專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑及制備方法，具體涉及預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
腹部手術(shù)后，由于手術(shù)創(chuàng)傷，異物刺激及病變等因素，極易造成細(xì)胞炎變、水腫、纖維素滲出進(jìn)一步形成索帶，而且胃腸功能在一段時(shí)間內(nèi)處于紊亂、麻痹狀態(tài)，這樣極易造成腸粘連引發(fā)粘連性腸梗阻的發(fā)生，會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐、便閉等癥。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為六腑以通為用，不能則痛。若因氣滯、血瘀、痰濕邪熱瘀阻，導(dǎo)致腑氣不通，氣機(jī)失常，脾氣不升，胃氣不降，大腸傳導(dǎo)失司，臨床上則會(huì)出現(xiàn)痛、脹、葉、閉等癥。腸梗阻是外科的一種常見(jiàn)病，而粘連性腸梗阻又在腸梗阻發(fā)病中占70％以上。為了有效地預(yù)防腸粘連的發(fā)生，多年來(lái)，人們雖采用諸如減少手術(shù)中對(duì)腸管及鄰近臟器漿膜的損傷、手術(shù)中操作輕柔以及術(shù)中使用抗凝劑、激素類(lèi)藥物等辦法，但結(jié)果均不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是利用中醫(yī)理論提供一種具有通里攻下、行氣止痛、健脾燥濕功能的，治療腹部手術(shù)后及單純性粘連性腸梗阻引起的腹痛、腹脹、嘔吐、便閉等癥的新型中藥復(fù)方制劑。
本發(fā)明公開(kāi)的預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑由含有大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝、萊服子活性成份的提取物與藥用輔料組成的口服制劑。
所述的活性成份配方中至少含2～20％(W/W)大黃、4～25％(W/W)枳實(shí)、4～25％(W/W)厚樸、2～20％(W/W)芒硝、4-25％(W/W)萊服子；配方中其余組份選自補(bǔ)脾益氣、扶助損傷之正氣，調(diào)和諸藥作用的藥物，如白術(shù)、茯苓、澤瀉、赤芍、甘草等。
本發(fā)明優(yōu)選的括性成份重量百分比配方為大黃2～20％、枳實(shí)4～25％、厚樸4～25％、芒硝2～20％、萊服子4～25％、白術(shù)8～20％、茯苓10～26％、赤芍10～26％、澤瀉8～20％、甘草8～20％。
本發(fā)明所述的口服制劑是指醫(yī)學(xué)上可接受的各種制劑形式，如顆粒劑、片劑、膠囊劑等；所述的藥用輔料為常規(guī)的制劑輔料。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)上述中藥復(fù)方制劑的制備方法。
本發(fā)明公開(kāi)的預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑的制備包括下列步驟大黃、厚樸采用滲漉法，用60％乙醇滲漉，收集85％倍量的初漉液；續(xù)漉液減壓回收乙醇至流浸膏，備用；枳實(shí)、白術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包含；藥渣與其余藥材加水煎煮二次，濾過(guò)，濾液與提取揮發(fā)油蒸餾后的水溶液合并，濃縮至流浸膏，加適量乙醇醇沉，上清液減壓回收乙醇至流浸膏，與大黃、厚樸流浸膏及芒硝混合，真空干燥至干，粉碎成細(xì)粉，與β-環(huán)糊精包含物及適量糊精混合，加入大黃、厚樸初漉液，得活性成分提取物，然后按常規(guī)方法制成口服制劑如顆粒劑、片劑、膠囊劑等。
本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)上述中藥復(fù)方制劑在制備預(yù)防和治療腸粘連藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物具有通里攻下、健脾燥濕、行氣止痛之功能，主要用于治療腹部手術(shù)后及單純性粘連性腸梗阻引起的腹痛、腹脹、嘔吐、便閉等癥；并有預(yù)防腹部術(shù)后腸粘連的作用。
按中醫(yī)的理論體系可以把粘連性腸梗阻分為三型痞結(jié)型、瘀結(jié)型、疽結(jié)型。本發(fā)明制劑可用于治療痞結(jié)型而出現(xiàn)的腹痛、腹脹、便閉、矢氣不通、惡心嘔吐，舌質(zhì)紅、苔白或厚膩、脈沉弦等癥。
使用劑量為每次服用相當(dāng)于生藥量31g，每日二次。
腹部手術(shù)后，由于手術(shù)創(chuàng)傷，異物刺激及病變等因素，胃腸功能在一段時(shí)間內(nèi)處于紊亂、麻痹狀態(tài)，往往出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心嘔吐、便閉等證；此種狀態(tài)如不能及時(shí)糾正，漿膜下結(jié)締組織釋放血管活性物質(zhì)，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，含大量纖維蛋白原的體液參出，即而凝固成纖維素性疏松粘連，將相鄰臟器的漿膜面粘在一起。如果纖維素性粘連被吸收就會(huì)有成纖維細(xì)胞和血管生成，進(jìn)而形成牢固的纖維性粘連。由于腸粘連造成腸腔狹窄，傳導(dǎo)通路不暢又可形成粘連性腸梗阻。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腹部屬中焦范疇，內(nèi)含脾胃、大腸小腸、膽、膀胱等臟腑?！傲撸瑐骰锒徊兀蕦?shí)而不能滿(mǎn)”。六腑以通為用，不通則痛。若腸胃濕熱蘊(yùn)結(jié)，金刀所致血瘀或先天異常復(fù)感飲食不節(jié)、勞累過(guò)度致使氣機(jī)痞塞，升降失常則會(huì)出現(xiàn)氣滯腑實(shí)證。臨床上往往會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹痞滿(mǎn)、便閉，矢氣不通，惡心嘔吐、舌質(zhì)紅、舌苔白或厚膩，脈沉弦等癥。手術(shù)這種外在的機(jī)械因素，對(duì)人體正氣也是一種損傷，所以治療術(shù)后所引發(fā)的氣滯實(shí)證當(dāng)通里攻下、行氣止痛、健脾燥濕。
本發(fā)明制劑處方中大黃，苦寒，入脾、胃、大腸經(jīng)。瀉下攻積導(dǎo)滯，“蕩滌腸胃，推陳致新”(《本經(jīng)》)，“直降下行，走而不守”(《藥品化義》)，以逐實(shí)邪，使腑氣得通，故為君藥。枳實(shí)，苦微寒，入脾胃經(jīng)。破氣散積消痞，“除寒熱結(jié)”(《本經(jīng)》)；厚樸，苦、辛、溫，入脾、胃、大腸經(jīng)，行氣導(dǎo)滯。味苦下氣，性溫而行散。即能除胃中滯氣，又能燥脾之濕，散滿(mǎn)除脹。芒硝，辛、咸、苦、寒、入胃、大腸、三焦經(jīng)。潤(rùn)燥軟堅(jiān)，亦“滌腸中宿垢”(《珍珠囊》)。萊服子，辛、甘、平、入脾、胃經(jīng)，長(zhǎng)于順氣開(kāi)郁，消食除脹。上四味共為臣藥，助君藥以增通攻下、行氣導(dǎo)滯、消痞除脹之功效。臣藥中前三味藥與君藥大黃合為大承氣湯，乃通里攻下之名方。手術(shù)必傷及正氣，通腑瀉下之品必?fù)p及脾胃之氣，故方中用白術(shù)，取其味苦，而甘溫之性，健脾益氣，且能“除濕……消痰”(《珍珠囊》)；茯苓，甘平，健脾補(bǔ)中，亦消“隔中痰水”(《名醫(yī)別錄》)；澤瀉，甘寒，利水滲濕，又有“養(yǎng)五臟，益氣力”《本經(jīng)》之效；赤芍，“下氣……通順血脈”(《本草品匯精要》)，行血?dú)舛徧弁?。上四藥為佐藥，即能輔佐君臣之藥補(bǔ)脾益氣，扶助損傷正氣，緩解藥物峻猛之性，又能協(xié)助君臣之藥?kù)畛禎耩鲂?。甘草，甘平，調(diào)和諸藥，為使藥，“熱藥得之緩其熱，寒性得這之緩其寒，寒熱相雜者，用之得其平”。
該方配伍可謂攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治，配方得當(dāng)，共奏通里攻下，行氣止痛，健脾燥濕之功能。因而能達(dá)到無(wú)粘連梗阻可防，有粘連梗阻可治之目的。
用本發(fā)明制劑進(jìn)行有關(guān)毒理、藥效和臨床試驗(yàn)一、急性毒性試驗(yàn)以496g·kg-1(折合成生藥量)劑量的本發(fā)明制劑(術(shù)愈通顆粒浸膏)行小白鼠灌胃給藥，雖可見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)少動(dòng)、倦臥、便溏、毛發(fā)不潤(rùn)等表現(xiàn)，但無(wú)1例死亡，其結(jié)論為，該劑量相當(dāng)于成人日服劑量的480倍，屬實(shí)際無(wú)毒。
二、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)以大白鼠為受試動(dòng)物，分蒸餾水對(duì)照組，術(shù)愈通低劑量組(6.25g·Kg-1)，術(shù)愈通中劑量組(12.5g·Kg-1)，術(shù)愈通高劑量組(25·Kg-1)。連續(xù)灌胃給藥96天，結(jié)果除可引起大白鼠腹瀉，高劑量組動(dòng)物體重增長(zhǎng)緩慢(與對(duì)照組無(wú)顯著性差異)外，對(duì)大鼠紅細(xì)胞總數(shù)(RBC)、白細(xì)胞總(WBC)、血紅蛋白量(HGB)、白細(xì)胞分類(lèi)、GPT、AST、ALP、Cre、BUN、TP、ALB、GLU、T-CHO等血液學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)均無(wú)明顯影響。對(duì)肝、心、脾、肺、腎、腦、腎上腺、睪丸、子宮和卵巢等主要臟器，從外觀、臟器器官比重量以及組織病理學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯改變。結(jié)果證明術(shù)愈通顆粒長(zhǎng)期給動(dòng)物服用未見(jiàn)明顯毒性，用藥是安全的。
三、藥效試驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)材料1.1受試藥物 本發(fā)明制劑術(shù)愈通顆粒，每10g顆粒劑含生藥量31g。用法與用量口服，一次10g，一日2次。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中以蒸餾水配成所需濃度的混懸液使用。
1.2陽(yáng)性對(duì)照藥 胃腸復(fù)元膏(復(fù)元膏)，用法與用量口服，一次15～30g，一日2次。實(shí)驗(yàn)中以蒸餾水配制成所需濃度的混懸液使用。甲基硫酸新斯的明注射液(新斯的明)，鹽酸消旋山莨菪堿注射液，阿斯匹林片，氫化可的松注射液(氫可)。
1.3試藥 重酒石酸去甲腎上腺素注射液(NA)，二甲苯(分析純)，印度墨汁，硫酸慶大霉素注射液。
1.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小白鼠，體重18-24g。Wistar大白鼠，體重150-250g。
2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1.1對(duì)正常小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響表1術(shù)愈通顆粒對(duì)正常小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響(n＝12)藥物 劑量(g·Kg-1) 碳末推進(jìn)率(％，X±S)蒸餾水 - 48.1±11.3新斯的明 1.2×10-476.0±10.0**復(fù)元膏 3.02 66.7±11.3**術(shù)愈通 1.55 59.2±9.9**3.10 65.5±11.8**6.20 68.3±13.3**與蒸餾水組比較**P＜0.01結(jié)果表明，各給藥組與蒸餾水組比較，碳末推進(jìn)率均有非常顯著的差異(P＜0.01)，說(shuō)明術(shù)愈通顆粒具有促進(jìn)小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的作用。
2.1.2對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷小鼠小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響表2術(shù)愈通顆粒對(duì)模擬手術(shù)腸管機(jī)械損傷小鼠推進(jìn)的影響(n＝12)藥物 劑量(g·Kg-1) 碳末推進(jìn)率(％，X±S)蒸餾水- 41.4±12.6新斯的明 1.2×10-474.1±10.1**復(fù)元膏3.02 65.9±11.7**術(shù)愈通1.55 55.4±12.5**3.10 66.2±12.5**6.20 66.5±12.0**
與蒸餾水組比較**P＜0.01由表2可見(jiàn)，術(shù)愈通顆粒對(duì)于模擬手術(shù)腸管機(jī)械損傷小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)具有明顯的促進(jìn)作用，與蒸餾水組比較碳末推進(jìn)率有非常顯著的差異(P＜0.01)。
2.2對(duì)實(shí)驗(yàn)性腸粘連模型的影響2.2.1對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連模型的影響表3 腹腔粘連評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)等級(jí) 腹腔粘連情況0 完全無(wú)粘連；I只有腸管與腸系膜、網(wǎng)膜間粘連。粘連處較少，粘連疏松而易分開(kāi)；II 有腸管與腸管間粘連。粘連處較多，粘連致密而不易分開(kāi)；III 有腸管與腸管間粘連。粘連處很多，粘連致密，甚至粘連成團(tuán)。
表4術(shù)愈通顆粒對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連的影響(n＝15)藥物劑量(g·kg-1) 給藥時(shí)間(d) 粘連等級(jí)0III IIIRi及99％可信限蒸餾水 - 1-7 01311 0.500(0.3300-0.670)復(fù)元膏 3.02 1-7 3642 0.858(0.688-1.208)**術(shù)愈通 1.55 1-7 2454 0.767(0.597-0.937)*3.10 1-7 3732 0.867(0.697-1.037)**6.20 1-7 2643 0.816(0.646-0.986)*與蒸餾水組比較*P＜0.05；*P＜0.01表4為前5組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)愈通顆粒三個(gè)劑量組與胃腸復(fù)元膏組的腸粘連程度均比蒸餾水組輕，目測(cè)粘連范圍小，致密程度疏松，少數(shù)動(dòng)物腸管愈合好，漿膜光滑，完全沒(méi)有發(fā)生粘連。而蒸餾水組大部分有腸管與腹壁粘連，且粘連致密不易撥離，個(gè)別甚至粘連成團(tuán)。經(jīng)Ridit分析，與蒸餾水組比較，術(shù)愈通低劑量及高劑量組差異顯著(P＜0.05)，中劑量組及復(fù)元膏組差異非常顯著(P＜0.01)。
表5術(shù)愈通顆粒對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連的影響(n＝15)
藥物 劑量(g·kg-1) 給藥時(shí)間(d) 粘連等級(jí)Ri及99％可信限0 I II III蒸餾水 -7-13 0 1 3 11 0.500(0.381-0.619)復(fù)元膏 3.02 7-13 1 4 6 4 0.756(0.636-0.875)*術(shù)愈通 1.55 7-13 0 3 7 5 0.704(0.585-0.824)3.10 7-13 2 2 8 3 0.780(0.661-0.899)*6.20 7-1 3 0 2 9 4 0.727(0.608-0.846)與蒸餾水組比較*P＜0.05由表5可見(jiàn)，術(shù)愈通顆粒與胃腸復(fù)元膏采用術(shù)后第7天開(kāi)始給藥，對(duì)于大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連有一定的治療作用。與對(duì)照組比較，復(fù)元膏組與術(shù)愈通中劑量組平均Ridit值有顯著差異(P＜0.05)。術(shù)愈通低劑量及高劑量組與對(duì)照組比較雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但其粘連等級(jí)的平均Ridit值亦有升高趨勢(shì)。參照表4結(jié)果不難看出，術(shù)后24小時(shí)開(kāi)始給藥療效優(yōu)于第7天開(kāi)始給藥。
2.2.2對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性腸粘連模型的影響表6術(shù)愈通顆粒對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性腸粘連的影響藥物 劑量(g·kg-1) 例數(shù) 給藥時(shí)間(d)粘連等級(jí)0 I II III Ri及99％可信限蒸餾水- 111-7 0 0 2 9 0.500(0.317-0.683)復(fù)元膏3.02 121-7 1 5 4 2 0.871(0.696-1.046)**術(shù)愈通1.55 121-7 1 5 3 3 0.833(0.718-0.948)*3.10 121-7 3 4 3 2 0.879(0.704-1.054)**6.20 111-7 1 4 3 3 0.814(0.692-0.936)*與蒸餾水組比較*P＜0.05；**P＜0.01表7術(shù)愈通顆粒對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性腸粘連的影響藥物 劑量(g·kg-1) 例數(shù) 給藥時(shí)間(d) 粘連等級(jí)0 I II III Ri及99％可信限蒸餾水- 127-13 0 0 3 9 0.500(0.388-0.612)復(fù)元膏3.02 117-13 0 4 3 4 0.765(0.648-0.885)*術(shù)愈通1.55 117-13 0 5 2 4 0.773(0.654-0.892)*3.10 127-13 0 5 3 4 0.785(0.672-0.897)*6.20 127-13 0 2 6 4 0.764(0.652-0.876)*
與蒸餾水組比較*P＜0.05；**P＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)照組大多數(shù)動(dòng)物腸粘連面積大，有腸管與腹膜及腹壁粘連，粘連致密，難以撥離，部分動(dòng)物粘連成團(tuán)。各給藥組的腸粘連情況明顯改善，表明術(shù)愈通顆粒對(duì)于家兔實(shí)驗(yàn)性腸粘連的形成有抑制作用。術(shù)后1-7天給藥各組腹腔粘連情況改善明顯，少數(shù)動(dòng)物刀口愈合良好，未發(fā)生粘連。術(shù)后7～13天給藥各組的平均Ridit值與對(duì)照組比較亦均有顯著差異(P＜0.05)，但粘連情況不如術(shù)后1-7天給藥各組改善得顯著，提示對(duì)于腹部術(shù)后腸粘連的治療應(yīng)盡早給藥為好。
2.3對(duì)大鼠腸系膜血管血流的影響表8術(shù)愈通顆粒對(duì)大鼠腸系膜微血管血流的影響(n＝6)藥物 藥物濃度(mg·mL-1) 微血管血流恢復(fù)時(shí)間(min，X±S)生理鹽水(NS) - 13.58±1.47山莨菪堿 5 2.65±0.62**復(fù)元膏 75.5 7.34±1.57**術(shù)愈通 38.75 7.24±1.99**77.50 6.79±1.94**155.005.97±1.55**與NS組比較**P＜0.01結(jié)果滴注NA以后，一般在20秒至1分鐘時(shí)腸系膜微血管血流停滯。滴注NS組微血管血流恢復(fù)時(shí)間為13.58±1.47min。各給藥組均明顯縮短微血管血流恢復(fù)時(shí)間，與NS組比較均有非常顯著的差異(P＜0.01)。表明術(shù)愈通顆粒對(duì)于NA造成的大鼠腸系膜微循環(huán)障礙有明顯的改善作用。
2.4抗炎作用2.4.1對(duì)二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹的影響表9術(shù)愈通顆粒對(duì)二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹的影響(n＝12)
藥物 劑量(g·Kg-1) 耳廓腫脹度(mg，X±S)蒸餾水-14.34±3.60阿斯匹林 0.2 4.85±1.70**復(fù)元膏6.04 5.68±1.66**術(shù)愈通3.10 7.65±2.85**6.20 5.48±2.20**12.405.06±2.82**與蒸餾水組比較**P＜0.01表9數(shù)據(jù)表明，術(shù)愈通顆粒對(duì)二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用(P＜0.01)。
2.4.2對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響表10術(shù)愈通顆粒對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響(n＝8)藥物 劑量(g·Kg-1) 肉芽組織比重量(mg·kg-1，X±S)蒸餾水 - 557±97氫可 0.02 294±69**復(fù)元膏 6.04 447±86*術(shù)愈通 3.10 432±92*6.20 438±90*12.40 425±105*與蒸餾水組比較**P＜0.05；**P＜0.01結(jié)果表明，術(shù)愈通顆粒及胃腸復(fù)元膏均明顯抑制大鼠肉芽組織增生，與對(duì)照比較有顯著差異(P＜0.05)，但其作用比氫化可的松弱。
2.4.3對(duì)毛細(xì)血管通透性的影響表11 術(shù)愈通顆粒對(duì)小鼠毛細(xì)血管通透性的影響(n＝10)藥物劑量(g·Kg-1) 腹腔灌洗液OD值(X±S)蒸餾水 - 0.166±0.034復(fù)元膏 3.02 0.086±0.014**術(shù)愈通 1.55 0.072±0.021**3.10 0.073±0.016**6.20 0.078±0.021**與蒸餾水組比較**P＜0.01由表11數(shù)據(jù)可見(jiàn)，各給藥組腹腔灌洗液OD值與對(duì)照組比較均有非常顯著的差異(P＜0.01)，表明術(shù)愈通顆粒與胃腸復(fù)元膏能明顯降低小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性，減少炎性滲出。
2.5抑菌作用表12術(shù)愈通顆粒抑菌作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果(抑菌環(huán)直徑mm)藥物 金葡菌鏈球菌大腸桿菌 白念菌生量鹽水 7 8 77氨芐青霉素363326 -術(shù)愈通(30.2％)171217 9術(shù)愈通(15.5％)9 8 98術(shù)愈通(31.0％)9 8 11 7術(shù)愈通(62.0％)191418 10評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)抑菌直徑≤10mm為耐藥；11-16mm為中度敏感；＞16mm為高度敏感。
從表12可見(jiàn)術(shù)愈通顆粒(62％)與胃腸復(fù)元膏對(duì)于金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌及大腸桿菌均有抑制作用，對(duì)白色念珠菌的抑菌作用較差。
結(jié)論
術(shù)愈通顆粒以1.55、3.10、6.20灌胃給藥，對(duì)于正常小鼠及模擬手術(shù)腸管機(jī)械損傷小鼠的腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)有明顯的促進(jìn)作用，與對(duì)照組比較碳末推進(jìn)明顯升高(P＜0.01)。對(duì)于大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連模型，術(shù)后1-7天灌胃給藥，抑制作用顯著(P＜0.05或P＜0.01)；術(shù)后7-13天給藥，3.10g·Kg-1劑量組抑制作用明顯(P＜0.05)，另外兩個(gè)劑量組雖無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其腸粘連程度呈降低趨勢(shì)。以1.55、3.10、6.20g·Kg-1給家兔灌胃，對(duì)于實(shí)驗(yàn)性腸粘連模型，術(shù)后1-7天給藥對(duì)于腸粘連的形成有明顯抑制作用(P＜0.05；P＜0.01)。術(shù)后7-13天給藥各組與對(duì)照組比較亦有顯著差異(P＜0.05)，但腹腔粘連狀況的改善程度不如術(shù)后1-7天給藥各組，提示本品對(duì)于腹部術(shù)后粘連的治療應(yīng)以盡早給藥為好。以局部滴注方式給藥，術(shù)愈通顆粒對(duì)于去甲腎上腺素所致大鼠腸系膜微血管血流停滯，具有明顯的縮短血流恢復(fù)時(shí)間的作用(P＜0.01)，表明術(shù)愈通顆粒具有改善微循環(huán)的作用。以3.10、6.20、12.4g·Kg-1灌胃給藥術(shù)愈通顆粒對(duì)于二甲苯致小白鼠耳廓腫脹，對(duì)于棉球植入誘發(fā)大鼠肉芽組織增生有顯著的抑制作用，對(duì)于醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)亦有非常顯著的抑制作用，從而減少炎性滲出。體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，術(shù)愈通顆粒62％濃度對(duì)于金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌及大腸桿菌有一定的抑制作用，對(duì)于白色念珠菌抑制作用不明顯。
四、臨床觀察通過(guò)對(duì)各種不同手術(shù)患者63例的預(yù)防性觀察結(jié)果提示，觀察1組(肝膽系統(tǒng)手術(shù))總有效率和顯效率分別為93.94％、30.30％，腸鳴音，排氣和排便時(shí)間分別為39.8±3.2，45.0±2.8，81.3±4.6小時(shí)，療效優(yōu)于對(duì)照組。觀察2組(急性蘭尾炎手術(shù)患者)總有效率和顯效率分別為96.67％、50％，腸鳴音，排氣和排便時(shí)間分別為14.5±1.5，24.3±2.6，44.5±3.2，療效亦優(yōu)于對(duì)照組。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制劑具有顯著促進(jìn)腸平滑肌運(yùn)動(dòng)、抑制腹部術(shù)后腸粘連的形成、改善微循環(huán)、抗炎及抑菌作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 活性成分提取物制備配方大黃150g、枳實(shí)300g、厚樸300g、芒硝150g、萊服子300g、白術(shù)400g、茯苓500g、赤芍400g、澤瀉300g、甘草300g、大黃、厚樸采用滲漉法，用60％乙醇滲漉，收集85％倍量的初漉液；續(xù)漉液減壓回收乙醇至流浸膏，備用；枳實(shí)、白術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包含；藥渣與其余藥材加水煎煮二次，濾過(guò)，濾液與提取揮發(fā)油蒸餾后的水溶液合并，濃縮至流浸膏，加適量乙醇醇沉，上清液減壓回收乙醇至流浸膏，與大黃、厚樸流浸膏及芒硝混合，真空干燥至干，粉碎成細(xì)粉，與β-環(huán)糊精包含物及適量糊精混合，加入大黃、厚樸初漉液，得活性成分提取物。
實(shí)施例2配方大黃140g、枳實(shí)280g、厚樸280g、芒硝140g、萊服子350g、白術(shù)400g、茯苓460g、赤芍350g、甘草350g、澤瀉350g活性成分的提取物制備方法同實(shí)施例1。制得的活性成分的提取物與適量的糊精、乙醇混合制粒，干燥，使成1000g，分裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例3配方大黃45g、枳實(shí)90g、厚樸90g、芒硝45g、萊服子90g、白術(shù)120g、茯苓150g、赤芍120g、甘草90g、澤瀉90g活性成分的提取物制備方法同實(shí)施例1。制得的活性成分的提取物與適量的糊精、乙醇混合制粒，干燥，使成300g，分裝膠囊，制得1000粒膠囊。
實(shí)施例4配方大黃37.5g、枳實(shí)75g、厚樸75g、芒硝37.5g、萊服子75g、白術(shù)100g、茯苓125g、赤芍100g、甘草75g、澤瀉75g活性成分的提取物制備方法同實(shí)施例1。制得的活性成分的提取物與適量的糊精、淀粉、乙醇混合制粒，干燥，整粒、壓片、包衣，即得1000片。
權(quán)利要求
1.具有預(yù)防和治療腸粘連作用的中藥復(fù)方制劑，其特征在于該制劑由含有大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝、萊服子活性成份的提取物與藥用輔料組成的口服制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的活性成份配方中至少含2～20％W/W大黃、4～25％W/W枳實(shí)、4～25％W/W厚樸、2～20％W/W芒硝、4-25％W/W萊服子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的活性成份配方中其余組份選自補(bǔ)脾益氣、扶助損傷之正氣，調(diào)和諸藥作用的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的活性成份配方中活性成份重量百分比為大黃2～20％、枳實(shí)4～25％、厚樸4～25％、芒硝2～20％、萊服子4～25％、白術(shù)8～20％、茯苓10～26％、赤芍10～26％、澤瀉8～20％、甘草8～20％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的口服制劑是指醫(yī)學(xué)上可接受的各種制劑形式，如顆粒劑、片劑、膠囊劑；所述的藥用輔料為常規(guī)的制劑輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于其中所述復(fù)方制劑的制備包括下列步驟大黃、厚樸采用滲漉法，用60％乙醇滲漉，收集85％倍量的初漉液；續(xù)漉液減壓回收乙醇至流浸膏，備用；枳實(shí)、白術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包含；藥渣與其余藥材加水煎煮二次，濾過(guò)，濾液與提取揮發(fā)油蒸餾后的水溶液合并，濃縮至流浸膏，加適量乙醇醇沉，上清液減壓回收乙醇至流浸膏，與大黃、厚樸流浸膏及芒硝混合，真空干燥至干，粉碎成細(xì)粉，與β-環(huán)糊精包含物及適量糊精混合，加入大黃、厚樸初漉液，得活性成分提取物，然后按常規(guī)方法制成口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑在制備預(yù)防和治療腸粘連藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥復(fù)方制劑的應(yīng)用，其特征在于其中所述的藥物主要用于治療腹部手術(shù)后及單純性粘連性腸梗阻引起的腹痛、腹脹、嘔吐、便閉等癥；并有預(yù)防腹部術(shù)后腸粘連的作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑及制備方法。本發(fā)明公開(kāi)的預(yù)防和治療腸粘連的中藥復(fù)方制劑由含有大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝、萊服子活性成分的提取物與藥用輔料組成的口服制劑。本發(fā)明藥物具有通里攻下、健脾燥濕、行氣止痛之功能，主要用于治療腹部手術(shù)后及單純性粘連性腸梗阻引起的腹痛、腹脹、嘔吐、便閉等癥；并有預(yù)防腹部術(shù)后腸粘連的作用。
文檔編號(hào)A61P41/00GK1511544SQ0215172
公開(kāi)日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月27日
發(fā)明者馮麗華 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司