專利名稱：測定血液中葡萄糖濃度的方法
本申請要求2001年2月5日提交的美國臨時專利申請系列號60/266,774的優(yōu)先權(quán)，在此收入作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及對患者的非侵入式醫(yī)學檢測方法，尤其是，本發(fā)明涉及一種以阻抗為基礎(chǔ)的測定血液中葡萄糖濃度的方法。
一些非侵入式測定血液中葡萄糖濃度的方法是以測定患者身體一部分的總電阻(阻抗)或者總電阻的分量為基礎(chǔ)的，例如，俄羅斯專利2073242描述了一種以放在電場中的手指的介電滲透率變化為基礎(chǔ)的監(jiān)測血液中糖水平的方法。在另一個例子中，由俄羅斯專利2088927描述，通過改變震蕩回路的無效阻抗來完成血液中葡萄糖濃度的測定，尤其是，測量了人對被整合到高頻發(fā)生器二級回路中的震蕩回路的無效阻抗的影響，并基于二級回路中電流的變化來監(jiān)測血液中糖濃度。還有另一個例子，如美國專利5792668，所描述的方法包含對人身體反射或透射的高頻輻射進行光譜分析，在那種方法中測定參數(shù)是輸入輻射與反射或透射輻射之間的相差，該相差對應(yīng)于人體總電阻分量。還有另一個例子，在俄羅斯實用新型專利證書#9703描述了一種方法，血液中葡萄糖濃度的測定是基于使用兩個不同的頻率測定人體某一部分的總電阻，同時測定總電阻的電容性分量，然后將測定的電容性分量值轉(zhuǎn)化為患者血液中的葡萄糖水平。
所有上面描述的方法的共同缺點在于測定血液中葡萄糖濃度的準確性不如侵入式方法。另一方面，侵入式方法需要采集血樣，從安全性和方便性角度考慮這是不希望的。上面描述的方法是基于對人體某一部分的總或無效阻抗(或者阻抗分量)的測定。并且不是非常準確。
因此希望提供一種簡單的和準確的測定血液中葡萄糖濃度的非侵入式方法，這種方法今后將成為單個葡萄糖檢測試劑盒的基礎(chǔ)。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人體總電阻抗以及總電阻抗分量不但依賴于血液中葡萄糖濃度的實際值，而且依賴于葡萄糖濃度變化的瞬時速率。葡萄糖濃度改變的速率對每個個體來說具有專一性，并且在一定的限度內(nèi)變化，這種變化取決于許多原因和因素，如，環(huán)境、心理-生理、營養(yǎng)、特異性代謝因素和其它因素。
進一步，對一個特定個體來說葡萄糖濃度變化的速率具有不同的值，取決于葡萄糖濃度比所謂“腎閾值”高還是低。“腎閾值”與血液葡萄糖濃度測定的關(guān)系可以由下列事實來解釋，即當濃度超過某一水平時(兒童7-9mmol/l，成人8-11mmol/l)，腎開始產(chǎn)生葡萄糖，然后葡萄糖隨尿從身體中排出。那些在特定限度內(nèi)對應(yīng)于每個個體的葡萄糖濃度的閾值被稱為“腎閾值”。
本發(fā)明提供至少兩種測定血液中葡萄糖濃度的方法的實施方案，第一方案是基于連續(xù)測定，第二方案是基于間歇測定。
根據(jù)第一種方案，測定血液中葡萄糖濃度的方法包含測定皮膚的總阻抗或者總阻抗的一個分量，然后根據(jù)下列方程測定葡萄糖濃度。G(t)=G1e-a0t+q+a1e-a0t∫0tN(x)ea0xdx,]]>其中，G(t)是在時間t時血液中葡萄糖的濃度。
G0是測量過程開始時血液中葡萄糖的起始濃度。
q是一個參數(shù)，它表征人體組織保持與血液中葡萄糖濃度相關(guān)的體內(nèi)平衡的能力(應(yīng)當指出對于健康人來說q是一個非零值，而對于依賴胰島素的人來說q接近于零)；G1＝G0-q；a0是一個系數(shù)，它表征皮膚總阻抗(或總阻抗的分量)與特定個體血液中葡萄糖濃度的關(guān)系；a1是一個系數(shù)，它考慮了體外因素的變化和個體特殊的特征；N(x)對應(yīng)于歸一化的皮膚總阻抗或皮膚總阻抗分量的測量值。
參數(shù)q與系數(shù)a0和a1在測量初始階段測定，初始階段血液中葡萄糖濃度是在時間T內(nèi)通過侵入式方法測定的，同時測定皮膚總阻抗(或總阻抗的一個分量)。根據(jù)上述描述的G(t)式，通過近似處理葡萄糖濃度測量值測定參數(shù)q，a0和a1。選擇足夠的時間T以便記錄涉及葡萄糖濃度每天自然循環(huán)改變的變化，以及與飲食、鍛煉、葡萄糖或胰島素注射有關(guān)的葡萄糖濃度的變化。
為了增加初始階段近似處理的準確性，上述測定是在血液中葡萄糖濃度增加以及降低期間進行。尤其是，q，a0和a1是在葡萄糖濃度水平比腎閾值低、高和近似相等時測定。
測定的皮膚總阻抗分量可以是總阻抗的有效分量、無效分量或有效分量與無效分量之間的相角。尤其是，對于胰島素依賴性個體來說，參數(shù)q接近于零。另外，根據(jù)上述描述的第一種實施方案的方法，要求初始測定時間T是大約4-12小時。
根據(jù)本發(fā)明的第二種實施方案，皮膚總阻抗(或總阻抗分量)的測定采用間歇式的，在這種情況下，葡萄糖濃度的測定如下G(tm)=G1e-a0tm+q+a1e-a0tmΣk=1m[N(tk)ea0tk+N(tk-1)ea0tk-1](tk-tk-1)2.]]>其中，G(tm)是在時間tm時血液中葡萄糖的濃度。
G0是測量過程開始時血液中葡萄糖的起始濃度。
q是一個參數(shù)，它表征人體組織保持與血液中葡萄糖濃度有關(guān)的體內(nèi)平衡的能力(應(yīng)當指出對于健康人來說q是一個非零值，而對于依賴胰島素的人來說q接近于零)；G1＝G0-q；a0是一個系數(shù)，它表征皮膚總阻抗(或總阻抗的分量)與特定個體血液中葡萄糖濃度的關(guān)系；a1是一個系數(shù)，它考慮了體外因素的變化和個體特殊的特征；N(tk)對應(yīng)于歸一化的皮膚總阻抗(或總阻抗分量)的測量值，tk-1和tk對應(yīng)于間歇測定次數(shù)，從t0＝0的初始測定開始，k是整數(shù)(k＝1，2，...m)。類似于本發(fā)明的第一種實施方案，q，a0和a1在初始階段測定。初始階段血液中葡萄糖濃度是在時間T內(nèi)通過侵入式方法測定的，同時測定皮膚總阻抗(或總阻抗的一個分量)。根據(jù)上述描述的G(tm)式，通過近似處理葡萄糖濃度測量值測定參數(shù)q，a0和a1。選擇足夠的時間T以便記錄涉及葡萄糖濃度每天自然循環(huán)改變的變化，以及與飲食、鍛煉、葡萄糖或胰島素注射有關(guān)的葡萄糖濃度的變化。
正如第一種實施方案，為了增加初始階段近似處理的準確性，上述測定是在血液中葡萄糖濃度增加以及降低期間進行。尤其是，q，a0和a1是在葡萄糖濃度水平比腎閾值低、高和近似相等時測定。
測定的皮膚總阻抗分量可以是總阻抗的有效分量、無效分量或有效分量與無效分量之間的相角。尤其是，對于胰島素依賴性個體來說，參數(shù)q接近于零。另外，根據(jù)上述描述的第一種實施方案的方法，要求初始測定時間T是大約4-12小時。
本發(fā)明提供了更精確測定血液中葡萄糖濃度的方法。
附圖簡述

圖1是根據(jù)本發(fā)明方法對患者“A”測定的G(t)、Ginv(t)和N(t)曲線圖。
圖2-圖5是在測試期間其中一天的對患者“A”測定的結(jié)果曲線圖。
圖6是對患者“B”的測定結(jié)果曲線圖。
圖7-圖8是對患者“C”的測定結(jié)果曲線圖。
發(fā)明詳述在初始階段，本方法提供了使用任何侵入式方法同時測定總阻抗和血液中葡萄糖濃度。測定是在葡萄糖濃度增加和降低期間進行。
可以通過任何適當?shù)姆椒y定皮膚總阻抗或總阻抗分量，例如，使用高頻震蕩輻射并用電容傳感器測量電阻的方法。俄羅斯實用新型專利證書#9703描述了這種使人們通過上述方法進行測定的裝置的例子。
應(yīng)當指出的是，在本說明書中，術(shù)語“總電阻”不但意味著包含有效和無效分量的總阻抗，而且還意味著皮膚和皮下組織電阻各自的每個分量，還有這些分量的組合或?qū)?shù)，例如有效電阻與無效電阻的比率。在整個說明書中，術(shù)語“總電阻”和“總阻抗”可以互換使用。
為了增加近似法的精確度，初始階段要對至少兩個低于“腎閾值”和近似于“腎閾值”水平以及至少兩個高于“腎閾值”水平的不同濃度進行測定。這種測定要在葡萄糖濃度增加和降低期間進行。因此，總電阻和葡萄糖濃度的測定(使用侵入式方法)要在至少六個不同的葡萄糖濃度范圍進行。即1)對濃度上升期間低于腎閾值的濃度；2)對濃度上升期間在腎閾值水平附近的濃度；
3)對濃度上升期間高于腎閾值的濃度；4)對濃度下降期間高于腎閾值的濃度；5)對濃度下降期間在腎閾值水平附近的濃度；6)對濃度下降期間低于腎閾值的濃度。
總電阻和同時測定的葡萄糖濃度是為了將來確定參數(shù)q與系數(shù)a0和a1，參數(shù)q與系數(shù)a0和a1將測定的皮膚總電阻與血液中葡萄糖濃度關(guān)聯(lián)起來，這些參數(shù)對每個個體來說是獨一無二的。下面提供了這些參數(shù)及如何確定它們的更詳細描述。要強調(diào)的是為了實施本發(fā)明的方法，在初始階段要足以進行一個循環(huán)的測定是重要的。然而，初始階段進行幾個循環(huán)測定可以使葡萄糖測定的偶然誤差更低。
考慮到系統(tǒng)誤差，即測定期間由于人體中發(fā)生各種變化導(dǎo)致系統(tǒng)誤差的疊加，建議周期性重復(fù)進行初始階段的測定(例如幾個月一次)，然而可以使用在特征濃度范圍總電阻的測定結(jié)果解釋這些變化。例如，跨越腎閾值的轉(zhuǎn)變期電阻的變化。
一般來講，總電阻Z(t)與依賴于時間的葡萄糖濃度G(t)之間的關(guān)系如下面多項式表示Z(t)=b00+Σj=1MΣi=0jbij(G)i(dG/dt)j-i---(1)]]>其中，M是多項式的冪次(或者計算時使用的模型的近似程度，M∈[1，∞))；i是葡萄糖濃度G(t)的冪次；j是葡萄糖濃度對時間的導(dǎo)數(shù)dG/dt的冪次；bij是數(shù)字擴展系數(shù)式(1)描述一種血液中葡萄糖濃度與總電阻關(guān)系的通用模型，這種通用模型使人們能夠描述適合于這種通用模型的各種特殊模型，和使用相應(yīng)的算法從總電阻確定濃度。基于式(1)計算的精確度隨著M的增加而增加，相反，則可能增加葡萄糖濃度測定步驟的難度。
實驗檢測顯示，為了在相對誤差10-15％范圍內(nèi)測定葡萄糖濃度，使用M＝1的式(1)近似模型就足夠了，這時式(1)變?yōu)橐环N葡萄糖濃度與測量的總電阻呈線性關(guān)系的模型，這種線性模型轉(zhuǎn)變成如下形式Z(t)＝b00+b10G(t) (2)并且存在一種不完全一階線性模型的特例。這種模型導(dǎo)致近似法的精確度不能令人滿意。
一種葡萄糖濃度與總電阻呈一階近似關(guān)系的完全線性模型對應(yīng)于下式Z(t)＝b00+b10G(t)+b01(dG(t)/dt). (3)這種模型可以用一階微分方程表示dG(t)/dt+α0G(t)＝α1N(t)+q， (4)其中使用了下列替換a0＝b10/b01a1＝kr/b01q＝-b00/b01這里，N(t)是皮膚總電阻的測定值，被歸一化為tr時刻的葡萄糖濃度Gr的值，tr是超過腎閾值的轉(zhuǎn)變時刻，這里Gr＝N(tr)＝krZ(tr)，(5)kr是歸一化系數(shù)；a0-一種表征特定個體葡萄糖濃度與總電阻關(guān)系的系數(shù)，該系數(shù)在一個長時間范圍內(nèi)一般是常數(shù)；q-一種參數(shù)，它表征人體組織保持與血液中葡萄糖濃度相關(guān)的體內(nèi)平衡的能力(應(yīng)當指出對于健康人來說q是一個非零值，而對于依賴胰島素的人來說q接近于零)；a1-一種系數(shù)，它考慮了體外因素的變化和患者機體的特殊特征，這種系數(shù)值也依賴于血液中葡萄糖濃度的變化方向，該系數(shù)對濃度變化速率的依賴性差。
式(4)描述的模型是對具有下列兩組人群的特征的特例的闡明。
系數(shù)a1＞＞1和|a1/a0|≈1是皮膚總電阻與葡萄糖濃度呈正比時的情況，即N(t)～G(t)。盡管已知的所有測定方法都使用這種模型，但是在糖尿病患者中具有這種比例特征的人的百分比不高。
在另一個特例中，在|a0/a1|→0和|a0|→0時，是皮膚總電阻與血液中葡萄糖濃度變化速率呈正比時的情況，即N(t)～dG(t)/dt。在這種情況下，測定的總電阻具有許多最大值和最小值，反映了濃度變化速率的行為。
上述特例在現(xiàn)實生活中不經(jīng)常遇到，實際應(yīng)用中，最多的情況是界于兩種特例之間。
對微分方程(4)求解，結(jié)果葡萄糖濃度與總電阻歸一化值的關(guān)系可以寫成如下G(t)=G1e-a0t+q+a1e-a0t∫0tN(x)ea0xdx,---(6)]]>其中，G1＝G0-q，G0是測定過程起始時血液中葡萄糖的初始濃度，N(x)是歸一化的皮膚總電阻或皮膚總電阻分量的測定值。
對于間歇法，式(6)的總電阻歸一化值變成如下G(tm)=G1e-a0tm+q+a1e-a0tmΣk=1m[N(tk)ea0tk+N(tk-1)ea0tk-1](tk-tk-1)2,---(7)]]>其中，tk-1和tk對應(yīng)于間歇測定次數(shù)，從t0＝0的初始測定開始，k是整數(shù)(k＝1，2，...m)。
連續(xù)或間歇測定期間，式(6)和(7)作為工作方程式，用于從歸一化的皮膚總電阻測定值N(t)來確定葡萄糖濃度G(t)。對于每個個體來說，對已經(jīng)描述的葡萄糖濃度范圍必須確定參數(shù)q與系數(shù)a0和a1，即對濃度上升和下降時，在高于和低于腎閾值時測定。
通過標準的數(shù)學方法確定參數(shù)q與系數(shù)a0和a1，例如非線性函數(shù)的最小化。這種數(shù)學處理的目的就是要選擇參數(shù)q與系數(shù)a0和a1的值使式(6)和(7)最佳地近似于在初始階段通過侵入式方法測定的葡萄糖濃度的實驗結(jié)果。以侵入法測定的G(t)作為“已近似曲線”，根據(jù)式(6)和(7)計算的結(jié)果在本文稱作“待近似曲線”。使用眾所周知的軟件產(chǎn)品MATLAB或其它適合于近似化處理的現(xiàn)成軟件產(chǎn)品，通過(6)和(7)能夠完成G(t)的近似化處理。使用MATLAB進行近似化處理時，首先將已近似的和待近似化處理的曲線輸入MATLAB的“曲線擬合”函數(shù)，然后選擇具有正斜率的已近似曲線部分和相應(yīng)的待近似曲線的時間部分，最后找出使已近似曲線和待近似曲線之間具有最小偏差的參數(shù)q與系數(shù)a0和a1值。之后找到具有負斜率的已近似曲線部分和相應(yīng)的待近似曲線的時間部分，使用已知的參數(shù)q與系數(shù)a0值，找到使已近似曲線和待近似曲線之間具有最小偏差的系數(shù)a1的第二個值。
為了計算葡萄糖濃度近似等于Gr(即腎閾值濃度)時的歸一化系數(shù)kr，需要確定在待近似曲線上相應(yīng)的總電阻值，使用這些確定的值計算算術(shù)平均值并將其作為對應(yīng)于腎閾值的一個Z(tr)水平，然后能夠計算系數(shù)kr＝Gr/Z(tr)。
本發(fā)明的方法在確定q、a0、a1、kr和初始葡萄糖濃度G0之后，只能根據(jù)N(t)＝krZ(t)確定總電阻N(t)的歸一化值。如果是連續(xù)法測定，根據(jù)式(6)計算葡萄糖濃度G(t)。如果是間歇法測定，根據(jù)通式(1)和選擇的定量方法(例如梯形近似法)，使用式(7)計算葡萄糖濃度。為了增加濃度測定的可靠性，在某一時間內(nèi)，知道濃度是上升或下降是有利的。通過估計和預(yù)測前面測量的濃度、或?qū)φ跍y量的結(jié)果進行統(tǒng)計處理、或觀察與血液中葡萄糖濃度變化有關(guān)的心電信號形狀的變化可以獲得關(guān)于導(dǎo)數(shù)dG(t)/dt的信息。
重要的是，當應(yīng)用本發(fā)明的方法時，無須額外的侵入式測量葡萄糖就可以修正G(t)值。在腎閾值附近的一個短時間內(nèi)皮膚總電阻經(jīng)歷突變，這種突變使人們能夠基于Z(t)行為確定超過腎閾值的轉(zhuǎn)變時刻?？紤]到在初始測量階段測定特定個體Gr值的事實，腎閾值轉(zhuǎn)變時測定的N(t)值可以由N(tr)＝Gr替換。因此，不用重復(fù)初始階段的侵入式測定即可修正計算的濃度G(t)，這種修正只使用總電阻測量數(shù)據(jù)即可重復(fù)進行，并且特別是，使用初始階段獲得的特定個體的對應(yīng)于腎閾值的濃度信息即可修正計算的濃度G(t)。
本發(fā)明也考慮了基于一些其它個體生理參數(shù)例如心臟活動、在針刺處的生物電勢等的測量來確定腎閾值轉(zhuǎn)變時間和相應(yīng)的葡萄糖濃度。
本發(fā)明使人們能夠確定在某一時刻患者應(yīng)該注射的必需的胰島素注射劑量，基于某一時刻葡萄糖濃度的變化速率并結(jié)合初始階段的測定，可以確定這種必需的劑量。注射這種確定的胰島素劑量以后，基于初始階段獲得的關(guān)于系數(shù)a1的變化信息可以進行G(t)當前值的額外修正。
實施本發(fā)明方法的步驟如下在初始階段測定皮膚總電阻；對每個總電阻測量值使用已知的侵入法測定血液中葡萄糖濃度，如，使用“ONE TOUCH”或“GLUCOTREND”；這種測定是在葡萄糖濃度上升和下降期間進行，這種上升和下降的葡萄糖濃度可以簡單地由每日的葡萄糖自然波動獲得、或通過飲食、鍛煉或葡萄糖或胰島素的攝入人為地刺激獲得。在血液中葡萄糖濃度上升和下降期間至少進行兩種總電阻和濃度的測定是很重要的。為了增加對基于總電阻的濃度近似處理的準確性，要在低于、高于和近似于腎閾值時進行測定，因此應(yīng)該分配足夠的時間給初始測定階段以便記錄可靠的葡萄糖濃度變化。
初始階段的測定使人們可以獲得個體葡萄糖濃度和皮膚總電阻之間的函數(shù)關(guān)系，以及上升和下降循環(huán)中濃度的測量值。對應(yīng)于近似法或初始階段使用的侵入法的誤差，這些測定被稱為“真實”測定。進一步，建議尤其是在腎閾值附近時間獲得總電阻和葡萄糖濃度的詳細數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)使人們用式(5)得到歸一化系數(shù)kr。
本方法的下一步包含使用初始測量值以便確定個體在葡萄糖濃度上升和下降期間沒有超過和超過腎閾值的兩個葡萄糖濃度范圍的系數(shù)a0、q和a1。對于間歇和連續(xù)測量，可以通過處理上述初始階段獲得的數(shù)據(jù)獲得系數(shù)a0、q和a1。
葡萄糖測定過程開始之前，用總電阻確定與電阻和濃度有關(guān)的初始值G0，之后，連續(xù)或間歇測定皮膚電阻并且根據(jù)式(6)計算葡萄糖濃度。使用測定的電阻數(shù)據(jù)確定腎閾值并使G(t)等于Gr來修正當前計算值G(t)。如果有必要的話，可以通過考慮患者攝入的藥劑量對G(t)進行修正。
實驗結(jié)果本發(fā)明方法對12個糖尿病患者和6個非糖尿病患者進行實驗。糖尿病患者實驗組包含年齡17-60歲、9-33年糖尿病病史的依賴胰島素的男患者和女患者。根據(jù)式(7)設(shè)q＝0計算糖尿病組的葡萄糖濃度。
實驗的第一天進行初始階段測定。初始階段測定包含用侵入法測定葡萄糖濃度以及手指的皮膚總阻抗。用初始階段測定的結(jié)果確定兩個濃度范圍的系數(shù)a0和a1即濃度上升和下降期間低于和高于腎閾值的濃度范圍。之后確定kr值。
現(xiàn)在請看圖1，圖1提供有時間依賴性葡萄糖濃度數(shù)據(jù)Ginv(t)，這一數(shù)據(jù)是由在初始階段實驗的第一天使用侵入法對患者“A”測量得到的。圖1也提供了歸一化系數(shù)為kr＝9/400的歸一化總電阻值N(t)圖(待近似函數(shù))，其中，分子9mmol/l對應(yīng)于該特定患者在腎閾值時的葡萄糖濃度，分母400歐姆對應(yīng)于總電阻的絕對值。確定的系數(shù)如下a0＝0.005；a1≈-0.0018(對于整個濃度下降區(qū))；a1≈+0.0215(對于整個濃度上升區(qū))。圖1中另一個曲線說明使用那些系數(shù)的確定值由式(7)獲得的G(t)計算值和初始階段測定值的修正值。如圖1所示，當絕對值的平均偏差不超過10％時，計算的函數(shù)與已近似的函數(shù)之間的相對偏差不超過20％。
在后續(xù)實驗期間，葡萄糖濃度G(t)通過采取間歇法測定手指皮膚總電阻來確定，每次的測定間隔是2天-3個月。使用式(7)和系數(shù)kr、a0和a1以及由初始階段獲得的初始濃度G0計算G(t)。為了確定本發(fā)明方法的誤差，用侵入法對葡萄糖濃度進行平行測定。對不同的患者這種方法的誤差范圍是大約8％-17％，平均誤差是大約11％。
本方法與已知的俄羅斯實用新型專利證書#9703描述的方法作了對比。根據(jù)該實用新型專利提供的數(shù)據(jù)，那種方法的誤差是32％，這可能是由于那種方法沒有考慮濃度變化速率對總阻抗引起的影響。
圖2-5提供了實驗期間其中一天對患者“A”的實驗結(jié)果，圖2顯示了對應(yīng)于那一天的Ginv(t)和N(t)曲線圖。圖3提供了根據(jù)實用新型#9703描述的方法的G′(t)計算值。圖4提供了用本發(fā)明方法得到的G(t)數(shù)據(jù)。為了比較，圖3和圖4顯示了由侵入法獲得的相應(yīng)的葡萄糖濃度Ginv(t)數(shù)據(jù)。
從這些圖可以看出，總阻抗函數(shù)與侵入法測定的濃度函數(shù)(圖2)不一致，因此，已知的用于測定葡萄糖濃度G′(t)的方法(圖3)有明顯的誤差。
與此同時，可以看出根據(jù)本發(fā)明方法(圖4)測定的葡萄糖濃度G(t)使得G(t)與用侵入法獲得的葡萄糖濃度Ginv(t)數(shù)據(jù)之間具有良好的相關(guān)性。
圖5顯示了相對于腎閾值修正的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)G(t)的實施例，如圖5所示，這種修正使提高葡萄糖濃度測定的準確性成為可能。
圖6-8顯示對患者“B”(圖6)和患者“C”(圖7和(圖8))測定的總阻抗N(t)和計算的葡萄糖濃度G(t)的結(jié)果，每個圖都提供了總阻抗N(t)的歸一化數(shù)據(jù)、根據(jù)本發(fā)明方法計算的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)G(t)和通過侵入法測定的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)Ginv(t)。圖7-8的曲線圖闡明了同一個患者未注射胰島素(圖7)和注射胰島素(圖8)后葡萄糖濃度下降速率的差異。胰島素的注射伴隨著式(7)中系數(shù)a1的修正，再考慮到初始階段測定的a1的變化，因此，提高了測定濃度下降區(qū)葡萄糖濃度的準確性。
因此，這些實驗結(jié)果闡明了本發(fā)明方法的優(yōu)點和它應(yīng)用于每個患者的不同特殊情況的能力。本發(fā)明說明書使本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解并使用當前認為是本發(fā)明最佳模式的內(nèi)容，并且本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員應(yīng)該理解，存在的變化、組合、修改和等同都在這里公開的具體實施方案例子的宗旨和范圍之中。也要理解本文描述的實施例不是為了以任何方式限制本發(fā)明而建立的，本發(fā)明的目的、特征和優(yōu)點是根據(jù)附加的權(quán)利要求而建立的。
權(quán)利要求
1.一種測定血液中葡萄糖濃度G(t)的方法，包含測定皮膚總阻抗和根據(jù)下式計算G(t)G(t)=G1e-a0t+q+a1e-a0t∫0tN(x)ea0xdx;]]>在時間間隔T內(nèi)進行初始階段測定，包含測定皮膚總阻抗和使用侵入法測定葡萄糖濃度Ginv(t)；和通過使Ginv(t)近似于初始測量階段的時間間隔T內(nèi)測定的G(t)，使用測定的總阻抗和葡萄糖濃度Ginv(t)確定參數(shù)a0、q和a1。
2.權(quán)利要求1的方法，其中時間間隔T足以觀察與每天的葡萄糖濃度自然改變、飲食、鍛煉和葡萄糖或胰島素注射有關(guān)的葡萄糖濃度的變化。
3.權(quán)利要求1的方法，進一步包含在葡萄糖濃度上升期間進行初始階段測定。
4.權(quán)利要求1的方法，進一步包含在葡萄糖濃度下降期間進行初始階段測定。
5.權(quán)利要求1的方法，進一步包含對患者在葡萄糖濃度低于、高于和近似等于腎閾值時確定參數(shù)a0、q和a1。
6.權(quán)利要求1的方法，進一步包含通過使G(t)與在初始階段用侵入法測定的腎閾值葡萄糖濃度相等而對在腎閾值處的葡萄糖濃度G(t)進行修正。
7.權(quán)利要求1的方法，其中總阻抗的測定包含測定總阻抗的無效分量，有效分量，或無效分量和有效分量之間的相角。
8.權(quán)利要求1的方法，其中對于胰島素依賴型的患者q＝0。
9.權(quán)利要求1的方法，其中時間間隔T是在大約4小時-12小時。
10.一種測定血液中葡萄糖濃度G(tm)的方法，包含進行皮膚總阻抗的間歇測定和根據(jù)下式計算G(tm)G(tm)=G1e-a0tm+q+a1e-a0tmΣk=1m[N(tk)ea0tk+N(tk-1)ea0tk-1](tk-tk-1)2;]]>在時間間隔T內(nèi)進行初始階段測定，包含測定皮膚總阻抗和使用侵入法測定葡萄糖濃度Ginv(t)；和通過使Ginv(t)近似于初始測量階段的時間間隔T內(nèi)測定的G(tm)，使用測定的總阻抗和葡萄糖濃度Ginv(t)確定參數(shù)a0、q和a1。
11.權(quán)利要求10的方法，其中時間間隔T足以觀察與每天的葡萄糖濃度自然改變、飲食、鍛煉和葡萄糖或胰島素注射有關(guān)的葡萄糖濃度的變化。
12.權(quán)利要求10的方法，進一步包含在葡萄糖濃度上升期間進行初始階段測定。
13.權(quán)利要求10的方法，進一步包含在葡萄糖濃度下降期間進行初始階段測定。
14.權(quán)利要求10的方法，進一步包含對患者在葡萄糖濃度低于、高于和近似等于腎閾值時確定參數(shù)a0、q和a1。
15.權(quán)利要求10的方法，進一步包含通過使G(tm)與在初始階段用侵入法測定的腎閾值葡萄糖濃度相等而對在腎閾值處的葡萄糖濃度G(tm)進行修正。
16.權(quán)利要求10的方法，其中總阻抗的測定包含測定總阻抗的無效分量，有效分量，或無效分量和有效分量之間的相角。
17.權(quán)利要求10的方法，其中對于胰島素依賴型的患者q＝0
18.權(quán)利要求10的方法，其中時間間隔T是在大約4小時-12小時。
全文摘要
公開了一種基于測量患者皮膚總阻抗的非侵入式測定血液中葡萄糖濃度的方法，該方法是基于葡萄糖濃度與總阻抗之間呈一階相關(guān)性的線性模型，并且該模型考慮了葡萄糖濃度的變化速率。使用侵入式方法在測量初始階段測定了近似函數(shù)中使用的系數(shù)。
文檔編號A61B5/053GK1471373SQ02801040
公開日2004年1月28日 申請日期2002年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月5日
發(fā)明者伊戈爾·A·諾維科夫, A·V·克斯洛夫, 伊戈爾 A 諾維科夫, 克斯洛夫 申請人:格魯科森斯公司