專利名稱：一種治療冠心病心絞痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于防治冠心病心絞痛的藥物，特別是以中藥材配制的藥物制劑。
背景技術(shù)：
冠心病心絞痛是嚴(yán)重危害中老年人身體健康的常見病、多發(fā)病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的內(nèi)科治療藥物大多著重于緩解心絞痛急性癥狀，難以達(dá)到持久的穩(wěn)定療效。而且這些藥物在常用量，或?yàn)檠杆俳獬慕g痛癥狀而加大用量時，常常出現(xiàn)較大的副作用。中醫(yī)藥在治療冠心病心絞痛方面有自己的特色和優(yōu)勢，出現(xiàn)了不少對治療冠心病心絞痛有一定療效的中成藥，如丹參片、復(fù)方丹參片、丹參滴丸、地奧心血康制劑、通心絡(luò)膠囊等。但這些中成藥普遍存在療效低、起效慢的缺點(diǎn)，常需與多種西藥同時使用。另如復(fù)方丹參片和通心絡(luò)膠囊等制劑都含有冰片類礦物質(zhì)，容易發(fā)生剌激胃腸、影響視神經(jīng)等不良反應(yīng)。通心絡(luò)膠囊還存在引發(fā)過敏反應(yīng)的問題。
按照本發(fā)明人提供的93103012號中國發(fā)明專利方法生產(chǎn)的中成藥參芍片，部分克服了上述中成藥的缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用十多年取得一定的療效。該藥最大的優(yōu)點(diǎn)是沒有任何副作用，病人長期服用比較安全。但參芍片的療效依然較低，活血化瘀作用不能令人滿意。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥在治療冠心病方面的優(yōu)勢，發(fā)掘療效更好、副作用更少的中成藥是臨床醫(yī)療的需要。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種對冠心病心絞痛、心肌梗塞、心功能不全標(biāo)本兼治，有較好療效的藥物制劑。
本發(fā)明藥物組合物是由以下重量百分比的組分配制的人參莖葉總皂苷0.5～2.0％白芍86～90％郁金9～12.5％上述各組分的最佳重量百分比為，人參莖葉總皂苷0.7％白芍88.7％郁金10.6％上述組分中的中藥材郁金有“溫郁金”、“黃絲郁金”、“桂郁金”、“綠絲郁金”之別，優(yōu)選的是黃絲郁金。
將以上各組分原料藥制成藥劑的基本方法為，對組分中的白芍按“水煮醇沉”的工藝方法得提取物；將白芍提取物與郁金粉、人參莖葉皂苷粉混合，配以制藥可接受的載體，加工制作成藥劑學(xué)上所稱的劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒型沖劑、口服液或其他適用的劑型。
本發(fā)明藥物組合物配方較之93103012號中國發(fā)明專利增加了活血化瘀藥郁金，還調(diào)整了各藥的用量比例。郁金是中醫(yī)傳統(tǒng)的活血化瘀藥，也是目前常用而重要的一種活血祛瘀中藥。為姜科植物黃絲郁金，中醫(yī)典籍認(rèn)為，郁金為行氣化郁、清心涼血、破瘀散結(jié)、治療“心腹痼疾”之良藥。大量資料表明，郁金除有活血益氣、化瘀通絡(luò)、抗心腦缺血、抗血小板聚集、抗血液粘稠作用外，還有抗過敏、抗自由基、解毒、降血脂、修復(fù)因動脈硬化而損傷的血管內(nèi)膜的作用，對神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)均有較強(qiáng)的生理活性。郁金的這些藥理作用對提高心血管病患者的整體健康素質(zhì)有重要意義。藥理學(xué)試驗(yàn)證明，郁金能擴(kuò)張動物的冠脈、增加冠脈血流量、改善微循環(huán)、降血脂、對動脈硬化損害的血管內(nèi)皮細(xì)胞有修復(fù)作用，對實(shí)驗(yàn)性心律失常有顯著的治療效果。
按中醫(yī)學(xué)理論，白芍在本發(fā)明藥物組合物配方中為君藥。白芍具有活血化瘀、解痙止痛、擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量、抗心肌缺血、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用。中藥藥理學(xué)研究表明，白芍水溶物可延長異丙腎上腺素所致動物心肌缺氧的存活時間，對抗由腦垂體后葉素引起動物的心電圖變化，增加小鼠心肌對86Rb的攝取量，從而增加小鼠心肌的營養(yǎng)血流量。臨床實(shí)驗(yàn)證明白芍可預(yù)防和治療冠心病心絞痛、心肌梗塞及腦缺血等癥。本方獨(dú)取白芍是因其藥性平和，活血而不破血，抗凝血而不引起出血，對改善心血管功能有卓效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，白芍的主要有效成分為芍藥苷。
本發(fā)明藥物制備工藝是先將白芍加水煎煮，再用乙醇沉淀的方法去除水提液雜質(zhì)，達(dá)到純化的目的。乙醇濃度選用60％～90％，以70％最佳。
本發(fā)明的另一組分人參莖葉總皂苷，試驗(yàn)證明，其對心血管系統(tǒng)的藥理作用，具有與人參和人參根總皂苷基本相同的特點(diǎn)擴(kuò)張動物的冠脈、增加冠脈血流量、治療心功能不全和心源性休克等。之外，人參莖葉總皂苷還對缺氧缺糖的心肌有保護(hù)作用，對乳鼠心肌細(xì)胞的DNA合成有促進(jìn)作用。按中醫(yī)理論，人參莖葉總皂苷在本方中主要起理氣作用，并具有行氣而不破氣的特點(diǎn)。
以上三藥組合，活血化瘀、益氣止痛、扶正固本，并有抗凝血、抗血小板聚集、抗血液粘稠，改善微循環(huán)作用。
對本發(fā)明藥物進(jìn)行的藥理學(xué)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本藥能明顯增加犬的冠脈血流量和心肌血流量、心臟指數(shù)、心博指數(shù)、心輸出量；減少心肌耗氧量及心肌氧攝取率；降低冠脈阻力，總外周阻力；明顯降低心肌缺血程度、心肌缺血范圍及心肌梗塞范圍；同時可降低血清LDH(乳酸脫氫酶)、AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)和CPK(血清磷酸肌酸激酶)的含量?？蓽p輕因注射異丙腎上腺素引起大鼠急性心肌缺血的損傷，同時對異丙腎上腺素引起的大鼠血漿MDA升高有抑制作用；能顯著延長小鼠在常壓缺氧和異丙腎上腺素造成心肌缺血、缺氧條件下的存活時間；抑制大鼠體內(nèi)血栓形成，降低血瘀模型大鼠的血液粘度，改善血液流變性。實(shí)驗(yàn)并且表明本藥無毒副反應(yīng)。臨床應(yīng)用證明對治療心血管病有較好療效。不但對治療冠心病心絞痛有良好療效，還可用于治療心供血不足、心肌梗塞、心律不齊、心功能不全等形式的冠心病。
本發(fā)明藥物制劑的質(zhì)量控制，可采用TLC(薄層色譜)法和HPLC(高效液相色譜)法測定芍藥苷含量；對郁金藥材、人參莖葉皂苷純品進(jìn)行TLC鑒別。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1 制取膠囊稱取白芍1750克、人參莖葉總皂苷13克、郁金210克。
將白芍加水浸泡2小時后煎煮2次，每次1小時。合并濾液，濃縮至相對密度為1.05～1.10(50℃測定)，用70％乙醇沉淀的方法去除水提液雜質(zhì)，減壓回收乙醇。真空干燥成干浸膏，粉碎，過篩，加入人參莖葉總皂苷、郁金粉，混勻，干燥(60℃以下)，裝膠囊1000粒即得。一般成人每次口服4粒，1日2次。
實(shí)施例2 制取片劑稱取白芍3500克、人參莖葉總皂苷60克、郁金500克。
將白芍加水浸泡3小時后煎煮2次，每次1小時。合并濾液，濃縮至相對密度為1.05～1.10(50℃測定)，用70％乙醇沉淀的方法去除水提液雜質(zhì)，減壓回收乙醇。真空干燥成干浸膏，粉碎，過篩，加入人參莖葉總皂苷、郁金粉混勻，干燥(60℃以下)，壓片4000粒。一般成人每次口服4片，1日3～4次。
實(shí)施例3 治療冠心病心絞痛60例療效觀察(一)病例選取標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法依據(jù)冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照WHO制定的“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，選擇120例住院及門診冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為治療組和對照組各60例。治療組男36例，女24例；年齡34～67歲，平均年齡56.37歲。對照組男41例，女19例，平均年齡59.14歲。兩組年齡、性別間無顯著差異。
對照組口服心痛定片10mg，1日3次。治療組口服按照實(shí)施例1方法制作的膠囊，每次4粒，1日2次。兩組療程均為4周。
(二)觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)兩組病例均觀察，①心絞痛每周發(fā)作次數(shù)的變化及使用硝酸甘油量的增減；②治療前后心電圖的變化。
心絞痛癥狀的療效及心電圖療效參照1979年全國中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常研究座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》。
(三)結(jié)果1.對心絞痛癥狀的療效治療組總有效率明顯高于對照組(P＜0.05)，見表1。
表1心絞痛癥狀的療效[例(％)]
2.對缺血性心電圖的療效治療組明顯好于對照組(P＜0.05)，見表2。
表2兩組心電圖變化比較(例)
3.對硝酸甘油用量的影響與對照組比較，治療組治療后硝酸甘油周用量明顯減少(P＜0.02)，見表3。
表3硝酸甘油周用量變化(x±s)
以上臨床觀察表明，本發(fā)明藥物能緩解心絞痛癥狀，降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間，從而也減少硝酸甘油用量，同時對心電圖有明顯的改善作用。
實(shí)施例4 治療冠心病心絞痛40例療效觀察(一)病例選取標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法依據(jù)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照WHO制定的“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，選擇40例住院及門診冠心病心絞痛患者，男30例，女10例；年齡34～67歲，平均年齡56.37歲。病程1～13年，平均8.8年。全部病例給予口服按照實(shí)施例2方法制作的片劑，每次4片，每日4次，療程為4周。
(二)觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)兩組病例均觀察，①心絞痛每周發(fā)作的變化；②治療前后心電圖的變化。
心絞痛癥狀及心電圖療效參照1979年全國中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常研究座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》。
(三)結(jié)果本發(fā)明藥物治療后心絞痛總有效率為92.6％，缺血性心電圖ST-T改善率為64.4％，對RR間隙、PR間隙、QRS時限無影響(見表1)。
表1 心絞痛癥狀的療效(例)
本發(fā)明藥物治療對心率、血壓和心率血壓乘積(RPP)無明顯影響。治療前后血脂、血糖、電解質(zhì)及肝腎功能均無改變，而硝酸甘油用量明顯減少(P＜0.001)，見表2。
表2治療前后觀察指標(biāo)比較(x±s)
試驗(yàn)治療期間同時觀察到，無不良反應(yīng)發(fā)生。
結(jié)論穩(wěn)定性勞累型心絞痛和不穩(wěn)定性自發(fā)型心絞痛，雖然它們的發(fā)病機(jī)理不完全相同，但經(jīng)本發(fā)明藥物治療4周都有良好療效。治療后硝酸甘油用量明顯減少，心絞痛發(fā)作明顯減少。本發(fā)明藥物對血脂、血糖、電解質(zhì)及肝腎功能均無影響，治療期間無不良反應(yīng)發(fā)生。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的藥物組合物，它是由以下重量配比的原料藥制作的藥劑人參莖葉總皂苷0.5～2.0％白芍86～90％郁金9～12.5％
2.權(quán)利要求1所說藥物組合物，各組分原料的重量配比為，人參莖葉總皂苷0.7％白芍88.7％郁金10.6％
3.權(quán)利要求1和2所說的郁金是黃絲郁金。
4.權(quán)利要求1和2所說的藥物，配以制藥可接受的載體，加工制作成藥劑學(xué)上所稱的任何一種劑型。
5.權(quán)利要求4所說的劑型是膠囊劑、片劑。
6.權(quán)利要求1和2所說藥劑的制備方法，其中的白芍加水煎煮后采用乙醇沉淀的方法去除水提液雜質(zhì)。
7.權(quán)利要求6所說白芍煎煮液的乙醇沉淀方法，所用乙醇濃度為60％～90％。
8.權(quán)利要求6所說白芍煎煮液的乙醇沉淀方法，所用乙醇濃度為70％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病心絞痛的藥物組合物的配方和制備方法。它的組分包括人參莖葉總皂苷、白芍和郁金。其中的白芍用水煮醇沉的方法提取?？梢灾谱鞒赡z囊劑、片劑、顆粒型沖劑、口服液或其他適用的劑型。也適用于治療心供血不足、心肌梗塞、心律不齊、心功能不全等形式的冠心病。
文檔編號A61P9/10GK1511556SQ0215921
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者胡錦心, 邢亞東 申請人:邢亞東