專利名稱：自固化磷酸鈣原位成骨活性骨水泥及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種原位固化并能誘導(dǎo)新骨形成的磷酸鈣活性骨水泥硬組織修復(fù)材料。
自固化磷酸鈣骨水泥(Calcium phosphate cement，CPC)，它是由幾磷酸鈣鹽組成的混合物(Chow，US 5525148，5545254，1996)，用固化液調(diào)和成糊狀后能根據(jù)缺損部位任意塑形，在人體環(huán)境溫度下自行水化固化，其最終成份轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石。它吸收了羥基磷灰石陶瓷生物相容性好以及聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥易塑型的優(yōu)點(diǎn)，成為目前世界上修復(fù)骨骼缺損材料中能自行硬化并產(chǎn)生骨頭再生效果的新材料。材料植入動(dòng)物體內(nèi)無毒性反應(yīng)、生物相容性好，固化后與骨質(zhì)緊密連接，且逐步被吸收及引導(dǎo)新骨長(zhǎng)入，植入后材料降解與新骨形成對(duì)等。這些特性因而引起人們的廣泛關(guān)注，各發(fā)達(dá)國(guó)家紛紛加大對(duì)這一領(lǐng)域的研究力度。目前發(fā)明人研制的CPC材料已應(yīng)用于臨床，結(jié)果是令人鼓舞的。已在全國(guó)三百多家醫(yī)院使用達(dá)15000多例，均能滿意修復(fù)骨缺損。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，材料植入6個(gè)月后有部分降解，但隨訪12個(gè)月CPC的吸收和骨長(zhǎng)入尚不足30％，這是由于材料只具有引導(dǎo)新骨形成能力，但無成骨活性的緣故。為了加速材料降解，發(fā)明人制成多孔磷酸鈣骨水泥(劉昌勝，ZL98110645.5)，其降解和骨融合速率大大加快，但仍然只起支架作用，無誘導(dǎo)成骨活性，對(duì)有些應(yīng)用場(chǎng)合，如骨不連，骨延遲愈合情形，仍然顯得不足，須提高其成骨活性，加速材料降解，才能更好地使用。
隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，各種骨生長(zhǎng)因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)，纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等基因表達(dá)的成功，為骨不連、骨缺損治療提供了另一條思路。但純的生物活性因子在體內(nèi)溶解太快，易于被酶切或抗體拮抗而失去活性，難以發(fā)揮作用，必須依賴于一個(gè)好的載體。
Zelin表明(Bone，200026-161-168)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)能促進(jìn)中胎層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞有絲分裂，F(xiàn)GF-2是骨組織中含量很大的一類細(xì)胞因子，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的有絲分裂，產(chǎn)生更多的細(xì)胞以促進(jìn)成骨，還可刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)在成骨細(xì)胞中的分泌量，并且還可以促進(jìn)血管生成的作用，促進(jìn)血管向植入物中生長(zhǎng)，加速材料的降解以利于成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。李校坤等(促進(jìn)脊髓組織損傷愈合的海綿材料其制備方法及應(yīng)用，99100585.6)采用海綿作為FGF的載體，在促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)及傷口愈合效果肯定，但整個(gè)復(fù)合體沒有強(qiáng)度，生物活性因子釋放太快。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)能增加成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物(堿性磷酸酶、I型膠原、骨連接素)的表達(dá)，還可以誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞中自身的表達(dá)，并可誘導(dǎo)BMP-2在成骨細(xì)胞中的表達(dá)，增加其成骨能力，從而共同形成誘導(dǎo)成骨的正反饋，增加成骨，(Hefferan等，J.CellBiochem.2000，78380-390；Kverborg等，J.Endocrinal，2001，169(3)；549-561)，但目前并未報(bào)道很好的載體。
目前研究和應(yīng)用較多的載體主要有1)無機(jī)鹽類；2)多聚體類(如聚乙醇酸、聚乳酸等)；3)生物類(如膠原、纖維蛋白等)。
對(duì)于BMP的載體，有很多種，一是將小牛骨去蛋白后，吸附BMP。(提取分離的BMP或重組人BMP)(胡蘊(yùn)玉等重組合異種骨，ZL94244566.X，李曉光等，骨形態(tài)發(fā)生蛋白與煅燒骨的復(fù)合方法，98125671.6)，表明能誘導(dǎo)新骨形成。Urist MR(β-tricalcium PhosphateDelivery System for Bone Morphogenetic Protein，Climi.Orthop.Relat.Res.，1984，187277-280)等采用磷酸三鈣多孔陶瓷為載體。磷酸三鈣陶瓷類同異種骨復(fù)合一樣只能采用先燒結(jié)成型再浸泡吸附的方法進(jìn)行BMP復(fù)合。而通過物理方法吸附的BMP等活性因子的發(fā)揮作用時(shí)間很短，早期(二周左右)效果明顯，后期就不明顯了。因此研制能在較長(zhǎng)時(shí)間跨度里釋放誘導(dǎo)因子的載體系統(tǒng)具有實(shí)際應(yīng)用意義。石膏(CaSO4)也可以作為載體，但石膏反應(yīng)產(chǎn)熱，對(duì)生物因子活性有影響。多聚體類不能徹底降解；生物類總不能完全解決免疫性問題；且后兩類均無一定的力學(xué)強(qiáng)度。而CPC的材料特性基本克服了以上所有不足，利用磷酸鈣骨水泥固化過程溫和的特性，將BMP與CPC均相復(fù)合，使材料在填充修復(fù)的同時(shí)又具有誘導(dǎo)加速成骨作用，促進(jìn)骨愈合，從而有望成為BMP的非常理想的載體，有望徹底解決骨折延遲愈合及骨不連、骨缺損的治療問題，具有較高的學(xué)術(shù)價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景?；诖耍琌hura K.etal(Bone Defect Repair Using SubcutaneouslyInduced Bone by a Bioresorbable Calcium Phosphate Cement Combinedwith rhBMP-2，Biocerams.，Proc.Int.Symp.Ceram.Med.，1999，12，237-240)將CPC固化好后的固化體吸附rhBMP-2，結(jié)果成骨效果提高。王文波(上海醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文，1997年)，侯春林等(CN9911985.4)、曹戰(zhàn)強(qiáng)等(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院碩士學(xué)位論文，2000年)分別單獨(dú)將發(fā)明人研制的CPC直接復(fù)合rh-BMP2植入動(dòng)物體內(nèi)后，可加速CPC的降解和新骨的形成。但BMP的使用量均比較高，在1gCPC粉末中含5mgBMP以上才有比較明顯的成骨活性?？赡茉从贐MP直接復(fù)合于CPC中，從表面上看未檢測(cè)到小含量的蛋白的引入影響CPC的固化，但是CPC水化反應(yīng)過程中的酸堿反應(yīng)卻對(duì)生物活性因子有一定影響，使BMP在低濃度時(shí)不易發(fā)揮作用。同時(shí)人體新骨的形成是多種生物活性因子共同作用的結(jié)果(張學(xué)軍等，中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，1995，1259～60)單一使用BMP，在相同骨誘導(dǎo)能力下，體外引入的活性因子量是體內(nèi)自身含量的幾倍到幾十倍以上(Urist MR等，Clin Orthop，1984，187277～80)，故須仿生自體骨特性采用多種因子組合的辦法來解決骨誘導(dǎo)再生問題。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述水泥的制備方法。
本發(fā)明需要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是公開上述水泥的應(yīng)用，以滿足人們的需要。
本發(fā)明詳細(xì)的技術(shù)方案如下所述所說的原位自固化磷酸鈣原位成骨活性骨水泥由磷酸鈣骨水泥(簡(jiǎn)稱CPC)與治療有效量的復(fù)合生物活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品組成，其優(yōu)選的質(zhì)量比如下磷酸鈣骨水泥∶復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品＝1000∶(0.1～150)。
更優(yōu)選的質(zhì)量比如下磷酸鈣骨水泥∶復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品＝1000∶(10～100)。
所說的自固化磷酸鈣骨水泥是由幾種磷酸鈣鹽按一定的比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公開的方法配制，可以是磷酸三鈣(α型或β型)、磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物；磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種或它們的混合物；所說的復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊為一種海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖或聚肽分子束等包埋生物活性因子的包埋物，其中海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、聚肽分子束等與生物活性因子的質(zhì)量比為100∶(1～100)，直徑為50～1000μm。
所說的生物活性因子為調(diào)節(jié)、促進(jìn)骨質(zhì)生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白系列(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、骨多肽等中的一種或一種以上，其來源可以是人基因重組，經(jīng)發(fā)酵、分離后得到，也可以直接從動(dòng)物體內(nèi)提取得到，其中以BMP-2、BMP-7以及其同F(xiàn)GF的復(fù)合為佳。
所說的生物活性因子凍干品為上述生物活性生長(zhǎng)因子經(jīng)冷凍干燥得到的成品。
本發(fā)明所說的活性骨水泥的制備方法包括如下步驟1.將海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖或聚肽分子束等與生物活性因子采用微膠囊化包埋技術(shù)將生物活性因子包埋在海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖或聚肽分子束等中，獲得含有復(fù)合生物活性因子的包涵體或微膠囊，所說的微膠囊化包埋技術(shù)為一種常規(guī)的技術(shù)，許多文獻(xiàn)均有所報(bào)道，本發(fā)明不再贅述，一般可采用界面凝聚法、聚合法、噴霧干燥法等，以噴霧干燥法為佳。
2、將平均直徑為5～20μm的自固化磷酸鈣骨水泥與包涵體或微膠囊或生物活性因子凍干品按比例混合，即可獲得原位成骨活性的自固化磷酸鈣活性骨水泥。
用生理鹽水或其他鹽溶液作為固化液，按固液比2∶1～5∶1的比例與其混合均勻，調(diào)和成糊狀物，即可植入體內(nèi)。糊狀物也可在體外37℃、100％濕度環(huán)境中固化后形成的固化體，即可植入體內(nèi)。
所說的其他鹽溶液包括為磷酸鹽水溶液。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是十分顯著的，分別采用海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖、聚肽分子束等包埋BMP與FGF、TGF-β等的復(fù)合物，使其成為含有復(fù)合生物活性因子的包涵體或微膠囊，以維持生物活性因子的活性，且隔斷生物活性因子同CPC水化反應(yīng)的直接接觸，避免相互之間的影響。
將包埋生物活性因子的包涵體或微膠囊同CPC粉末相復(fù)合，然后按常規(guī)將固化液與之混合，形成的膏體可以任意塑形，在人體環(huán)境與濕度下自行硬化，填充時(shí)同周圍骨組織緊密結(jié)合。這樣既不影響CPC自身的性能，又使其生物活性性能大大提高。
在體內(nèi)生物活性因子可誘導(dǎo)血管、新骨的形成，形成活性組織，實(shí)現(xiàn)功能重建，而所使用的CPC固化體又可作為新骨形成的鈣源和磷源，加速形成骨組織。
CPC材料植入后，在新骨形成生物愈合前，可以起到一定強(qiáng)度的支撐作用，也可以起到對(duì)破碎骨塊的粘結(jié)作用。
構(gòu)建的新材料可用于各種原因引起的骨缺損、骨不連、骨延遲愈合的填充修復(fù)；創(chuàng)傷骨折中骨折愈合促進(jìn)劑；四肢骨延長(zhǎng)術(shù)中骨組織的生長(zhǎng)填充加速劑；股骨頭壞死用修復(fù)材料；椎體壓縮性骨折中骨缺損填充或椎體強(qiáng)度強(qiáng)化材料；椎體矯形、融合植入材料；椎體減壓植骨材料；關(guān)節(jié)翻修用材料；鋼板、螺釘內(nèi)固定植入粘結(jié)、填充強(qiáng)化材料；頜面骨缺損修復(fù)材料；顱骨骨缺損修復(fù)材料；牙槽骨缺損修復(fù)及牙槽嵴墊高用材料等。
材料的使用可以是直接膏體填充方法，可以是注射的方法，也可以是經(jīng)皮椎體成形術(shù)的方法，還可以是預(yù)先固化成型的固化體在術(shù)中植骨。
下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1稱取3g直徑小于20μm的由磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成的自固化磷酸鈣骨水泥粉末，稱取0.3g海藻酸鈉，3mg水不溶性的BMP與3mg FGF、3mg TGF-β，噴霧復(fù)合包埋制備成直徑為500μm微膠囊，并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
實(shí)施例2
稱取3g由磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成直徑小于20μm的自固化磷酸鈣骨水泥粉末。稱取0.3g膠原，3mg水不溶性的BMP與3mgFGF、3mg TGF-β，復(fù)噴霧合包埋制備成直徑為50～1000μm包涵體，并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
實(shí)施例3稱取有磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成直徑小于20μm的自固化磷酸鈣骨水泥粉末3g。稱取0.3g羥基纖維素，1mg水不溶性的BMP與5mg FGF、3mg TGF-β等的活性復(fù)合物，復(fù)合包埋制備成直徑為50～1000μm包涵體或微膠囊，并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
實(shí)施例4
稱取有磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成直徑為10μm的自固化磷酸鈣骨水泥粉末3g。稱取0.3g聚肽分子束，9mg TGF-β，復(fù)合包埋制備成直徑為100μm微膠囊，并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
實(shí)施例5稱取3g由磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成的直徑為1μm的自固化磷酸鈣骨水泥粉末。稱取4mg胰島素樣生長(zhǎng)因子并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
實(shí)施例6稱取3g由磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成的直徑為20μm的自固化磷酸鈣骨水泥粉末。稱取9mgBMP-2，并將其倒入粉末中，在器皿中分散均勻，加入1.2g濃度為8wt％磷酸鹽溶液，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團(tuán)，置于37℃、100％濕度環(huán)境中固化。將固化體植入到15只兔股骨髁部，均未見化膿或異常滲出，生物相容性好。術(shù)后1年內(nèi)兔外周血Ca、P濃度無明顯波動(dòng)，90天后堿性磷酸酶活性恢復(fù)正常水平。材料植入1個(gè)月淺層明顯降解，新骨向材料內(nèi)部生長(zhǎng)；3個(gè)月后材料降解和新骨替代非常明顯；12個(gè)月材料基本完全降解且被新生骨替代。
權(quán)利要求
1.一種自固化磷酸鈣原位成骨活性骨水泥，其特征在于由磷酸鈣骨水泥與治療有效量的復(fù)合生物活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于質(zhì)量比如下磷酸鈣骨水泥∶復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品＝1000∶(0.1～150)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水泥，其特征在于質(zhì)量比如下磷酸鈣骨水泥∶復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊、生物活性因子凍干品＝1000∶(10～100)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于所說的自固化磷酸鈣骨水泥是由幾種磷酸鈣鹽的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水泥，其特征在于磷酸鈣鹽是磷酸三鈣(α型或β型)、磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物，磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于所說的復(fù)合活性因子包涵體或微膠囊為一種海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素或聚肽分子束包埋水不溶性的生物活性因子的包埋物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水泥，其特征在于，海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、聚肽分子束與生物活性因子的質(zhì)量比為100∶(1～100)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的水泥，其特征在于，包涵體或微膠囊直徑為50～1000μm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于，所說的生物活性因子包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白系列(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、活性細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、骨多肽中的一種或一種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于，生物活性因子為BMP-2、BMP-7以及其同F(xiàn)GF的復(fù)合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的水泥，其特征在于，生物活性因子來源于人基因重組或動(dòng)物體內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水泥，其特征在于，所說的生物活性因子凍干品為權(quán)利9中所述的生物活性因子凍干品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)所述的水泥的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖或聚肽分子束與生物活性因子采用微膠囊化包埋技術(shù)將生物活性因子包埋于海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、殼聚糖或聚肽分子束中，獲得含有復(fù)合生物活性因子的包涵體或微膠囊；(2)將自固化磷酸鈣骨水泥與包涵體或微膠囊或生物活性凍干品按比例混合，即可獲得原位成骨活性的自固化磷酸鈣活性骨水泥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)所述的水泥的應(yīng)用，其特征在于用生理鹽水或其他鹽溶液作為固化液，按固液比2∶1～5∶1的比例與其混合均勻，植入體內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于所說的其他鹽溶液包括為磷酸鹽水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種自固化磷酸鈣原位成骨活性骨水泥及其制備方法和應(yīng)用。分別采用海藻酸鈉、膠原、羥基纖維素、聚肽分子束等包埋BMP與FGF、TGF－β等的復(fù)合物，以維持生物活性因子的活性。將包埋生物活性因子同CPC粉末相復(fù)合，與固化液混合，形成的膏體可以任意塑形，在人體環(huán)境與濕度下自行硬化。本發(fā)明在體內(nèi)生物活性因子可誘導(dǎo)血管、新骨的形成，形成活性組織，實(shí)現(xiàn)功能重建，而所使用的CPC固化體又可作為新骨形成的鈣源和磷源，加速形成骨組織。本發(fā)明可用于各種原因引起的骨缺損、骨不連、骨延遲愈合的填充修復(fù)。
文檔編號(hào)A61L31/00GK1416913SQ0215088
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2002年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者劉昌勝, 陳芳萍, 楊果詩(shī) 申請(qǐng)人:上海瑞邦生物材料有限公司