專利名稱：紐偌芬得(Neurofender)能夠預(yù)防和延緩人類大腦神經(jīng)細(xì)胞的衰老和死亡的新制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
老年大腦神經(jīng)細(xì)胞衰老退化的原因，病理過(guò)程結(jié)果。
紐偌芬得是延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命，延緩神經(jīng)細(xì)胞衰老和死亡的藥物。老年大腦神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)度衰老和死亡是一個(gè)明顯的病理過(guò)程，它所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)如大腦反應(yīng)遲鈍，記憶減退，目光呆滯，行為異常等。導(dǎo)致這些現(xiàn)象的誘因是多方面的，但其病理過(guò)程基本相似(1，2，3，)。
1.自主的神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞存活與死亡調(diào)控系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，則神經(jīng)細(xì)胞死亡加速，神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量減少。
2.神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞能量代謝活動(dòng)減弱，神經(jīng)細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化離子的處理功能下降，這些離子對(duì)DNA和蛋白質(zhì)的損傷加劇，導(dǎo)致細(xì)胞死亡加速。
3.神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)正常降解的蛋白質(zhì)的處理能力降低，變性蛋白質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)累積，誘發(fā)細(xì)胞走向死亡。
4.神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性減弱，導(dǎo)致由成年干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的新生神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，新生成的神經(jīng)突觸數(shù)量減少，神經(jīng)細(xì)胞的置換過(guò)程減弱，大腦神經(jīng)損傷加速。
背景技術(shù)：
大腦神經(jīng)細(xì)胞存活的機(jī)理。
大腦神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)性誘發(fā)的長(zhǎng)期強(qiáng)化力(LTPLong TermPotentiation)和長(zhǎng)期減化力(LTDLong Term Depression)是大腦神經(jīng)進(jìn)行學(xué)習(xí)，記憶，和存活的生理和生化基礎(chǔ)(4，5，6，7)。在生理狀況下，神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)性包括以下三個(gè)方面上游細(xì)胞通過(guò)神經(jīng)軸突傳下來(lái)的神經(jīng)沖動(dòng)；細(xì)胞周圍微環(huán)境改變導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞膜電位的改變所誘發(fā)的神經(jīng)沖動(dòng)；外源細(xì)胞分泌的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控因子與細(xì)胞膜上受體結(jié)合所誘導(dǎo)的膜電位和生化變化。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)性增高的時(shí)候，它表現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞膜電位的變化和細(xì)胞膜上各種離子通路(L Type VSCCs)和受體(AMPAR，NMDAR，NGFR，BDNFR)的活性的改變，這些改變作為神經(jīng)細(xì)胞的第一信使，導(dǎo)致流入細(xì)胞漿的Ca++增多，DAG/IP3/PKC/PKA生成增多，這些因子作為第二信使將激活至少三個(gè)信息傳遞系統(tǒng)RAS/MAPK系統(tǒng)；cAMP/PKA系統(tǒng)；CAMKII/IV系統(tǒng)；并通過(guò)這些信息系統(tǒng)將神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性增強(qiáng)的信息傳入細(xì)胞核內(nèi)形成激活的基因轉(zhuǎn)錄因子(CREB，MEF2，MCY)。這些被激活的轉(zhuǎn)錄因子將調(diào)控它們的下游靶基因，最終引起基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白合成增多，能量代謝加強(qiáng)(ATP)，DNA修補(bǔ)活性加強(qiáng)，壓力應(yīng)激信息系統(tǒng)(P38/JNK)和炎癥反應(yīng)信息系統(tǒng)(CALCINEURIN)的活性被抑制，則蛋白降解，細(xì)胞衰老和死亡過(guò)程減速；LTP形成；神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突生長(zhǎng)加速；軸突形成增多；細(xì)胞存活時(shí)間延長(zhǎng)(8，9，10，11)。
從時(shí)間的角度看，細(xì)胞活動(dòng)性誘發(fā)的LTP形成和神經(jīng)細(xì)胞存活延長(zhǎng)可分為至少兩個(gè)階段細(xì)胞即時(shí)早期反應(yīng)階段(Immediate earlyphase)和后期反應(yīng)階段(Late response phase)。第一階段是神經(jīng)細(xì)胞的即刻對(duì)刺激的反應(yīng)，歷時(shí)短，不超過(guò)30分鐘，無(wú)新基因轉(zhuǎn)錄和新蛋白質(zhì)合成過(guò)程的卷入。完全依賴于細(xì)胞現(xiàn)有的細(xì)胞生理，能量，和系統(tǒng)狀態(tài)來(lái)應(yīng)對(duì)誘導(dǎo)。第二階段是細(xì)胞對(duì)持續(xù)強(qiáng)刺激的生理和生化的完全適應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)歷時(shí)長(zhǎng)，可持續(xù)幾個(gè)小時(shí)或幾天。有新基因轉(zhuǎn)錄和新蛋白質(zhì)的合成，細(xì)胞現(xiàn)有的細(xì)胞生理，能量，和系統(tǒng)狀態(tài)的適應(yīng)性改變引導(dǎo)著神經(jīng)細(xì)胞走向存活(12)。
MAPK系統(tǒng)MAPK系統(tǒng)是由以下五個(gè)部份組成第二信息Ca++/DAG/IP3；RAS/RAF；MAPKKK；MAPKK/P42/44；MAPK；CREB。信息激活第二信使后激活RAS，RAS使MAPKKK，MAPKK，和MAPK激酶級(jí)連磷酸化。磷酸化的MAPK激酶通過(guò)同樣的磷酸化過(guò)程使CREB由無(wú)活性狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)?；罨蟮腃REB進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因的表達(dá)(見(jiàn)圖1)(9，11)。
cAMP/PKA系統(tǒng)cAMP/PKA系統(tǒng)由cAMP，PKA，CREB組成。DAG/IP3的激活導(dǎo)致cAMP濃度增高，cAMP通過(guò)PKA激活轉(zhuǎn)錄因子CRAB(見(jiàn)圖2)(9，11)。
Ca++/CAMKII/IV系統(tǒng)Ca++/CAMKII/IV系統(tǒng)是由Ca++/CAMKII/IV/CREB組成。激活的CAMKII/IV可以使CREB磷酸化以使CREB活性增高(見(jiàn)圖2)(9，11)。
P38/JNK系統(tǒng)P38/JNK系統(tǒng)是在外界壓力環(huán)境條件下細(xì)胞特有的反應(yīng)系統(tǒng)。P38/JNK是由MAPK4/7和MAPK3/5激活，然后激活轉(zhuǎn)錄因子CREB/MEF/JUN，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解加速，DNA損傷修飾減緩，減少PSD上AMPA受體的數(shù)量，增強(qiáng)LTD的形成，細(xì)胞走向死亡(見(jiàn)圖3)(9，11，13)。
BDNF(Brain Derived Neurotrophy Factor大腦神經(jīng)細(xì)胞生成分泌的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子)BDNF是由大腦Glia間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)分泌的蛋白分子。BDNF可與神經(jīng)細(xì)胞膜上的BDNF受體結(jié)合，通過(guò)RAS/MAPK信息傳遞系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。最近的資料表明，自然界物質(zhì)Coffeine，Cokaine可特異性的激活BDNF基因的表達(dá)和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)(見(jiàn)圖4)(14，15，16，17，18，19，20，21，22)。
LTP/LTD的分子生物學(xué)機(jī)理如前所述，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膜的張力(LTP)和減低其張力對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的學(xué)習(xí)，記憶，和存活有其重要的意義。最新發(fā)表的研究資料顯示，神經(jīng)細(xì)胞活性誘發(fā)的LTP，是由RAS/MAPK信息傳遞系統(tǒng)所控制，通過(guò)增加神經(jīng)細(xì)胞突觸后(PSDPost Synapse Density)膜上的AMPA受體的數(shù)量，以增強(qiáng)PSD的反應(yīng)強(qiáng)度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。相反的是，誘發(fā)的LTD是由P38信息傳遞系統(tǒng)所控制的RAP蛋白質(zhì)的活性，通過(guò)減少PSD上的AMPA受體數(shù)量以減弱PSD的反應(yīng)強(qiáng)度來(lái)實(shí)現(xiàn)的(23，24)。
以上所描述的與大腦學(xué)習(xí)，記憶，和神經(jīng)細(xì)胞存活或死亡的各種分子生物學(xué)原理已經(jīng)在動(dòng)物體內(nèi)得到了肯定，明確的證實(shí)(25，26，27，28)。
根據(jù)以上所述的神經(jīng)細(xì)胞存活與死亡的分子生物學(xué)原理，我們可以得出以下三個(gè)基本的結(jié)論1.神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活是受細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)嚴(yán)格控制的過(guò)程。
2.控制細(xì)胞存活和控制死亡的信息系統(tǒng)之間的平衡狀態(tài)是決定神經(jīng)細(xì)胞生存狀態(tài)的決定因素。
3.選擇有效的藥物，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)性和減弱控制神經(jīng)細(xì)胞死亡的信息系統(tǒng)的活性，可以有效地延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡，加強(qiáng)新生神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，和對(duì)死亡細(xì)胞的置換，為早期有效地預(yù)防大腦退化和衰老提供了有效的措施和方法(見(jiàn)圖7)。
二.
發(fā)明內(nèi)容
生物藥物的名稱，結(jié)構(gòu)及作用原理本發(fā)明的藥物，紐偌芬得(Neurofender)，包含兩種藥物成份咖啡因，P38激酶抑制劑。
咖啡因(Caffeine)咖啡因是從咖啡豆中提取的天然物質(zhì)(1，3，7-trimethylaxanthine，C8H11N4O2)，是飲用咖啡的主要有效成份。咖啡因的主要作用有增強(qiáng)大腦神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)性，通過(guò)激活控制神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信息系統(tǒng)以延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，減緩細(xì)胞死亡；咖啡因可以有效的激活BDNF基因的表達(dá)，發(fā)揮BDNF促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的重要作用(19，20，21，22)(見(jiàn)圖7)。
P38激酶抑制劑 P38激酶抑制劑是指比啶咪坐類的化學(xué)制劑(Pyridyl-imidazole)(29，30，31，32，33，34，35，36)，例如SB203580，pyridine，4-[4-(4-fluorophenyl)-2-[4-(methylsulfinyl)-1H-imidazol-5-y1]，MW377.4，P38 IC50＝20nM(見(jiàn)圖5).這類制劑可自由進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)P38激酶有非常特異的選擇性抑制作用(見(jiàn)圖6)，可作為關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的治療藥物(35).最新資料證明，P38激酶抑制劑對(duì)大腦缺氧所造成的損傷有明顯的預(yù)防和治療作用(37)。P38激酶抑制劑特異性地抑制P38激酶，增加PSD上AMPA受體的數(shù)量，減少LTD的形成，降低控制死亡的信息傳遞系統(tǒng)的活性，達(dá)到減緩神經(jīng)細(xì)胞死亡速度的目的(見(jiàn)圖7)。
三.制藥材料來(lái)源制劑咖啡因，SB203580可從制劑公司購(gòu)置。
配方咖啡因200mg，SB203580 0.1μg/一個(gè)膠囊/一天。
制備按照膠囊藥物制備的方式制作。
服用一天一次，每次一粒，午飯后服用。
適應(yīng)人群年齡45歲以上。
禁忌孕婦，兒童，患有甲狀腺功能亢進(jìn)和亢奮性精神病患者。
四.總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)提供了越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)顯示，人類大腦神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活以至死亡過(guò)程是由組織非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩喾N蛋白信息傳遞系統(tǒng)所控制。老年大腦功能衰退和癡呆是由多種因素?cái)_亂正常平衡的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)的活性，以至導(dǎo)致能量，DNA，和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，促使神經(jīng)細(xì)胞走向死亡。由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞系統(tǒng)的活性是可以調(diào)控的，選擇性地使用增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性的制劑，如咖啡因，來(lái)提高控制存活的神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞系統(tǒng)的活性(CAMP/PKA，RAS/MAPK，CAMKII/IV)，選擇性地使用減緩神經(jīng)細(xì)胞死亡速率的制劑，如SB203580，來(lái)減弱控制死亡的神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞系統(tǒng)的活性(P38/JNK)，可以達(dá)到預(yù)防人類老年大腦癡呆，神經(jīng)功能減退的目的(見(jiàn)圖7)。
1.發(fā)明要點(diǎn)第一條 本發(fā)明第一次提出了使用增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性制劑，和抑制P38激酶類制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)控制細(xì)胞存活的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，和控制壓力反應(yīng)的信息系統(tǒng)的活性來(lái)達(dá)到延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命，預(yù)防大腦退化的目的。
第二條 第一條中增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性制劑，是指如咖啡因類制劑對(duì)cAMP/PKA，Ras/MAPK/CREB，Ca++/CaMKII/IV等控制神經(jīng)細(xì)胞存活的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，及通過(guò)對(duì)BDNF誘發(fā)的延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命的作用。
第三條 第一條中抑制P38激酶類制劑，是指包括比啶咪唑類的化學(xué)制劑(Pyridyl-imidazole)，通過(guò)對(duì)P38激酶/JNK細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)活性的抑制，來(lái)減小神經(jīng)細(xì)死亡的速率，達(dá)到預(yù)防大腦老年老化的目的。
2.產(chǎn)品特點(diǎn)藥劑構(gòu)成簡(jiǎn)單，每日服用劑量小，無(wú)毒副作用。
3.產(chǎn)品應(yīng)用
45歲以上人群。
4.禁忌孕婦，兒童，患有甲狀腺功能亢進(jìn)和亢奮性精神病患者。
五.
圖1細(xì)胞內(nèi)MAPK系統(tǒng)圖2鈣離子和信息系統(tǒng)間的關(guān)系圖4BDNF與神經(jīng)軸突之間的關(guān)系圖3P38/JNK信息系統(tǒng)圖4BDNF與神經(jīng)軸突之間的關(guān)系圖5各種P38激酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖6SB203580抑制動(dòng)物體內(nèi)P38激酶活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖7紐偌芬得預(yù)防老年大腦功能退化和神經(jīng)死亡的作用機(jī)理。
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權(quán)利要求
1.本發(fā)明第一次提出了使用增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性制劑，和抑制P38激酶類制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)控制細(xì)胞存活的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，和控制壓力反應(yīng)的信息系統(tǒng)的活性來(lái)達(dá)到延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命，預(yù)防大腦退化的目的。
2.第一條中增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)性制劑，是指如咖啡因類制劑對(duì)cAMP/PKA，Ras/MAPK/CREB，Ca++/CaMKII/IV等控制神經(jīng)細(xì)胞存活的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，及通過(guò)對(duì)BDNF誘發(fā)的延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命的作用。
3.第一條中抑制P38激酶類制劑，是指包括比啶咪唑類的化學(xué)制劑(Pyridyl-imidazole)，通過(guò)對(duì)P38激酶/JNK細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)活性的抑制，來(lái)減小神經(jīng)細(xì)死亡的速率，達(dá)到預(yù)防大腦老年老化的目的。
全文摘要
紐偌芬得是延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命，延緩神經(jīng)細(xì)胞衰老和死亡的藥物。人類大腦中樞神經(jīng)細(xì)胞在五十歲以后的加速衰老死亡是一個(gè)慢性退化性的病理過(guò)程，它是導(dǎo)致老年癡呆，和帕金森氏疾病等的主要原因。在中國(guó)，程度不等的大腦神經(jīng)退化性患者人數(shù)在五百萬(wàn)以上，它對(duì)老年群體的健康帶來(lái)了極大的損害，及早發(fā)現(xiàn)，積極預(yù)防，是減緩大腦神經(jīng)退化的基本原則。本發(fā)明的藥物，紐偌芬得(Neurofender)，包含兩種藥物成分咖啡因，P38激酶抑制劑。這類制劑可加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膜去電位活性，細(xì)胞形成LTP的能力，降低RAP的活性，增加AMPA受體在PSD上的數(shù)量，減低控制細(xì)胞死亡的信息通路的活性來(lái)延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞壽命，延緩神經(jīng)細(xì)胞衰老和死亡。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1565452SQ02154680
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者李惠明, 李莉 申請(qǐng)人:李惠明, 李莉