專利名稱：全身麻醉催醒藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物領域，尤其是涉及一種全身麻醉催醒藥。
全身麻醉已成為臨床上廣泛使用的麻醉方法，可供選擇的全身麻醉藥也越來越多。常用的全身麻醉藥除苯二氮卓類、巴比妥類等靜脈藥物外，還有安氟醚、異氟醚等吸入藥物。臨床實踐中，由于各種全身麻醉藥的藥效學和藥動力學均有較大差異，且病人之間存在一定的個體差異，病人在全身麻醉后往往不能及時恢復，引起蘇醒延遲、循環(huán)呼吸抑制、惡心嘔吐、誤吸等不良后果，威脅到病人的生命安全。因此，恰當?shù)厥褂萌砺樽泶咝阉巵砟孓D(zhuǎn)全身麻醉藥的殘余作用可以大大提高麻醉的可控性和安全性。
目前，臨床使用的全身麻醉催醒藥包括特異性和非特異性的兩大類。特異性的全身麻醉催醒藥主要有納洛酮和氟嗎澤尼。納洛酮在對抗全身麻醉作用的同時也對抗了鎮(zhèn)痛作用，由于痛覺的突然恢復，可導致交感神經(jīng)興奮，產(chǎn)生血壓升高、心率增快、心律失常、甚至肺水腫和心室顫動、猝死等不良反應。氟嗎澤尼是應用于臨床的第一個特異性苯二氮卓類催醒藥，該藥可引起激動、焦慮、頭暈、頭痛等不良反應。其消除半衰期顯著短于常用的苯二氮卓類藥，容易出現(xiàn)注射后再苯二氮卓化。此外，由于只能對抗苯二氮卓類藥物，且是進口藥物，價格比較昂貴，限制了其臨床使用。
非特異性全身麻醉催醒藥主要是多沙普侖、氨茶堿、毒扁豆堿、美解眠等，它們都不作用于受體，而是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮或膽堿能神經(jīng)興奮來實現(xiàn)催醒作用，催醒效果不甚確切。由于這類藥物選擇性低，因而副作用比較多。其不良反應包括惡心、嘔吐、血壓升高、心律失常、腸絞痛等。
GABAA受體(γ-氨基丁酸A型受體)是配體門控離子通道超家族的一個成員，是五聚體的配體門控氯離子通道。它含有苯二氮卓類藥、巴比妥類藥、類固醇、印防己毒素等的結(jié)合位點，因而認為它與全身麻醉藥的作用機理有關。已有研究表明，苯二氮卓類藥與GABAA受體上的BZ(苯二氮卓類)結(jié)合位點結(jié)合，通過誘導GABAA受體的變構(gòu)、增加氯離子通道的開放頻率、減少每次沖動爆發(fā)引起的動作電位頻率、增加內(nèi)流的氯電流峰值等方式發(fā)揮全身麻醉作用。巴比妥類藥促進GABA(γ-氨基丁酸)與其受體的親和力，延長受體上氯離子通道的開放時間。依托咪酯可增強突觸前膜GABA的釋放，抑制GABA的重新攝??；揮發(fā)性麻醉藥可增強GABAA受體介導的抑制性突觸后電流，不同程度地抑制誘發(fā)及自發(fā)的興奮性突觸后電位，增強GABA對GABAA受體的親和力，并通過增強GABA能神經(jīng)作用使延髓呼氣神經(jīng)元和膈神經(jīng)受抑制。以上研究說明目前臨床上部分常用的全身麻醉藥可以通過不同的方式影響GABA能神經(jīng)的傳遞，從而實現(xiàn)全身麻醉的作用；全身麻醉藥對呼吸的抑制作用也與GABA能神經(jīng)有一定的關聯(lián)。
因此，如果有一種藥物既能阻斷GABAA受體，且又能術后鎮(zhèn)痛，將會提高催醒藥物的藥效，減少因疼痛帶來的交感興奮，提高麻醉安全性，利于病人術后恢復。
已知荷包牡丹堿(Bicuculline，BIC)是GABAA受體的拮抗劑，已有動物實驗表明，BIC可以逆轉(zhuǎn)硫噴妥鈉、異丙酚、咪唑安定、氟烷、安氟醚、異氟醚等全身麻醉藥對自發(fā)動作電位的抑制，阻斷它們增強GABA與GABAA受體親和力的作用(高楊、胡德輝、吳中海等，新生大鼠離體延髓面神經(jīng)后核內(nèi)側(cè)區(qū)微量注射GABA和BIC對呼吸節(jié)律的影響，第一軍醫(yī)大學學報1999，6，25；19(3)197-200)；安定、戊巴比妥、乙咪酯等可提高BIC的驚厥閾值，腦內(nèi)注射BIC可對抗安定和戊巴比妥鈉的心血管和呼吸抑制效應(馬家海、王殿仁、徐禮鮮等，咪唑安定對大鼠海馬Ca1區(qū)錐體神經(jīng)原元GABAA受體的作用，臨床麻醉學雜志2000，8，25；16(8)398-400；Nishikawa K，MadverMB，et al Anesthsiology 2001 Feb；94(2)340-347)。但是迄今為止，BIC只在對全身麻醉藥作用機理的研究中用于對GABAA受體的鑒定，而且鑒于其毒性，也無人將其用于臨床。
毛黑殼楠(Lindera Megaphylla Hemsl，LMH)系樟科山胡椒屬植物，民間取其皮煎水服用于治療頭痛、腰痛、牙痛以及外傷性疼痛等，療效較好。經(jīng)過對其樹皮化學成分的研究，從中分離出了荷包牡丹堿(張樹云，毛黑殼楠化學成分的研究，中國民族民間醫(yī)藥雜志1999，39257；張樹云，毛黑殼楠樹皮中荷包牡丹堿的提取，中草藥1994；2594-95)。雖然毛黑殼楠樹皮既含有BIC，又具有止痛的功效(其機制尚不明了)，但未見將其作為全身麻醉催醒藥的報道。
本發(fā)明的目的在于提供一種全身麻醉催醒藥，能拮抗大多數(shù)全身麻醉藥，且具備催醒效果確切、副作用少的優(yōu)點，以提高全身麻醉的可控性、安全性。
本發(fā)明的目的是通過如下技術方案來實現(xiàn)的本發(fā)明的全身麻醉催醒藥為毛黑殼楠樹皮生物堿靜脈注射液或肌肉注射液，由毛黑殼楠樹皮生物堿和水組成，毛黑殼楠樹皮生物堿濃度為2mg/ml～10mg/ml。
上述方案中，毛黑殼楠樹皮生物堿為毛黑殼楠樹皮提取物，是將毛黑殼楠樹皮經(jīng)干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑殼楠樹皮生物堿，或回收氯仿后的提取物經(jīng)提純、精制而得毛黑殼楠樹皮生物堿。
本發(fā)明人通過大量實驗，發(fā)現(xiàn)毛黑殼楠樹皮生物堿(ALMH)具有競爭取代3H-GABA(3H標記的γ-氨基丁酸)與GABAA受體結(jié)合的作用，能拮抗大多數(shù)全身麻醉藥通過GABA能神經(jīng)發(fā)揮的全身麻醉及呼吸、循環(huán)抑制作用，具備催醒效果確切、副作用少的優(yōu)點，可提高全身麻醉的可控性、安全性。因此，本發(fā)明將毛黑殼楠樹皮生物堿作為全身麻醉催醒藥對抗術畢殘余麻醉作用是全新的設計，既可以克服現(xiàn)有全身麻醉催醒藥的不足，也是開發(fā)中醫(yī)藥的新應用。
下面是本發(fā)明的實施例。
實施例一取毛黑殼楠樹皮200g，經(jīng)60℃低溫干燥1小時，用粉碎機粉碎，然后過100目藥篩。稱經(jīng)過100目藥篩的藥粉140g，裝入滲漉裝置，加氯仿約800ml，浸泡三天后滲漉。收集滲漉液，回收氯仿得浸膏9.5g，加水100ml溶解，得到毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液。其毛黑殼楠樹皮生物堿濃度為35mg/ml。
實施例二按實施例一制備毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液，稀釋50倍，得濃度為0.7mg/ml的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液。
加入上述毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液100l，3H-GABA(比活度59Ci/mmol，總放射性計數(shù)18215cpm)75l，與0.2mg/tube鼠腦突觸膜中的GABAA受體反應，以0.05M Tris-檸檬酸緩沖液補足至總體積0.5ml，于pH7.1，4℃條件下反應20min，向每管中加入1ml冰冷緩沖液終止反應，雙層濾膜快速抽濾(10秒內(nèi)完成)，用冰蒸餾水共15ml沖洗濾膜3次。將濾膜置于閃爍瓶中烘干(不超過80℃)，加5ml閃爍液，置于液體閃爍計數(shù)儀中測定放射性計數(shù)。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為99.7％。
空白對照的3H-GABA與GABAA結(jié)合率為100％。
實施例三毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液的濃度為1.2mg/ml，即按實施例一制備的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液稀釋30倍；其它同實施例二。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為94.5％。
實施例四毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液的濃度為1.75mg/ml，即按實施例一制備的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液稀釋20倍；其它同實施例二。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為84.8％。
實施例五毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液的濃度為2.3mg/ml，即按實施例一制備的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液稀釋15倍；其它同實施例二。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為71.8％。
實施例六毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液的濃度為3.5mg/ml，即按實施例一制備的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液稀釋10倍；其它同實施例二。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為45.3％。
實施例七毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液的濃度為7mg/ml，即按實施例一制備的毛黑殼楠樹皮生物堿懸濁液稀釋5倍；其它同實施例二。
3H-GABA與GABAA的結(jié)合率為27.6％。
權(quán)利要求
1.一種全身麻醉催醒藥，其特征在于由毛黑殼楠樹皮生物堿和水組成毛黑殼楠樹皮生物堿靜脈注射液或肌肉注射液，毛黑殼楠樹皮生物堿濃度為2mg/ml～10mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全身麻醉催醒藥，其特征在于毛黑殼楠樹皮生物堿為毛黑殼楠樹皮提取物，是將毛黑殼楠樹皮經(jīng)干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑殼楠樹皮生物堿，或回收氯仿后的提取物經(jīng)提純、精制而得毛黑殼楠樹皮生物堿。
全文摘要
本發(fā)明是一種全身麻醉催醒藥，由毛黑殼楠樹皮生物堿和水組成毛黑殼楠樹皮生物堿靜脈注射液或肌肉注射液，毛黑殼楠樹皮生物堿濃度為2mg/ml～10mg/ml。其中，毛黑殼楠樹皮生物堿為毛黑殼楠樹皮提取物，是將毛黑殼楠樹皮經(jīng)干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑殼楠樹皮生物堿，或回收氯仿后的提取物經(jīng)提純、精制而得毛黑殼楠樹皮生物堿。本發(fā)明的全身麻醉催醒藥，能拮抗大多數(shù)全身麻醉藥通過γ－氨基丁酸能神經(jīng)發(fā)揮的全身麻醉及呼吸、循環(huán)抑制作用，具備催醒效果確切、副作用少的優(yōu)點，可提高全身麻醉的可控性、安全性。
文檔編號A61K31/47GK1394639SQ02133578
公開日2003年2月5日 申請日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月5日
發(fā)明者劉斌, 杜溢 申請人:劉斌