除術(shù)。
18.一種監(jiān)測在包括人的哺乳動物手術(shù)期間吸收的沖洗液組合物的量的方法，其中所述沖洗液組合物如權(quán)利要求1-12任一項所定義，其特征在于通過一氧化二氮監(jiān)測器監(jiān)測所述哺乳動物的呼出氣體來檢測其中的一氧化二氮的量。
全文摘要
特別用于內(nèi)窺鏡手術(shù)的手術(shù)用沖洗液組合物，包括沖洗液和作為標記加入到所述沖洗液中的一氧化二氮，其中一氧化二氮的加入量使得可以從接受手術(shù)的哺乳動物，特別是人的呼出氣體中檢出。
文檔編號A61K31/197GK1499964SQ02807385
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者R·哈恩, R 哈恩 申請人:Aga公司