專利名稱：參與細(xì)胞生物能代謝的生物化學(xué)化合物的組合物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及參與活細(xì)胞生物能代謝的生物化學(xué)化合物的組合物以及其在預(yù)防和治療人和動(dòng)物的疾病和其他健康狀況中的使用方法。
已經(jīng)證實(shí)許多人體疾病是在細(xì)胞水平上發(fā)生的。Rudolph Virchow的“細(xì)胞病理學(xué)”已經(jīng)成為病理學(xué)的主導(dǎo)原理。當(dāng)這些疾病的起始的定位-細(xì)胞-確定后，引起細(xì)胞功能失調(diào)的各種機(jī)制仍然沒有得到充分理解。
沒有在細(xì)胞水平產(chǎn)生足夠的生物能，生命是不可能的。在一系列的代謝途徑中，蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪轉(zhuǎn)化成腺苷三磷酸(ATP)。細(xì)胞能的最適利用是健康的前提。在正常的條件下，例如，在年輕健康的個(gè)體中，機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生最適量的細(xì)胞能以維持各種機(jī)體功能。
年齡較大并且處于病理狀態(tài)時(shí)，盡管食物的攝入是最適的，機(jī)體細(xì)胞也經(jīng)常不能提供足夠的能量維持機(jī)體的生理功能。另外，已經(jīng)鑒定了幾種遺傳性疾病，其中細(xì)胞能代謝的酶受影響，導(dǎo)致了神經(jīng)障礙和其他的臨床表現(xiàn)。
仍然不清楚的這些病理機(jī)制之一是細(xì)胞中生物能的不足或缺乏。在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞的生物能是由細(xì)胞中分解代謝的糖、蛋白質(zhì)和脂肪提供的。分解食物和產(chǎn)生ATP形式的生物能的一般途徑是三羧酸循環(huán)或檸檬酸途徑[Krebs循環(huán)]和隨后的細(xì)胞能途徑，細(xì)胞呼吸鏈[呼吸鏈]以及緊密相連的尿素循環(huán)。
這些生物化學(xué)途徑的基本成分已經(jīng)闡明，并且概括在

圖1-3。盡管這些化合物的生物化學(xué)結(jié)構(gòu)是已知的，它們目前不用于醫(yī)學(xué)中作為預(yù)防劑和治療劑。我沒有發(fā)現(xiàn)任何醫(yī)學(xué)教科書建議把這些化合物用于預(yù)防和/或治療病人。
由于這些生物化學(xué)途徑涉及多個(gè)酶步驟，所以缺乏一種或多種Krebs-循環(huán)、呼吸鏈和尿素循環(huán)的化合物的可能性進(jìn)一步加大。就在最近，鑒定了涉及Krebs循環(huán)的酶缺乏的第一類分子疾病。涉及這些酶中的一種或幾種和/或輔酶的一種或幾種的遺傳疾病不可避免地導(dǎo)致了這些途徑中的一種或幾種生物化學(xué)化合物的缺乏。
最近，Krebs循環(huán)的幾種輔酶(例如，硫胺素，煙酸，抗壞血酸，核黃素，Mg++)已經(jīng)成功地用于預(yù)防和輔助治療某些健康病癥。但是，Krebs循環(huán)本身、呼吸鏈和緊密相關(guān)的尿素循環(huán)的生物化學(xué)化合物沒有被應(yīng)用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(Stumpf等，弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)III.線粒體蘋果酸酶缺乏，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，198232221-7)許多神經(jīng)肌肉疾病可能是線粒體蘋果酸酶活性降低而具有潛在的線粒體代謝缺陷。另外還發(fā)現(xiàn)(Walker等，遺傳代謝疾病雜志(Journal of Inherited MetabolismDisorder)，12(1989)，331-332；Gellera等，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，1990，40(3 Pt 1)495-9；Bourgeron等，具有進(jìn)行性腦病和延胡索酸酶缺乏的兩個(gè)胞親中延胡索酸酶基因的突變，臨床研究雜志(Journal ofClinical Investigations)，1994年6月，93(6)2514-8；Narajanan等，表現(xiàn)出張力減退和無反射的先天性延胡索酸酶缺乏，兒童神經(jīng)學(xué)雜志(Journal of Children Neurologie)，1996年5月，11(3)252-55；Coughlin等人延胡索酸酶缺乏的分子分析和產(chǎn)前診斷，Mol.Genet.Meta.1998年4月；254-62；Zinn等，延胡索酸酶缺乏中的succinalpurins異常)，延胡索酸酶缺乏具有嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，延胡索酸酶缺乏是影響線粒體酶和胞質(zhì)酶的常染色體隱性腦病。另外還有報(bào)道，順烏頭酸酶缺乏和2-酮戊二酸脫氫酶缺乏和琥珀酸脫氫酶缺乏可以產(chǎn)生神經(jīng)變性疾病(Drugge J.J.Med.Genet.，1995年5月；32(5)344-7，有l(wèi)egtic archdiocese，琥珀酸脫氫酶和順烏頭酸酶缺乏的遺傳性肌??；Dunkelman等，Neuropediatric 2000年2月；31(1)35-8；有間歇2-酮戊二酸尿的2-酮戊二酸脫氫酶缺乏)。已經(jīng)有人提出，腦肌病、心肌病和其他神經(jīng)疾病可能是由于在生物能代謝中，特別是在Krebs-循環(huán)、呼吸鏈和尿素循環(huán)中，編碼催化中間步驟的酶的DNA的遺傳性或獲得性突變。已發(fā)現(xiàn)許多這樣的神經(jīng)疾病是致命的。
很明顯，上述缺乏不限于神經(jīng)疾病，而反映細(xì)胞生物能代謝的重要性，和Krebs-循環(huán)，呼吸鏈和尿素循環(huán)這樣的代謝途徑中缺乏的重要性。其中的缺乏導(dǎo)致生物能的缺乏從而不僅僅引起神經(jīng)效應(yīng)而且引起所有種類的人疾病包括心力衰竭病癥。最常見的形式，特發(fā)性心肌病是上百萬個(gè)心肌細(xì)胞的細(xì)胞功能失調(diào)引起的。這種功能失調(diào)的最常見原因是細(xì)胞能的利用不足，使心肌細(xì)胞喪失心臟泵功能需要的基本能量。
所以，需要預(yù)防和治療細(xì)胞生物能代謝的功能失調(diào)的方法和組合物。
由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷影響細(xì)胞的Krebs循環(huán)和其他代謝能量循環(huán)，顯然要尋找修復(fù)編碼補(bǔ)償在Krebs循環(huán)和其他代謝能量循環(huán)中的缺乏所必須的酶的基因的遺傳性和獲得性突變的方法和手段。但是，盡管基因技術(shù)變得越來越先進(jìn)，但它在很大程度上仍然是理論性的，有功能障礙，并且可能引起至今尚未知的副作用。
在另一方面，通過對(duì)機(jī)體施用所缺乏的成分而補(bǔ)償在生物能代謝中的這類缺乏似乎也是顯然的。但是，生物能代謝途徑，特別是Krebs-循環(huán)是在很久以前發(fā)現(xiàn)的，生物能代謝是在大多封閉的系統(tǒng)中發(fā)生的非常復(fù)雜的過程。在骨骼肌中，三羧酸循環(huán)的主要作用是提供給ATP合成的電子傳遞鏈以還原當(dāng)量，并且作為一個(gè)封閉的循環(huán)而起作用，其中二氧化碳基本上完全氧化進(jìn)入碳骨架。在肝中，三羧酸循環(huán)作為開放的循環(huán)起作用，碳骨架在不同側(cè)進(jìn)入循環(huán)和離開循環(huán)，以提供線粒體和胞質(zhì)中生物合成過程的底物(Zinn等，延胡索酸酶缺乏線粒體腦肌病的新原因，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，315卷，1986年8月21日)。
所以，Krebs-循環(huán)、尿素循環(huán)和/或呼吸鏈的真正的生物化學(xué)成分的缺乏不被理解為疾病病理的原因或起作用的因素。另外，目前沒有已知的含有這些途徑的生物化學(xué)化合物的組合的預(yù)防或治療處方。雖然，這些缺乏許多年以前就已發(fā)現(xiàn)，但對(duì)施用化合物以補(bǔ)償這些缺乏似乎存在偏見，因?yàn)橐延械囊粋€(gè)事實(shí)是，這樣的循環(huán)是封閉的或只允許有限的化學(xué)成分如碳骨架進(jìn)入。
令人吃驚的是，我已經(jīng)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)償代謝循環(huán)中酶缺乏的化合物的某些組合物能夠修復(fù)遺傳性或獲得性缺陷，盡管還不知道這樣的化合物以何種方式起效，是進(jìn)入這些途徑還是以不同的方式起作用。我還發(fā)現(xiàn)不必檢測(cè)這些循環(huán)中的哪個(gè)中間步驟存在缺乏，所以化合物的組合物可用以覆蓋可能的酶缺乏而不用考慮何處存在這樣的缺乏。因?yàn)槲依玫倪@些組合物沒有已知的副作用，所以補(bǔ)償作用中不需要的化合物被排出體外而不造成任何傷害。
所以，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)克服這些缺乏的組合物和方法。
本發(fā)明的特征是參與活細(xì)胞生物能代謝的生物化學(xué)化合物的組合物，以及用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物中的疾病和其他健康狀況的方法。
因?yàn)榧?xì)胞生物能的缺乏是重要的病理機(jī)制，需要提供參與Krebs循環(huán)，呼吸鏈和/或尿素循環(huán)中的生物化學(xué)化合物的組合物。
這些生物化學(xué)途徑的生物化學(xué)化合物的組合物可以提供維持細(xì)胞中細(xì)胞能代謝最佳水平的必需生物能分子，從而有助于預(yù)防和治療器官功能失調(diào)和疾病。
我還沒有在科學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于這樣的生物化學(xué)化合物的組合物或它們的治療用途的敘述。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在附圖和下面的說明中得到闡述。本發(fā)明的其他特征，目的和優(yōu)點(diǎn)將從說明書和附圖以及權(quán)利要求來闡明。
本發(fā)明的特征是Krebs循環(huán)，和/或呼吸鏈和/或尿素循環(huán)的生物化學(xué)中間產(chǎn)物單獨(dú)或與生化輔因子聯(lián)合的預(yù)防和治療用途。a) Krebs-循環(huán)Krebs-循環(huán)的生化中間產(chǎn)物是檸檬酸，順烏頭酸，異檸檬酸，草酰琥珀酸，α-酮戊二酸，琥珀酰輔酶A，琥珀酸，延胡索酸，蘋果酸，草酰乙酸，以及Krebs循環(huán)的直接前體生化化合物，即乙酰輔酶A和丙酮酸。
由于這些化合物在能量代謝中的重要性不同，出于本發(fā)明的目的將它們分成兩類A.A類(表1)琥珀酸，延胡索酸，L-蘋果酸，α-酮戊二酸。B.B類(表2)檸檬酸，順烏頭酸，異檸檬酸，草酰琥珀酸，琥珀酰輔酶A，草酰乙酸以及乙酰輔酶A和丙酮酸。b)呼吸鏈呼吸鏈的生物化學(xué)化合物(表3)是輔酶Q-10(泛醌)，還原型輔酶Q(泛醇)，泛醌/泛醇化合物家族的其他化合物，血紅素a(細(xì)胞色素a的部分)，血紅素b(細(xì)胞色素b的部分)和血紅素c(細(xì)胞色素c的部分)。c)尿素循環(huán)尿素循環(huán)的生物化學(xué)化合物(表4)是瓜氨酸，精氨琥珀酸，精氨酸，鳥氨酸和天冬氨酸。d)細(xì)胞能量代謝的輔因子細(xì)胞能量代謝的生物化學(xué)輔因子(表5)是硫辛酸，硫辛酰胺，乙酰硫辛酰胺，賴氨酸，肉堿，抗壞血酸，硫胺素，核黃素，煙酸，煙酰胺，泛酸，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)，還原型NADP(NADPH)，喹啉酸(NAD/NADP前體)，黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，還原型黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH)，黃素單核苷酸(FMN)，還原型黃素單核苷酸(FMNH2)，腺苷二磷酸(ADP)，腺苷三磷酸(ATP)，鳥苷二磷酸(GDP)，鳥苷三磷酸(GTP)，鎂(Mg++)，鈣(Ca++)，錳(Mn++)，銅、硫酸鐵、鉬。
本專利中要求保護(hù)的化合物在醫(yī)學(xué)中有廣泛的應(yīng)用。在本專利中要求保護(hù)的化合物可以用于維持和恢復(fù)機(jī)體中基本上每個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞能量。所以，本文要求保護(hù)的化合物可以用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物中的多種疾病。
在組合物的第一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)參與Krebs循環(huán)，呼吸鏈和尿素循環(huán)細(xì)胞生物能代謝的化學(xué)物質(zhì)的組合物，均緊密相關(guān)包括這些循環(huán)的中間產(chǎn)物及其前體和輔因子，因?yàn)榭赡懿淮_定在這些循環(huán)的哪個(gè)中間步驟存在酶缺乏。
在另外的一個(gè)實(shí)施方案中，如表1，A類中所示要求保護(hù)Krebs循環(huán)的生物化學(xué)物質(zhì)。
在另外的實(shí)施方案中，要求保護(hù)Krebs循環(huán)的其他中間步驟的生化物質(zhì)。
在另外的一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)呼吸鏈的生物化學(xué)化合物(表3)包括輔酶。
在另外的一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)尿素循環(huán)的生物化學(xué)化合物。
在另外的一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)加強(qiáng)代謝的酶反應(yīng)的輔因子及其前體、維生素和輔基和酶活化劑。
表1Krebs循環(huán)化合物類別A生物化學(xué)物質(zhì) 單位 要求保護(hù)的量琥珀酸 mg 0.001-100,000延胡索酸 mg 0.001-100,000L-蘋果酸 mg 0.001-100,000α-酮戊二酸 mg 0.001-100,000表2Krebs循環(huán)化合物類別B生物化學(xué)物質(zhì)單位要求保護(hù)的量丙酮酸 mg 0.001-100,000乙酰輔酶Amg 0.001-100,000檸檬酸 mg 0.001-100,000順烏頭酸 mg 0.001-100,000異檸檬酸 mg 0.001-100,000草酰琥珀酸 mg 0.001-100,0002-酮戊二酸 mg 0.001-100,000琥珀酰輔酶A mg 0.001-100,000草酰乙酸 mg 0.001-100,000表3細(xì)胞呼吸鏈化合物生物化學(xué)物質(zhì)單位 要求保護(hù)的量輔酶Q-10(泛醌) mg 0.001-100,000還原型輔酶Q(泛醇)mg 0.001-100,000血紅素a(細(xì)胞色素a的部分) mg 0.001-10,000
血紅素b(細(xì)胞色素b的部分)mg 0.001-10,000血紅素c(細(xì)胞色素c的部分)mg 0.001-10,000表4細(xì)胞尿素循環(huán)化合物生物化學(xué)物質(zhì) 單位 要求保護(hù)的量瓜氨酸 mg 0.001-100,000精氨琥珀酸 mg 0.001-100,000精氨酸 mg 0.001-10,000鳥氨酸 mg 0.001-10,000天冬氨酸mg 0.001-10,000表5細(xì)胞能量代謝的生物化學(xué)輔因子生物化學(xué)物質(zhì) 單位 要求保護(hù)的量硫辛酸 mg 0.001-100,000硫辛酰胺(硫辛酸+賴氨酸) mg 0.001-100,000乙酰硫辛酰胺mg 0.001-100,000賴氨酸 mg 0.001-100,000肉堿mg 0.001-100,000抗壞血酸mg 0.001-100,000硫胺素 mg 0.001-100,000核黃素 mg 0.001-100,000煙酸mg 0.001-100,000煙酰胺 mg 0.001-100,000泛酸mg 0.001-100,000煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD) mg 0.001-100,000還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH) mg 0.001-100,000
煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)mg 0.001-100,000還原型NADP(NADPH) mg 0.001-100,000喹啉酸(NAD/NADP前體) mg 0.001-100,000黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD) mg 0.001-100,000還原型黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH)mg 0.001-100,000黃素單核苷酸(FMN) mg 0.001-100,000還原型黃素單核苷酸(FMNH2)mg 0.001-100,000腺苷二磷酸(ADP) mg 0.001-100,000腺苷三磷酸(ATP) mg 0.001-100,000鳥苷二磷酸(GDP) mg 0.001-100,000鳥苷三磷酸(GTP) mg 0.001-100,000鎂(Mg++) mg 0.001-100,000鈣(Ca++) mg 0.001-100,000錳(Mn++) mg 0.001-100,000銅mg 0.001-1,000硫酸鐵mg 0.001-1,000鉬mg 0.001-1,000mg＝毫克已經(jīng)敘述了本發(fā)明的許多實(shí)施方案。但是可以理解可以作出各種修改而不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。因此，其他實(shí)施方案也在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.參與通過Krebs循環(huán)、呼吸鏈和尿素循環(huán)進(jìn)行的細(xì)胞生物能代謝的化學(xué)物質(zhì)的組合物，包括所述循環(huán)的一種或多種中間產(chǎn)物和/或其前體及輔因子以改善細(xì)胞能量代謝。
2.兩種或多種下列生物化學(xué)物質(zhì)的組合物琥珀酸，延胡索酸，L-蘋果酸，α-酮戊二酸-不考慮其量-用于改善細(xì)胞能量代謝。
3.兩種或多種下列生物化學(xué)物質(zhì)的組合物檸檬酸，順烏頭酸，異檸檬酸，草酰琥珀酸，α-酮戊二酸，琥珀酰輔酶A，琥珀酸，延胡索酸，L-蘋果酸，草酰乙酸，乙酰輔酶A和丙酮酸-不考慮其量-用于改善細(xì)胞能量代謝。
4.兩種或多種下列生物化學(xué)物質(zhì)的組合物輔酶Q-10(泛醌)，還原型輔酶Q(泛醇)，泛醌/泛醇家族化合物的其他化合物，血紅素a(細(xì)胞色素a的部分)，血紅素b(細(xì)胞色素b的部分)和血紅素c(細(xì)胞色素c的部分)-不考慮其量-用于改善細(xì)胞能量代謝。
5.任何或所有下列生物化學(xué)化合物的組合物瓜氨酸，精氨琥珀酸，精氨酸，鳥氨酸和天冬氨酸-不考慮其量-用于改善細(xì)胞能量代謝。
6.權(quán)利要求1-5所述的組合物，還包括任何或所有下列生物化學(xué)化合物硫辛酸，硫辛酰胺，乙酰硫辛酰胺，賴氨酸，肉堿，抗壞血酸，硫胺素，核黃素，煙酸，煙酰胺，泛酸，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)，還原型NADP(NADPH)，喹啉酸(NAD/NADP前體)，黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，還原型黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH)，黃素單核苷酸(FMN)，還原型黃素單核苷酸(FMNH2)，腺苷二磷酸(ADP)，腺苷三磷酸(ATP)，鳥苷二磷酸(GDP)，鳥苷三磷酸(GTP)，鎂(Mg++)，鈣(Ca++)，錳(Mn++)，銅，硫酸鐵，鉬-不考慮其量-用于改善細(xì)胞能量代謝。
7.權(quán)利要求1-6所述的生物化學(xué)物質(zhì)的組合物，其中所述組合物以下列形式提供給病人片劑，丸劑，注射液，浸劑，吸入劑，栓劑或其他藥學(xué)可接受載體和/或遞送方式。
8.權(quán)利要求1-7所述的生物化學(xué)物質(zhì)的組合物，其中組合物中所選擇的各生物化學(xué)物質(zhì)的劑量足以發(fā)揮預(yù)防和/或治療效果但低于會(huì)引起副作用的水平。
全文摘要
參與細(xì)胞生物能代謝的生物化學(xué)化合物的組合物及其在預(yù)防和治療疾病中的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/708GK1457255SQ02800284
公開日2003年11月19日 申請(qǐng)日期2002年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月14日
發(fā)明者馬蒂亞斯·拉特 申請(qǐng)人:馬蒂亞斯·拉特