專利名稱：含有淀粉或糊精的浸涂組合物的制作方法
相關申請的相互參照本申請是2002年4月12號申請的申請?zhí)枮椋撸叩拿绹鴮＠暾?代理人記事表號MCP303)的繼續(xù)部分，它要求了在2001年5月15號申請的申請?zhí)枮?0/291，127的美國申請和2001年9月28號申請的申請?zhí)枮?0/325,726的美國申請的優(yōu)先權，它們在此均被全部引入作為參考。
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及一種新的、水溶性的、不含明膠的用于浸涂底物的組合物和制造該類劑型的方法，其中所說的浸涂底物如片劑和膠囊。本發(fā)明進一步涉及一種增加在浸涂包衣的片劑或囊片上形成的水溶性、不含明膠的膜的重量的方法。
本發(fā)明的背景技術在這一百年的大多數時間中，硬明膠膠囊是用于處方和非處方(OTC)藥的流行的劑型。將具有不同顏色的半個膠囊結合起來為制造商提供了區(qū)別各種不同的藥品的獨特方法。許多病人更喜歡膠囊而不是片劑，因為他們認識到膠囊更容易吞咽。消費者的這種偏愛促使藥品制造商以膠囊的形式來銷售某一產品，即使這種產品也存在片劑的形式。
一般而言，使用自動機械設備來制造空的硬明膠膠囊。這種設備包括成排的安裝在棒或板上的不銹鋼針，這些不銹鋼針被浸在維持均一溫度和流動性的明膠溶液中。然后將這些針從明膠溶液中抽出，旋轉，然后插入干燥的干燥爐中，向該干燥爐中通入濕度受控制的過濾空氣的強風。在干燥期間，在每根針上就形成了二分之一個膠囊殼的粗品。然后將每個二分之一個膠囊殼剝離下來，修剪到均一的長度，填充，與另外合適的相配的另一半相結合。
膠囊產品一種供替代的選擇是囊片，它是一種長橢圓形的固體片劑，該片劑常用諸如纖維素醚之類的不同聚合物進行包衣以改善其美學效果、穩(wěn)定性和吞咽性能。典型地，該類高分子以有機溶劑溶液或水分散體的形式通過噴霧被應用于片劑表面。但是，這種噴霧包衣的片劑缺乏硬明膠膠囊有光澤的表面和典雅外觀。此外，商業(yè)上也不易噴霧包衣得到各半顏色不同的片劑。
膠囊產品的另一種供替代的選擇是“明膠囊片(gelcaps)”，它是一種典雅的、表面有光澤的、消費者偏愛的劑型，其制備是將延長的片劑的各半浸入兩種不同顏色的明膠溶液中。見專利號為4,820,524；5,538,125；5,685,589；5,770,225；5,198,227；和5,296,233的美國專利，所有這些文獻在這里均被引入作為參考。一種相似的劑型，“明膠衣片(geltab)”在商業(yè)上是可以得到的，它是通過將圓形的、凸面的片劑的兩邊分別浸入不同顏色的明膠溶液中，該方法的描述見專利號為5,228,196、US 5,436,026和US 5,679,406的美國專利，所有這些文獻在這里引入用作參考。在本文中，所謂“明膠囊片”和“明膠衣片”應包括在廣義術語“片劑”中但是，作為一種包衣材料，明膠存在一定的缺點和局限性，包括在長期存儲后可能由于明膠的交聯而導致的溶解速率的下降，在生產過程中明膠溶液可能會被微生物污染，以及大量的干燥技術條件需要的過程長。此外，因為為了維持明膠的流動性，典型的用于底物上的明膠材料需要將溫度升高到至少約40℃，而為了減少微生物的生長，底物的溫度需要維持在約50℃，所以用明膠包衣時與之相關的能耗成本可能會很高。
人們進行了各種努力來制造不含明膠的硬殼膠囊。例如WO 00/18835公開了一種通過常規(guī)的浸漬模塑處理用于制造硬膠囊殼的淀粉醚或氧化淀粉與水解膠體的組合物。該法還可參見US 4，001211(膠囊是通過將針浸入熱凝膠化的甲基纖維素醚組合物中來進行制備的)。但是，由于潛在的觀念的改變(tamperingconcerns)，硬明膠膠囊不再是消費者(非處方)藥品、食品補充劑或其它此類產品優(yōu)選的傳遞系統(tǒng)。此外，鋼針浸入然后干燥以在其上形成硬膠囊殼的理想組合物的性質不一定與浸涂片劑以在其上形成包衣的組合物的性質相同。例如，用于硬膠囊制劑和包衣片劑的組合物間的相關的物理性質如粘度、增重、膜厚、抗張強度、彈性以及水分含量將會是不同的。參見US 1,787,777(底物和包衣溶液的最佳溫度，在溶液中的滯留時間，以及干燥條件不同)。
將片劑或膠囊浸入不含明膠的包衣體系中的缺點之一是得到的包衣常常缺乏足夠的抗張強度、彈性、硬度和厚度。此外，向該類不含明膠的包衣體系中加入增塑劑常會使得到的片劑的包衣柔軟發(fā)粘，在加工過程中沒有足夠的硬度來維持其形狀和光滑度。此外，許多不含明膠的的組合物在將片劑僅僅進行浸漬后不能以足夠的數量粘附在底物上以得到均一的膜。此外，很多非明膠組合物缺乏在整個浸涂過程中維持均勻分散必須的流變性質。雖然人們已經進行了多種努力來改善這些組合物的流變學性質，如為了增加其粘度而增加其中的固體含量，但是，這樣的組合物的經常會產生不希望出現的包衣美學缺陷，如表面堅硬，光澤下降，以及沒有均一的包衣膜厚度。
需要找到一種浸涂包衣材料，不僅能夠制造出一種與明膠包衣的制劑一樣典雅、有光澤、很光滑、消費者喜愛的制劑，而且該制劑沒有明膠的局限性，尤其是沒有如上所述的這些局限性。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了一種膜形成組合物，該組合物包含下列組分、由下列成分組成和/或基本組成a)成膜劑，選自蠟狀玉米淀粉(waxy maize starch)、木薯淀粉糊精、蠟狀玉米淀粉衍生物、木薯淀粉糊精衍生物，以及其混合物；b)增稠劑，選自蔗糖、葡萄糖、果糖，以及其混合物；和c)增塑劑，當通過浸涂應用于底物時，該組合物具有的至少150的表面光澤度。
本發(fā)明的另一個實施方案為一種包含下列組分、由下列成分組成和/或基本組成的膜形成組合物a)一種羥丙基淀粉成膜劑；b)增稠劑，選自卡帕角叉菜膠(kappa carrageenan)、伊奧塔(iota)角叉菜膠、麥芽糖糊精、gellan gum、瓊脂、膠化淀粉、以及其衍生物和混合物；和c)增塑劑，當通過浸涂應用于底物時，該組合物具有的至少150的表面光澤度。
我們發(fā)現當用本發(fā)明的組合物對制劑進行包衣時，可以得到一種與明膠包衣的制劑一樣典雅、有光澤、很光滑、消費者喜愛的制劑，而且該制劑沒有與明膠有關的局限性，尤其是沒有如上所述的這些局限性。我們還發(fā)現當這種組合物用于浸涂和噴霧包衣操作時，不會抑制所包衣活性物質的溶解活性。此外，我們發(fā)現用這種組合物包衣的制劑在向其中加入增重試劑的同時色彩均一性也得到了改善。
本發(fā)明的詳細描述在本文中，“膠囊”指一種可以將可給藥組分包封起來的堅硬的殼體隔室。本發(fā)明所說的“片劑”指任何形狀或尺寸的壓制或模塑的固體制劑。這里所說的“囊片”指固體、長橢圓形的片劑?！懊髂z囊片”涉及有光滑的凝膠包衣的固體囊片，“明膠衣片”指側面扁平、相對兩個表面為圓錐狀、有光滑的凝膠狀包衣的固體片劑。這里所說的“硬度”指的是膜或包衣表現出來的膜/包衣抵抗撞擊變形的能力。這里所說的涉及非高分子材料的“水溶性”，指的是微溶至易溶，即溶解1份非高分子材料水溶性溶質需要不多于100份的水中。見Remington，“The Science and Practice of Pharmacy”，第208-209頁(2000)。這里所說的涉及高分子材料的“水溶性”指的是該聚合物在水中可以膨脹，在其分子水平下可以分散在水中形成分散體或膠體“溶液”。這里所說的“表面光澤”涉及用本文中實施例7所述的方法在60度入射角時測得的光的反射率。
二甲聚硅氧烷是一種眾所周知的藥學材料，其由含有分子式為-{(CH2)2SiO}n的重復單元的線性硅氧烷聚合物組成，該線性硅氧烷聚合物用分子式為[(CH3)3SiO-]的三甲基甲硅烷氧基末端阻斷單元來進行穩(wěn)定。二甲基硅油是二甲聚硅氧烷和二氧化硅的混合物。為了實現本發(fā)明的目的，這兩種材料可以互換使用。
本發(fā)明的第一個實施方案是一種水溶性的、基本上不含有明膠的、可用于片劑浸涂包衣或通過浸漬模塑過程制造膠囊的成膜組合物。一種組合物包含、組成和/或基本組成為成膜劑和增稠劑，其中所說的成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；增稠劑如水膠體，例如黃原膠或角叉菜膠。在另外一個實施方案中該組合物包含、組成和/或基本組成為成膜劑、增稠劑和增塑劑，其中所說的成膜劑如改性淀粉，該改性淀粉選自蠟狀玉米淀粉、木薯淀粉糊精、及其衍生物和混合物；其中所說的增稠劑選自蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、以及其衍生物和混合物；其中所說的增塑劑如聚乙二醇、丙二醇、植物油如蓖麻油、甘油、以及其混合物。在另外一個實施方案中該組合物包含、組成和/或基本組成為成膜劑、增稠劑和增塑劑，其中所說的成膜劑如羥丙基淀粉，增稠劑選自卡帕或伊奧塔角叉菜膠、麥芽糖糊精、gellan gum、瓊脂、膠化淀粉、以及它們的衍生物和混合物。在又一個實施方案中該組合物包含、組成和/或基本組成為成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；任選地含有一種增塑劑如植物油，例如蓖麻油；以及任選地可基本不含如水膠體之類的增稠劑，其中所說的水膠體如黃原膠。還是在另外一個實施方案中，該組合物包含、組成和/或基本組成為成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；填充劑，如聚糖，例如麥芽糖糊精；可選擇性地含有增塑劑，如二醇，例如聚乙二醇；可選擇性地基本不含有增稠劑，如水凝膠，例如黃原膠。這里所說的“基本不含明膠”指的是組合物中的明膠少于1％，例如少于0.5％，“基本不含增稠劑”指的是組合物中的增稠劑少于1％，例如少于0.01％。
現有技術中已知的任何一種成膜劑都適用于本發(fā)明的成膜組合物。合適的成膜劑包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、普魯蘭、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、蛋白質、預膠化淀粉、成膜改性淀粉、及它們的共聚物、衍生物和混合物，其中所說的蛋白質如乳清蛋白、卵清蛋白、酪蛋白、酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物。
一種合適的羥丙基甲基纖維素是“HPMC 2910”，它是一種取代度為1.9的纖維素醚，其羥丙基克分子取代度為0.23，含有占化合物總重量約29％至約30％的甲氧基和約7％至約12％的羥丙基基團。HPMC 2910可從Dow ChemicalCompony買到，其商品名為“Methocel E.”?！癕ethocel E5”是HPMC 2910適用于本發(fā)明的一個等級，用Ubbelohde粘度計測量，20℃下其2％水溶液的粘度為大約4至6cps(4至6毫帕—秒)。類似地，“Methocel E6”是HPMC 2910適用于本發(fā)明的另外一個等級，用Ubbelohde粘度計測量，20℃下其2％水溶液的粘度為大約5至7cps(5至7毫帕-秒)?！癕ethocel E15”是HPMC 2910適用于本發(fā)明的另外一個等級，用Ubbelohde粘度計測量，20℃下其2％水溶液的粘度為大約15000cps(15毫帕—秒)。這里所說的“取代度”指的是連接在葡糖酐環(huán)上的取代基團的平均數目，“羥丙基克分子取代”指的是每摩爾葡糖酐中羥丙基的摩爾數。
適用的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物可從BASF Corporation購得，其商品名為“Kollicoat IR”。
這里所說的“改性淀粉”包括通過交聯和/或其它的化學修飾進行改性使穩(wěn)定性得以改善且性能得以優(yōu)化的淀粉，或進行了物理學修飾使其溶解性得以改善或性能得以優(yōu)化的淀粉?；瘜W修飾的淀粉的例子在現有技術中是公知的，有代表性的包括這些被進行了化學處理使其中的一些羥基被酯基或醚基取代的淀粉。當相鄰的淀粉分子上的兩個羥基通過化學鍵相連時可能發(fā)生這里所說的改性淀粉的交聯。這里所說的“預膠化淀粉”或“速溶性淀粉”指物理改性的淀粉，該淀粉先被濕潤，然后干燥以提高其在冷水中的溶解度。合適的改性淀粉可以從一些供應商那里得商購，如A.E.Staley Manufacturing Company和National& Chemical Company。
合適的可成膜的淀粉包括預膠化的含蠟玉米衍生化淀粉，及其衍生物、共聚物和混合物，該淀粉可以從National & Chemical Company購得，其商品名稱為“Purity Gum”和“Filmset”。以淀粉總重量為100％，這種蠟狀玉米淀粉一般含有約0至約18％的直鏈淀粉和約100％至約88％的支鏈淀粉。
另外一種合適的可成膜的改性淀粉包括羥丙基化的淀粉，該淀粉中的一些羥基被羥丙基所醚化，通常用氧化丙稀進行處理。一種具有成膜性的合適的羥丙基淀粉的例子是從Grain Processing Company買到的商品名為“Pure-CoteB790”的商品。
合適的可成膜的木薯淀粉糊精包括這些從National & Chemical Company購買的商品名為“Crystal Gum”或“K-4484”的商品，和由木薯淀粉得到的該類改性食物淀粉衍生物，這些衍生物可以從National & Chemical Company購得，其商品名稱為“Purity Gum 40”，以及其共聚物和混合物。
現有技術中已知的任何一種增稠劑都適用于本發(fā)明的成膜組合物。這些增稠劑的例子包括但不僅限于水凝膠如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾豆膠、槐樹豆膠、卡帕角叉菜膠、伊奧塔角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、gellan gum、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、殼聚糖、粘土、凝膠化淀粉如酸水解淀粉以及它們的衍生物和混合物。另外的合適的增稠劑包括蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖糊精、葡聚糖等等及其衍生物和組合物。
合適的黃原膠包括這些從C.P.Kelo公司購得的商品名為“Keltrol 1000”、“Xantrol 180”或“K9B310”的商品。
合適的粘土包括綠土，如皂土、高嶺土、以及合成鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等等，及其衍生物和混合物。
這里所說的“酸水解淀粉”是一種改性淀粉，該淀粉是通過在低于淀粉的糊化點溫度下用稀酸對淀粉混懸液進行處理而得到的。在酸水解期間，淀粉混懸液中的淀粉的顆粒形狀保持不變，然后一旦達到了想要的水解度，就通過中和作用結束水解反應，過濾，干燥。結果，淀粉聚合物的平均分子大小減小。酸水解淀粉(也被稱作“低粘性淀粉”)的熱粘度比母體淀粉低的多，當其被冷卻時迅速變?yōu)槟z。
這里所用的“凝膠化淀粉”包括的淀粉那些是與水結合，加熱到足夠高的溫度形成溶液，然后通過冷卻到低于淀粉糊化點的溫度形成凝膠的淀粉。凝膠化淀粉的例子包括但并不僅限于酸水解淀粉，例如從Grain Processing公司購得的商品名為“Pure-Set B950”的商品；羥丙基雙淀粉磷酸酯，例如可以從GrainProcessing公司購得的商品名為“Pure-Gel B990”的商品，及其混合物。
在藥學現有技術中任何已知的增塑劑均適用于本發(fā)明，該增塑劑包括但并不僅限于聚乙二醇；甘油；糖醇；枸櫞酸三乙酯；枸櫞酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性劑如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、和磺基琥珀酸二辛基鈉；丙二醇；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然膠及其混合物。合適的糖醇包括山梨醇、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇、及其混合物。在含有纖維素醚成膜劑的溶液中，可選擇性存在一定數量的增塑劑，其數量約為溶液總重量的0到約40％。
在一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物可以基本不含有明膠，即例如含有少于約1％，或少于約0.01％的明膠。
在另一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物可以基本不含有由牛類動物得到的材料，即例如含有少于約1％，或少于約0.01％由牛類動物得到的材料。
在組合物中使用纖維素醚成膜劑的實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物可以基本不含有水凝膠，即例如含有少于約1％，或少于約0.01％的水凝膠。
在另外一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物可以基本不含有增塑劑，即例如含有少于約1％，或少于約0.01％的增塑劑。
在一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約95％到少于約100％，例如約95％到約99.5％的成膜劑，如纖維素醚，纖維素醚的例子如羥丙基甲基纖維素；和約0.5％到約5％的增稠劑，如水凝膠，所說的水凝膠如黃原膠。
在另外一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約40％到約60％，例如約50％到約55％的改性淀粉，例如蠟狀玉米淀粉、木薯淀粉糊精、和/或其混合物和衍生物；約15％到約30％，例如約20％到約25％的增塑劑，例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、蓖麻油、及其混合物；和約5％到25％，例如約10％到約20％的增稠劑，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、及其混合物。
在另外一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約25％到約80％，例如約50％到約75％的成膜劑，如化學改性淀粉例如羥丙基淀粉；約0.10％到約33％，例如約0.15％到約1％，或約10％到約25％的增稠劑；和約11％到約60％，例如約20％到約40％的增塑劑。
在一個實施方案中，其中的成膜劑是化學改性淀粉，增稠劑可以選自卡帕或伊奧塔角叉菜膠、麥芽糖糊精、gellan gum、瓊脂、凝膠化淀粉以及其衍生物和混合物。
在一個實施方案中，其中的其中的成膜劑是化學改性淀粉，增塑劑可以選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖醇、以及其衍生物和混合物。
在一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約95％到約100％，例如約97％到約100％的成膜劑，如纖維素醚，其中所說的纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素。
在另外一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約95％到約100％，例如約97％到約100％的成膜劑，如纖維素醚，其中所說的纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素，且基本不含有水凝膠，即例如包含少于約1％，或少于約0.01％的水凝膠。
還是在一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物總固體干重約95％到約100％，例如約97％到約100％的成膜劑，如纖維素醚，其中所說的纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素；和約0.1％到約1.0％，例如約0.25％到約0.5％的增塑劑，如植物油，例如蓖麻油。
還是在一個實施方案中，用于浸漬涂布底物的成膜組合物含有組合物固體干重約5％到約99％，例如約50％到約90％，或約80％到約90％的成膜劑，如纖維素醚，其中所說的纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素；約1％到約80％，例如約5％到約50％或約5％到約40％的填充劑，如聚糖，例如麥芽糖糊精；和約0.1％到約20％，例如約2.5％到約15％的增塑劑，如二醇，例如聚乙二醇。例如美國專利US5,470,581和US6,183,808中公開了合適的干組合物的例子，在這里它們被引入用作參考。
為了易于浸涂到底物上，這些成膜組合物的典型形態(tài)是分散體。這種分散體含有一定數量的溶劑，以分散體總重為基礎，該分散體含有約30％到約97％的溶劑，例如含有約80％到約92％或約40％到約75％的溶劑。適合的溶劑包括但并不僅限于水；醇如甲醇、乙醇和異丙醇；有機溶劑如二氯甲烷、丙酮等等；及其混合物。在一個實施方案中，溶劑是水。所得的成膜分散體典型地含有一些固體，以成膜分散體的總重為基礎，含有約3％到約70％，例如約8％到約20％或約25％到約60％的固體。
在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約5％到約20％，例如約8％到15％或約10％到約14％的成膜劑，如羥丙基甲基纖維素；和約0.05％到約0.2％，例如約0.08％到約0.16％或約0.1％到約0.14％的增稠劑，如黃原膠。
在另外一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有占浸涂分散組合物總濕重約20％到約35％，例如約25％到約30％的成膜劑，例如蠟狀玉米淀粉、木薯淀粉糊精、和/或其衍生物和混合物；約5％到約20％，例如約10％到約15％的增塑劑，例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、蓖麻油、及其混合物；和約5％到約15％的增稠劑，該增稠劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、及其混合物。
還是在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約15％到約30％，例如約20％到約25％的成膜劑，如化學改性淀粉，例如羥丙基淀粉；約0.05％到約10％，例如約0.15％到約7％的增稠劑；和約5％到約20％，例如約8％到約12％的增塑劑。
還是在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約5％到約25％，例如約8％到約20％或約10％到約16％的成膜劑，如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素。
還是在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約5％到約25％，例如約8％到約20％或約10％到約16％的成膜劑，如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素，且基本不含有水膠體，即例如含有少于約1％，或少于約0.01％的水膠體。
還是在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約5％到約25％，例如約8％到約20％或約10％到約16％的成膜劑，如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；和約0.001％到約0.1％，例如約0.01％到約0.09％的增塑劑，如植物油，例如蓖麻油。
還是在一個實施方案中，用于浸涂底物的成膜組合物含有浸涂分散組合物總濕重約1％到約21％，例如約10％到約19％或約16％到約19％的成膜劑，如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；約0.1％到約17％，例如約1％到約11％或約1％到約8％的填充劑，如聚糖，例如麥芽糖糊精；和約0.02％到約4％，例如約0.5％到約3％的增塑劑，如二醇，例如聚乙二醇。
浸涂組合物還可以任選地進一步含有其它組分，如以浸涂溶液的總重為基礎，含有約0到約2％的防腐劑如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，約0到14％的不透明劑，如二氧化鈦，和/或約0到約14％的著色劑。見Remington's Practice of Pharmacy，Martin & Cook，17thed.，pp.1625-30，該文獻在這里引入被用作參考文獻。
任何在藥學上適用的著色劑都適用于本發(fā)明，這些著色劑包括但并不僅限于偶氮染料、quinopthalone染料、三苯甲烷染料、氧雜蒽染料、靛系染料、氧化鐵、氫氧化鐵、二氧化鈦、天然染料、及其混合物。更特定地，適用的著色劑包括但并不僅限于V字廣藍、酸性大綠BS、紅2G、偶氮玉紅、鮮紅4R、莧菜紅、D&C紅33，D+C紅22、D+C紅26、D+C紅28、D+C黃10、FD+C黃5、FD+C黃6、FD+C紅3、FD+C紅40、FD+C藍1、FD+C藍2、FD+C綠3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、antyhocyanines、姜黃、胭脂蟲提取物、葉綠素、雞油菌黃素、醬色、甜菜紅、及其混合物。
在一個實施方案中，片劑或膠囊的每頭都用兩種不同顏色的浸涂衣層包衣，這樣可以為特定的產品提供有特色的外觀。見US 4,820,524，在這里將其作為參考。
在一個實施方案中。藥物制劑包含a)一個包含活性成分的核心；b)可選擇存在的基本覆蓋核心的構成包衣底層的第一層包衣；和c)位于第一層包衣層之外的第二包衣層，該第二包衣層含有本發(fā)明的浸涂組合物。這里所所的“基本覆蓋”指的是至少約95％的核心表面積被包衣底層所覆蓋。
在另一個實施方案中，第一種活性成分可以被包含在第一包衣層中，核心中可以含有第二種活性成分和/或附加數量的第一種活性成分。在另外一個實施方案中，第一活性成分可以包含于第一包衣層中，核心中可以基本不含有，即少于約1％，例如少于約0.1％的活性成分。
包衣底的使用在現有技術中是公知的，并在US 3,185,626中被公開，這里將其作為參考。任何適用于片基薄膜包衣的組合物都可以適用于本發(fā)明的包衣底。適用的包衣底的實例在US 4,683,256、US 4,543,370、US 4,643,894、US4,828,841、US 4,725,441、US 4,802,924、US 5,630,871和US 6,274,162中進行了公開，它們在這里被引用作為參考。另外適用的包衣底包括一個或多個如下成分纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、以及羥乙基纖維素；聚糖如黃原膠、淀粉、以及麥芽糖糊精；增塑劑，例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑，其中所說的表面活性劑如吐溫80、十二烷基硫酸鈉以及磺基琥珀酸二辛基鈉；聚糖，顏料和不透明劑。
在一個實施方案中，包衣底可以包含包衣底總重的約2％到約8％，例如約4％到約6％的水溶性纖維素醚和約0.1％到約1％的蓖麻油，其詳細公開見US5,658,589，在這里引用其作為參考。在另外一個實施方案中，包衣底可以包含包衣底總重的約20％到約50％，例如約25％到約40％的HPMC；約45％到約75％，例如約50％到約70％的麥芽糖糊精；和約1％到約10％，例如約5％到約10％的PEG 400。
以核心的干重為基礎，典型的干燥包衣底存在量約為0到約5％。以核心和選擇性存在的包衣底的干重為基礎，干燥的浸涂層存在的重量為約1.5％到約10％。
典型的干燥的浸涂包衣層的平均厚度為約40到約400微米。但是，本領域熟練操作人員不需要過多的試驗就能很容易的意識到浸涂包衣層的厚度可以有一定的變化，以得到光滑、易于吞咽的制劑或得到理想的溶出曲線。此外，底物上浸涂包衣層的厚度可以根據其形狀而有所不同。例如，在不同部位底物較尖銳或邊角處的包衣層厚度可能比底物主表面中心處的包衣層厚度少50％到70％。這種差異可以被減小，例如可以通過使用較厚的包衣底或使用能使底物獲得更多增重點的浸涂組合物來減少這一差異。
在想要獲得較厚浸涂層的實施方案中，我們發(fā)現可以向包含、組成或基本組成為成膜劑和可選擇性的含有增稠劑的成膜組合物中加入有效量的增重增強劑，其中所說的增稠劑如水膠體，其中所說的增重增強劑選自二甲基硅油、吐溫80以及其混合物。所用增重增強劑的量為能夠增加包衣溶液增重量的有效量，例如至少為底物干重的約10％、約20％或約30％。獲得的增重百分比是通過計算包衣底物和包含增重增強劑的包衣組合物的總重與相同的包衣底物總重間的差異來獲得的，其中所說的相同的包衣底物是用不含有效量的增重增強劑的包衣組合物用同樣的操作條件對底物進行包衣而獲得的。
在一個實施方案中，成膜劑是纖維素醚如HPMC，增稠劑是水膠體如黃原膠，增重增強劑是二甲基硅油。
適合的能增加底物浸涂包衣增重的成膜組合物可以包含成膜組合物總重約40％到約99.9％。例如約95％到約99.5％，或約40％到60％的成膜劑；約0到約60％，例如約0到約10％，或約0.5％到約5％，或約10％到約25％的增稠劑；和約0.01％到約0.25％，例如約0.03％到約0.15％的增重增強劑。當特別關心最后所得片劑的美感時，建議不要使用高于約0.25％的量的增重增強劑。如上所述，適用于組合物的增稠劑的量將會依賴于諸如所選擇的特定的增稠劑和所要的包衣膜的性質等因素而變化。例如，當選擇黃原膠作為增稠劑時，以成膜組合物總的干重為基礎，黃原膠增稠劑的量可以在約0.5％到約5％的范圍之間變動。
本發(fā)明的成膜組合物可以通過將成膜劑，增稠劑，以及一些任選的組分如增塑劑、防腐劑、著色劑、不透明劑、增重增強劑、或一些其它的組分一起與溶劑混合來進行制備，在室溫條件下用高速剪切混合機將其混合，直至達到均勻的狀態(tài)。在用蠟狀玉米淀粉衍生物作為成膜劑的實施方案中，可以將混合物加熱到約60℃到約90℃以使組分迅速分散?；蛘撸赡┖驮龀韯┛梢砸愿煞勰┑男问较冗M行混合，然后將混合所得的粉末加入到水中，可以選擇加入增重增加劑，然后高速混合。為了使所得的混合物基本沒有泡沫，在降低混合速度以避免在混合物中產生漩渦的同時，可以將壓力降低到約5英寸Hg。然后在恒速混合下可以向其中加入任何一種另外選擇的組分。
令人吃驚的發(fā)現是底物可以通過使用與制造浸蘸成形的明膠包衣的片劑同樣的裝置和條件被浸入本發(fā)明的溶液中。例如，片劑和硬膠囊都可以通過用已知的明膠浸漬過程參數和設備，使用本發(fā)明的水分散體來進行包衣。該設備和操作的詳細描述在現有技術都是已知的，例如US 4,820,524就對其進行了公開，在這里將其應用作為參考。其優(yōu)點是，由于本發(fā)明的包衣溶液在室溫下是液體，且與明膠組合物相比更不易遭受微生物生長的污染，所以浸涂操作可以在室溫和常壓的條件下進行操作。
用本發(fā)明的組合物浸涂包衣的片劑可以包含一種或多種活性成分。這里所使用的“活性成分”的定義是一個廣義的概念，可以是在操作中包含在體系中的任何一種物質。例如，活性成分可以是藥物、營養(yǎng)藥、維生素、食品強化劑、營養(yǎng)物、草藥、食物、染料、滋養(yǎng)物、礦物、添加劑、或矯味劑等等或其組合。
在這里有用的活性成分可以選自屬于如下治療各分類的物質ACE-抑制劑；生物堿；抗酸劑；鎮(zhèn)痛劑；同化劑；抗心絞痛藥物；抗變態(tài)反應劑；抗心律失常藥物；平喘藥；抗生素；抗膽固醇血藥；抗驚厥藥；抗凝血藥；抗抑郁藥；止瀉劑；止吐藥；抗組胺藥；抗高血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；降脂藥；抗狂躁藥(antimanics)；抗偏頭痛藥；止惡心藥；精神抑制藥；抗中風藥；抗甲狀腺制劑；同化藥(anabolic drugs)；抗肥胖藥；抗寄生蟲劑；精神抑制藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙藥；抗血栓形成藥；抗腫瘤藥；鎮(zhèn)咳藥；抗?jié)兯?；抗尿酸血癥藥；抗焦慮藥；食欲促進劑；食欲抑制劑；β-受體阻斷劑；支氣管擴張藥；心血管藥；腦血管擴張藥；鰲合劑；縮膽囊素拮抗劑；化療藥物；識別活化劑(cognitionactivators)；避孕藥；冠狀血管擴張壓藥；咳嗽抑制劑；減充血劑；除臭劑；皮膚病藥物；糖尿病藥物；利尿藥；軟化劑；酶；紅細胞生成藥；祛痰藥；生育藥；殺真菌藥；胃腸道藥物；生長調節(jié)劑；激素替代物；促血糖增高藥；降血糖藥；離子交換樹脂，輕瀉藥；偏頭痛治療藥；礦物補充劑；粘液溶解劑；麻醉藥；精神抑制藥；神經肌肉藥物；非甾體抗炎藥(NSAIDs)；營養(yǎng)添加劑；周邊血管舒張藥；多肽；前列腺素；治療精神病藥物；腎素抑制劑；呼吸促進劑；鎮(zhèn)靜藥；類固醇；興奮劑；交感神經阻滯劑；甲狀腺制劑；安定藥；子宮松弛劑；陰道制劑；血管收縮藥；血管舒張藥；眩暈藥；維生素；傷口痊愈藥等等。
本發(fā)明中的活性成分可以包括但不僅限于對乙酰氨基酚；醋酸；乙酰水楊酸，包括其緩沖劑的形式；阿伐斯丁；沙丁胺醇及其硫酸鹽；醇；生物堿磷酸鹽；尿囊素；蘆薈；醋酸鋁、碳酸鋁、水合氯化鋁、氫氧化鋁；阿普唑侖；氨基酸；氨基苯甲酸；阿莫西林；氨芐西林；安吖啶；amsalog；茴香腦；抗壞血酸；天門冬氨酯；阿司咪唑；阿替洛爾；阿扎他啶及其馬來酸鹽；枯菌肽；秘魯香脂；BCNU(卡莫司汀)；二丙酸倍氯美松；苯佐卡因；苯甲酸；二苯甲酮；過氧化苯甲酰；苯喹胺及其鹽酸鹽；氨基甲酰甲基膽堿；生物素；比沙可啶；次水楊酸鉍；乙酰冰片酯；溴苯那敏及其馬來酸鹽；丁螺環(huán)酮；咖啡因；爐甘石；碳酸鈣，酪蛋白酸鹽(casinate)及其氫氧化物；樟腦；卡托普利；波西鼠李皮；蓖麻油；頭孢克洛，頭孢羥氨卞；頭孢氨卞；centrizine及其鹽酸鹽；西替利嗪；十六醇；氯化十六烷基吡啶葎；螯合金屬；氯霉素；鹽酸氯環(huán)嗪；葡萄糖酸洗必太；對氯間二甲酚；choropentostatin；氯苯那敏及其馬來酸鹽及單寧酸鹽；氯丙嗪；消膽胺；重酒石酸膽胺；軟骨形成刺激蛋白；西米替??；鹽酸桂麻黃堿；西他羅侖；枸櫞酸；甲紅霉素；氯馬斯丁及其富馬酸鹽；可樂定；clorfibrate；椰子油；魚肝油；可待因及其富馬酸鹽和磷酸鹽；醋酸可的松；鹽酸環(huán)丙沙星；維生素B12；鹽酸苯甲嗪；賽庚啶；丹蒽醌；右旋溴丙吡啶；右美沙芬及其氫鹵酸鹽；安定；二丁卡因；氯醛比林；雙氯酚酸及其堿金屬鹽；雙氯酚酸鈉；地高辛；雙氫麥角胺及其氫化物/甲磺酸鹽；地爾硫卓；二甲聚氧硅烷；二羥苯宗；苯海拉明及其枸櫞酸鹽；苯海拉明及其鹽酸鹽；雙丙戊酸及其堿金屬鹽；琥珀辛酯鈣、鉀和鈉；多西環(huán)素水合物；琥珀酸杜克西拉明；屈大麻酚；依法克生；恩那普利；氟啶酸；麥角胺及其酒石酸鹽；紅霉素；estropipate；炔雌醇；麻黃素；重酒石酸腎上腺素；紅細胞生成素；桉樹脂；法莫替丁；非諾洛芬及其金屬鹽；富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵和硫酸亞鐵；fexofenadine；氟西??；葉酸；磷苯妥英；5-氟尿嘧啶(5-FU)；氟西??；氟比洛芬；呋塞米；加巴噴丁；慶大霉素；吉非貝齊；格列吡嗪；甘油；硬脂酸甘油酯；康泉；灰黃霉素；生長激素；愈創(chuàng)甘油醚；己霉鎖辛；氫氯噻嗪；二氫可待酮及其酒石酸鹽；氫化可的松及其醋酸鹽；8-羥基喹啉硫酸鹽；羥嗪及其雙羥萘酸鹽和鹽酸鹽；布洛芬；吲哚美辛；肌醇；胰島素；碘；吐根；鐵；異山梨醇及其單和二硝酸鹽；伊索昔康；氯胺酮；高嶺土；酮洛芬；乳酸；羊毛脂；卵磷脂；醋酸利普胺；利多卡因及其鹽酸鹽；lifinopril；liotrix；洛哌丁胺；氯雷他定；洛伐他?。稽S體生成素；LHRH(促黃體激素釋放激素)；碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂及三硅酸鎂；美克洛嗪；甲滅酸；甲氯滅酸；甲氯滅酸鈉；甲孕酮；孟德立胺；薄荷醇；度冷丁；硫酸羥喘；甲東莨菪堿及其硝酸鹽；methsergide及其馬來酸鹽；煙酸甲酯；水楊酸甲酯；甲基纖維素；甲琥胺；甲氧氯普胺及其鹵化物/水合物；甲硝唑；酒石酸多美洛爾；硝酸咪康唑；礦物油；米諾地爾；嗎啡；萘普生及其堿金屬鹽；硝苯地平；硫酸新霉素；煙酸；煙酰胺；煙堿尼克酰胺；尼美舒利；硝酸甘油；壬丙醇醚-9；炔諾酮及其醋酸酯；制霉素；辛苯聚醇；辛苯聚醇-9；辛基二甲基PABA；辛基甲氧基桂皮酸酯；ω-3多不飽和脂肪酸；奧美拉唑；奧丹西隆及其鹽酸鹽；奧索利酸；羥甲氧苯酮；膽茶堿；對氨基苯甲酸(PABA)；二甲氨苯甲酸辛酯；甲乙雙酮；五肽抑制素；薄荷油；硝酸戊四醇酯；戊巴比妥鈉；羥哌氯丙嗪；硫酸苯乙肼；苯茚胺及其酒石酸鹽；馬來酸苯吡丙胺；苯巴比妥；苯酚；酚酞；去氧腎上腺素及其丹寧酸鹽和鹽酸鹽；苯丙醇胺；苯妥英；苯吡哌醇；炎痛喜康及其鹽；硫酸多鏈絲霉素B；氯化鉀和硝酸鉀、普拉西泮；鹽酸普魯卡因胺；美喘清；異丙嗪及其鹽酸鹽；丙氯芬及其鹽酸鹽和萘磺酸鹽；普拉西坦；丙馬卡因及其鹽酸鹽；甲哌氯丙嗪及其馬來酸鹽；普奈洛爾及其鹽酸鹽；異丙嗪及其煙酸鹽；普奈洛爾；假麻黃堿及其硫酸鹽和鹽酸鹽；吡哆醇；pyrolamine及其鹽酸鹽和丹寧酸鹽；喹那普利；奎尼丁葡萄糖酸鹽和硫酸鹽；炔雌酮；雷利托林；雷尼替丁；間苯二酚；核黃素；水楊酸；東莨菪堿；芝麻油；鯊肝油；二甲基硅油；碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉及氟化鈉；單氟磷酸鈉；硫糖鋁；sulfanethoxazole；柳氮磺吡啶；硫；疏馬曲坦及其琥珀酸鹽；他克林及其鹽酸鹽；茶堿；丁苯哌丁醇，硫乙哌丙嗪及其馬來酸鹽；噻馬洛爾及其馬來酸鹽；thioperidone；曲馬多；曲美沙特；三唑侖；維A酸；鹽酸四環(huán)素；托耳米??；托萘酯；二氯苯氧氯酚；三甲氧苯酰胺及其煙酸鹽；芐吡二胺及其鹽酸鹽；曲普利啶及其鹽酸鹽；十一烯酸；去甲萬古霉素；鹽酸維拉帕米；硫酸阿糖腺苷；維生素A、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E以及K；北美金縷梅(witch hazel)；鹽酸丁芐唑啉；鋅；硫酸鋅；十一烯酸鋅?；钚猿煞挚梢赃M一步包括但并不僅限于食品酸(food acids)；水不溶性金屬和礦物氫氧化物、碳酸鹽、氧化物、聚丙烯酸樹脂，及其鹽；活性藥物在三硅酸鎂堿和硅酸鎂鋁堿上的吸附物，及其混合物。還可以使用這些組分的混合物和藥學可用的鹽以及一些其它的活性組分。
在一個實施方案中，用本發(fā)明的浸漬涂布的包衣制劑可以將活性成分立即釋放，即制劑的溶出符合USP有關含有特定活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。例如，對于對乙酰氨基酚片而言，USP 24規(guī)定其在pH5.8的硫酸緩沖液中，用USP裝置2(漿法)，50rpm，在將片劑放入緩沖液中30分鐘內，制劑中所包含的對乙酰氨基酚至少有80％被釋放出來，對布洛芬片而言，用USP 24所指定的pH7.2的磷酸緩沖液，用USP裝置2(漿法)，50rpm，在將片劑放入緩沖液中30分鐘內，制劑中所包含的布洛芬至少有80％被釋放出來。見USP 24，2000版，19-20和856(1999)。
我們意想不到地發(fā)現，將本發(fā)明的組合物應用于浸涂底物上形成的包衣層與明膠包衣形成的衣層相比具有更優(yōu)良的性質，例如抗裂性(crack resistence)、硬度、厚度、色澤均一性、光滑度和光澤。更具有代表性的是，當用本發(fā)明實施例7所陳述的方法進行測定時，本發(fā)明的包衣的表面光澤度大于約150，例如大于約190或大于約210。
此外，用本發(fā)明的組合物浸涂包衣的片劑在一些重要的方面優(yōu)于一般的以明膠為基礎進行包衣的浸涂包衣片。首先，用本發(fā)明的組合物浸涂包衣的片劑的優(yōu)點是其在較高的溫度和濕度條件下，在保存期限和儲藏期間仍能保持合意的溶出特性。特別地，本發(fā)明以纖維素醚為基礎的組合物還有能抵抗微生物生長的優(yōu)點，因而可以延長浸涂溶液的使用期限和儲藏期限，從而降低制造成本。其次，與含有明膠的分散體相比，本發(fā)明的用糖增稠的浸涂分散體含有的水分量很少，因此可以縮短干燥周期。雖然本發(fā)明中其它浸涂分散體的水分含量可能會高于典型的以明膠為基質的浸涂溶液，但是與含有明膠的浸涂組合物相比，本發(fā)明以纖維素醚為基質的組合物所需要的干燥周期短得令人吃驚。第三，與干燥的、以明膠為基質的的浸涂組合物中出現的氣泡數量相比，含有本發(fā)明組合物的干燥包衣具有令人吃驚的少的氣泡。第四，與用含有明膠的組合物進行的浸涂操作過程不一樣，在室溫下就可以將底物浸入本發(fā)明的溶液中，這樣在經濟上就更為有利。第五，與現有技術中已知的經由噴霧包衣方法得到的類似的包衣相比，本發(fā)明的浸涂包衣組合物具有更好的光澤度。本發(fā)明的浸涂組合物具有與含有明膠的浸涂或包衣的包衣組合物類似的光澤度，后者在目前被認為是得到高光澤度包衣的工業(yè)基準。參見專利號為6,274,162的美國專利(典型的光澤讀數(gloss reading)標準，凝膠浸涂或明膠包衣的片劑在約200到240光澤單位的范圍之間，糖包衣的藥劑商品在約177到209光澤單位的范圍之間，新的、高光澤度的包衣體系的光澤讀數在約148到約243光澤單位之間。
我們還意想不到的發(fā)現，向含有成膜劑和水凝膠的成膜組合物中加入有效量的增重增強劑，不僅可以顯著的提高底物的浸涂包衣量，而且可以改善片劑的色澤均一度。
在這里通過舉例公開的本發(fā)明在不存在本文中未特定公開的任何成分、組分、或步驟的情況下是可以實施的。下面通過一些實施例對本發(fā)明的本質和實施方式進行了進一步的闡述。但是并不應當認為本發(fā)明僅限于這些實施例的詳細描述。
實施例實施例1.)包衣底分散體制劑室溫下，通過將所有的組分在大燒杯中進行混和，制備含有表A所描述的成分的水分散體。
表A水分散體包衣底組合物
*除非特別指明均以重量份數來表示用類似的方法制備含有表B所列組分的另外一種水分散體。
表B水分散體包衣底組合物
*可以從Aqualon得到，商品名為“Natrosol 250L”**除非特別指出，所有的值都是以重量份數來表示的用類似的方法制備含有表C所列組分的另外一種水分散體。
表C水分散體包衣底組合物
*可以從Aqualon得到，商品名為“Natrosol 250L”**除非特別指出，所有的值都是以重量份數來表示的實施例2.)包衣底片制劑根據US 5,658,589(“589專利”)實施例1所描述的過程制備壓制的片劑，該文獻在這里被引用作為參考。
根據“589專利”實施例所描述的方法，通過噴霧將實施例1的分散體涂敷于所制備的片劑上。如下表D所示，與不含包衣底層的片劑相比，干的包衣底層平均增重2％到4％。
用實施例1A到1H的包衣底分散體代替該專利實施例1分別重復該過程。所獲得的干的包衣底片增重百分比見表D表D干的包衣底片增重％
實施例3)HPMC包衣片的制備制備含有如表E所示組分的HPMC浸涂水溶液表EHPMC浸涂溶液組合物
*除非特別指出，所有的值均以重量(g)來進行定義實施例3A實施例3A的浸涂溶液的制備在70℃的溫度下，將HPMC分散到200ml去離子水中。在向其中加入約1％重量的FD&C藍染料后，將溶液攪拌均勻。然后將溶液冷卻到約22℃。
實施例3B實施例3B的浸涂溶液的制備用HPMC(2910，15mPs)代替HPMC E5，重復實施例3A的操作。
實施例3C實施例3C的浸涂溶液的制備在70℃的溫度下，將HPMC分散到200ml去離子水中。在向其中加入PEG 400后，將溶液攪拌均勻。然后將溶液冷卻到約22℃。
實施例3D實施例3D的浸涂溶液的制備在80℃的溫度下，把HPMC和黃原膠加入到凈化水中，直至粉末被分散。在停止加熱后，將溶液分為兩份。向第一份溶液中加入4.35％重量的購自Colorcon公司，商品名為“Opatint YellowDD-2115”的黃色分散體，低速攪拌直至將其分散。向第二份溶液中加入5.8％重量的購自Colorcon公司，商品名為“Opatint Green DD-11000”的綠色分散體，低速攪拌直至將其分散。然后將兩種分散體溶液在室溫下存放約12小時。
實施例3E實施例3E的浸涂溶液的制備使用實施例3E的組分，重復實施例3D的操作。
實施例3F實施例3F的浸涂溶液的制備使用實施例3F的組分，重復實施例3D的操作。
實施例3G手動浸涂的浸涂包衣片的制備將根據實施例2用實施例1H的包衣底制備的包衣底片劑在實施例3A的浸涂溶液中手動浸涂1秒鐘，從浸涂溶液中取出，然后在環(huán)境條件下干燥。
分別用實施例3B和3C中的浸涂溶液代替實施例3A的浸涂溶液，重復上述操作。
觀測到的包衣結果如下用實施例3A的包衣材料包衣的片劑包衣光滑、堅硬、有光澤，沒有氣泡或裂縫。但是，包衣層薄，且不均勻，一部分區(qū)域未被充分覆蓋。暴露于在環(huán)境條件下六個月，在包衣層上仍未觀察到裂縫。
用實施例3B的包衣材料包衣的片劑包衣有光澤，有少量的氣泡，沒有裂縫。與用實施例3A獲得的包衣相比，該包衣更均勻和堅硬。但該包衣也有些薄，且有一定的破損，有些區(qū)域未被充分覆蓋。暴露于在環(huán)境條件下六個月，在包衣層上仍未觀察到裂縫。
用實施例3C的包衣材料包衣的片劑包衣有光澤，有少量的氣泡，沒有裂縫。與用實施例3A獲得的包衣相比，該包衣更均勻和堅硬。但該包衣也有些薄，且有一定的破損，有些區(qū)域未被充分覆蓋。暴露于在環(huán)境條件下六個月，在包衣層上仍未觀察到裂縫。
實施例3H大規(guī)模生產浸涂片劑的制備將用實施例1H的包衣底按照實施例2制備的包衣底片劑用實施例3D所得的浸涂溶液進行包衣，該包衣操作使用商品級凝膠浸涂機，根據美國專利4,820,524所描述的方法進行操作，該專利文獻在此被引用作為參考。
分別用實施例3E和3F的浸涂溶液代替實施例3D的浸涂溶液重復該操作。
干浸涂包衣片劑的增重平均百分比見表F表F干浸涂包衣增重
*相對于干的包衣底和核心的重量這一實施例表明，向HPMC浸涂溶液中加入黃原膠可以增加浸涂包衣液的粘度，從而可以增加片劑浸涂包衣時的增重量。
實施例3I實施例3I浸涂溶液的制備用實施例3I的組分代替實施例3D的組分，重復實施例3D的操作，實施例3I的組分如表M所列表MHPMC浸入溶液組合物
*除非特別指出，所有的值均以重量(g)來進行定義實施例3J實施例3J浸涂溶液的制備用實施例3J的組分代替實施例3D的組分，重復實施例3D的操作，實施例3J的組分如上表M所列。
實施例4)包含預膠化淀粉的浸涂包衣片的制備周圍環(huán)境下，將75g的改性蠟狀玉米淀粉分散到200ml水中，混和，制得包含如表G所述組分的浸涂溶液表G包含預膠化淀粉的浸涂溶液
*除非特別指出，所有的值均以重量(g)來進行定義周圍環(huán)境下，將表H所列的所有組分分散到200ml水中，混和，直至所得的溶液變清澈，這樣就制得包含表H所述組分的浸涂溶液表H包含預膠化淀粉的浸涂溶液和實施例4C的二甲基硅油
*除非特別指出，所有的值均以重量(g)來進行定義將根據實施例2用實施例1的包衣底制得的包衣底片手動浸入實施例4A的浸涂液中，停留約1秒，取出，在周圍環(huán)境下干燥。
用實施例4B的浸涂溶液替代實施例4A的浸涂溶液，重復上述操作過程，完成浸涂溶液的制造和開始浸涂包衣操作之間需要約3天的時間。
用實施例4C的浸涂溶液替代實施例4A的浸涂溶液，重復上述操作過程，完成浸涂溶液的制造和開始浸涂包衣操作之間需要約12天的時間。
所得包衣的觀察結果如下用實施例4A的浸涂溶液包衣的片劑包衣很有光澤，堅硬，光滑，平坦，沒有破損或裂縫。但是該包衣太薄，有些區(qū)域未被包覆。在周圍條件下放置6個月后未出現裂縫。
用實施例4B的浸涂溶液包衣的片劑包衣光滑，有光澤。所有的表面均被覆蓋；但是，在周圍條件下放置6個月后出現裂縫。
用實施例4C的浸涂溶液包衣的片劑包衣具有很好的光澤和包覆度，并且光滑，沒有裂縫。在周圍條件下放置2個月后未出現裂縫。
實施例5)包含預膠化淀粉的浸涂溶液的制備重復實施例4C的操作，但是不加入二甲基硅油。在對底物進行包衣之前，將溶液置于5英寸Hg的真空壓力之下，以基本除去溶液中可見的氣泡。所得包衣有極好的光澤和覆蓋度，且光滑，沒有裂縫。
實施例6)二甲基硅油對包衣增重的作用制備下面表I所列的浸涂溶液，以說明二甲基硅油作為增重增強劑的作用。數量是以包衣溶液總重的百分比為基礎的。
表I浸涂溶液
***黃色分散體是從Colorcon公司購得的“Opatint”No.DD2125用下面的方法制備上述浸涂溶液A到E將凈化水加熱到約35℃。在用實驗室規(guī)模的螺旋漿葉電子攪拌器(Janke and Kunkel，IKA Labortechnik，Staufen，德國)以1000rpm混和時加入HPMC和黃原膠，直至看起來粉末已經被均勻分散。停止加熱，然后將所得的分散體室溫下靜置過夜。在約500rpm的攪拌速度下加入二甲基硅油和黃色分散體。
將根據實施例1A的方法制備的包衣底核心預先稱重，然后浸入上述溶液A、B、C、D以及E中，停留約2秒，取出，然后在周圍環(huán)境下干燥(約22℃)。7個核心被同時浸入。從將7個核心浸到A到E的各溶液中，核心一式三份。用從每一包衣溶液獲得的3個被浸漬的核心測定平均增重。
所得增重結果見表J表J-平均增重
實施例7)包衣片劑表面光澤的測定用由TriCor System公司(Elgin IL)購得的，商品名為“Tri-Cor Model805A/806H表面分析體系”，根據“TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model805A/806H Surface Analysis System操作手冊”(1996)所描述的方法，測定根據前面的實施例制得的片劑的表面光澤度，該操作手冊在這里被引用作為參考，在下面所作的修改除外。
該裝置利用CCD攝影檢測器，使用扁平的彌散廣光源，用對照片作為參照，在60度入射角測定平均光度值。在操作過程中，裝置產生灰度等級的影像，其中出現的較亮的像素表示所選定的位置的光度更高。
本裝置也結合利用分組的方法定量測定光澤度的軟件，即可以將相似亮度的像素結合成組來求均值。
“滿刻度百分比”或“理想百分比”設置(也稱作“樣品組百分比”設置)被用于確定在閾值之上的最亮的像素，它們被當作一組，在組內求均值。這里所說的“閾值”是指所定義的不包括在平均光澤度值計算中的最大光澤度值。因此，背景或樣品沒有光澤的區(qū)域不包括在平均光澤度值的計算之中。該方法公開在K.Fegley和C.Vesey，“片劑形狀對獲取光澤度膜衣系統(tǒng)的影響”中，該文章可以從2002年三月18號的www.colorcon.com上獲得，該方法是為了將由于片劑形狀的不同而產生的影響最小化，從而可以得到在工業(yè)上可比的計量。(將所選擇的50％樣品組定位作為片劑表面硬度測定所得的估計近似數據定位。)在開始時用一個校準參照版對儀器進行校準后(190-228；294度標準；沒有屏蔽，旋轉度0，深度0)，用凝膠包衣的囊片進行標準表面光澤度測定，該凝膠包衣的囊片購自McNEIL-PPC公司，商品名為“Extra Strength Tylenol Gelcaps”。使用25mm全視圖屏蔽(190-280)時測得的該凝膠包衣的平均光度值為112，然后對儀器選擇如下的配置旋轉0深度0.25英寸光澤度閾值95％滿刻度50％折射指數1.57使用50％理想(50％滿刻度)設置，測得對照物的平均表面光澤度為269。
然后用相同的方法測定根據前面的實施例制得的包衣片樣品。在50％理想設置下得到的表面光澤度值見下面的表K。
表K包衣片的光澤度值
此外，還對其它可買到的凝膠包衣片劑用同樣的方法和同樣的對照品進行了測試，測試結果見下面的表L。
表L商業(yè)上可以得到的包衣片的光澤度
*由McNEIL-PPC公司獲得**由Bristol-Myers，Squibb公司獲得這些實施例表明，用本發(fā)明的組合物包衣的片劑具有可與可在商業(yè)上獲得的明膠包衣的片劑相當的和或更優(yōu)的高表面光澤度值。與之相反，在本實施例中，典型的噴霧膜均有較低的表面光澤度，例如119到125。
實施例8包衣片的制備實施例8A用OpadryII包衣底噴霧包衣片劑的制備在常壓罐中，將制得的含HPMC 2910-6cP、麥芽糖糊精、HPMC2910-3cP、HPMC2910-50cP和PEG 400(購自Colorcon公司，West Point，PA為“OpadryII”的122.8kg(18％w/w)的混合物在攪拌下被加入到559.7kg(82％w/w)的35℃的凈化水中，用空氣驅動的槳式Lightnin攪拌器以500rpm的轉速進行混合。在加入所有的粉末之后，將分散體用500rpm攪拌2小時，然后不攪拌，在周圍環(huán)境下放置12小時。
然后將所得的包衣分散體應用于壓制的對乙酰氨基酚片上，該片劑是根據US5,658,589(“589專利”)實施例1中所描述的方法進行制備的，該文獻在這里被引用作為參考，應用的方法是589專利所描述的噴霧法。與未包衣的片劑核心相比，所得的噴霧包衣片劑獲得4％的增重量。
實施例8B用HPMC/蓖麻油包衣底噴霧包衣片劑的制備在攪拌機(Lee Industries)轉速為1750rpm的條件下，向裝有593.8kg(91％w/w)35℃的凈化水的容器中加入88.4kg(9％w/w)的羥丙基纖維素2910，5mPs和0.347kG(0.04％w/w)的蓖麻油。在加入所有的粉末之后，將攪拌速度提高到3500rpm，攪拌15分鐘。然后將攪拌速度降低到1750rpm，同時將壓力降低到15英寸水柱，攪拌2小時以使分散體脫氣。
然后通過噴霧法將制得的成膜分散體應用于實施例8A壓制的對乙酰氨基酚片上，其操作過程同上述實施例8A所描述的。與未包衣的片劑核心相比，所得的噴霧包衣片劑獲得4％的增重量。
實施例8C使用HPMC/蓖麻油浸涂溶液的浸涂包衣片劑的制備制備含表M所列組分的浸涂溶液表MHPMC/蓖麻油澄清包衣溶液
將凈化水加熱到80℃，然后在1750rpm的攪拌速度下將其加入到Lee夾套混和罐中?；旌舷孪蚱渲屑尤際PMC 2910，5mPs和蓖麻油，然后將混和器的速度增加到3500rpm，攪拌15分鐘。然后當分散體的溫度降低到35℃時，將混合器的速度降低到1750rpm，壓力降低到15英寸水柱，脫氣。在將分散體混合2小時之后，將所得的分散體在常壓下不攪拌地放置3小時。
然后在1750rpm的攪拌速度下向所得的96kg澄清的浸涂溶液中加入實施例8C-a的著色劑，加入的量如表N所述
表NHPMC/蓖麻油彩色浸涂溶液
對表N中所列的著色劑分別重復此操作。
用商品級的凝膠浸涂機，使用US4,820,524所描述的方法，根據上面表N所列的浸涂溶液溫度，將根據上面實施例8A所述的方法制備的包衣底片用實施例8C-a和8C-b所制得的浸涂包衣溶液進行浸涂包衣，該文獻在這里被引用作為參考。對根據實施例8B的過程制得的包衣底片分別使用表N所列的8C-c到8C-f的彩色浸涂溶液進行上述操作。
將根據實施例8C-a和8C-b制備的浸涂包衣片劑與根據實施例8C-c到8C-f制備的浸涂包衣片進行視覺上的比較，前者在片劑的邊緣沒有完全包衣。與之相反，根據實施例8C-c到8C-f制備的浸涂包衣片在片劑的邊緣具有十分優(yōu)良的包衣覆蓋。這表明，對HPMC/蓖麻油制劑而言，每一明膠囊片(如實施例8C-a和8C-b用9％的HPMC制造的)獲得16mg的增重是不夠的，而每一明膠囊片/明膠衣片(如實施例8C-c和8C-f用13％的HPMC制造的)獲得20到26mg的增重就可以提供很好的包衣覆蓋度。
此外，將根據實施例8C-c到8C-f制備的HPMC/蓖麻油浸涂包衣片與根據實施例3I和3J制備的HPMC/黃原膠浸涂片劑進行視覺上的比較，結果表明前者具有優(yōu)良的光澤度和表面光滑度。該優(yōu)良的光澤度和光滑度可能得益于浸涂包衣液中含有的蓖麻油。
實施例9用HPMC/麥芽糖糊精/PEG浸涂溶液包衣的浸涂片劑的制備在3500rpm的攪拌速度下，將實施例8A的OpadryII混合物143.3kg(21％w/w)加入到539.2kg(79％w/w)的35℃的凈化水中，攪拌15分鐘。然后將攪拌速度降低到1750rpm，然后將罐子抽真空到30PSIA對溶液脫氣5小時。然后，在1750rpm的攪拌速度下，將2.70kg的Colorant(Opatint Red DD-1761，購自Colorcon公司)加入到96kg的澄清的浸涂溶液中。在1750rpm的攪拌速度下，將2.570kg的Colorant(Opatint Yellow DD-2125，購自Colorcon公司)加入到96kg份的澄清的浸涂溶液中直至其被分散。
將根據上述實施例8B所用的方法和材料制備的包衣底片劑用根據該實施例制備的浸涂包衣溶液進行浸涂包衣，使用的設備是商用級的凝膠浸涂機，所用的方法是US 4,820,524所描述的方法，該文獻在這里被引用作為參考文獻，使用的浸涂溶液的溫度為30℃。浸涂溶液在30℃下的粘度黃色溶液為607cPs，紅色溶液為677cPs。平均增重為約27mg/明膠囊片。
根據實施例7所描述的方法對根據本實施例的方法制備的72個浸涂凝膠片進行了表面光澤度的測定。這些浸涂明膠囊片的平均表面光澤度為258光澤單位。
實施例10使用HPMC/角叉菜膠浸涂溶液的浸涂片的制備在1750rpm的攪拌速度下，將88.4kg(13％w/w)的HPMC 2910-5mPs，0.347kg的蓖麻油(0.05％w/w)，以及0.68kg(0.1％w/w)的卡帕角叉菜膠-911加入到含有590kg(87％w/w)80℃凈化水的罐子中。在所有的物質都被加進去之后，將攪拌速度提高到3500rpm，攪拌15分鐘。然后將混合器的速度降低到1750rpm，將罐抽真空到15英寸水柱脫氣2小時。然后停止混合，將分散體在常壓下靜置3小時。然后在1750rpm的速度下，將2.175kg的著色劑(OpatintWhite DD-18000，購自Colorcon公司)加入到96kg的澄清浸涂溶液中。在1750rpm的速度下，將4.072kg的著色劑(Opatint Blue DD-10516，購自Colocon公司)加入到96kg的澄清浸涂溶液中，直至其被分散。
將根據上述實施例8B所用的方法和材料制備的包衣底片劑用根據該實施例制備的浸涂包衣溶液進行浸涂包衣，使用的設備是商用級的凝膠浸涂機，所用的方法是US 4,820,524所描述的方法，該文獻在這里被引用作為參考文獻，使用的浸涂溶液的溫度為40℃。平均增重為約27mg/明膠囊片。
根據實施例7所描述的方法對根據本實施例的方法制備的88個浸涂凝膠片進行了表面光澤度的測定。這些浸涂明膠囊片的平均表面光澤度為232光澤單位。
實施例11用含有羥丙基淀粉的浸涂溶液包衣的浸涂包衣片劑的制備在攪拌下，將用羥丙基改性的馬牙玉米淀粉(“Pure-Cote B790”，GrainProcessing公司)92.5g加入到含有300g80℃凈化水的罐子中，所用的攪拌器是裝有4cm螺旋槳葉的Kika-Werk RW 20DZM的馬達攪拌機，攪拌速度為650rpm，攪拌30分鐘。然后，將7.5g Gullan Gum(“Kelco gel”，Kelco)加入其中，恒速攪拌15分鐘。再將2.6g的著色劑(“Opatint)Red DD-1761”Colorcon)加入到80℃的溶液中，恒速攪拌15分鐘。所得的溶液含有如下面表O所列的組分表O以羥丙基淀粉為基質的浸涂溶液
*除非特別指出，所有的值都是以重量來進行表示(克)在22℃的溫度下，將根據上述實施例8B所用的方法和材料制備的包衣底片劑用所制得的的溶液手動浸涂，然后在周圍環(huán)境下干燥18小時。所得的平均增重量約為47mg/明膠囊片。
用實施例7所描述的方法對根據本實施例所制備的浸涂凝膠帽進行表面光澤度測試。這些浸涂明膠衣片的平均光澤度為229光澤單位。
權利要求
1.一種成膜組合物，該組合物含有a) 成膜劑，該成膜劑選自蠟狀玉米淀粉、木薯淀粉糊精、蠟狀玉米淀粉衍生物、木薯淀粉糊精衍生物、及其混合物；b) 增稠劑，該增稠劑選自蔗糖、葡萄糖、果糖、及其混合物；和c) 增塑劑，當該組合物通過浸漬涂布在底物上時該組合物具有至少為150的表面光澤度。
2.一種成膜組合物，該組合物含有a) 羥丙基淀粉成膜劑；b) 增稠劑，選自卡帕角叉菜膠、伊奧塔角叉菜膠、麥芽糖糊精、gellangum、膠化淀粉、及其衍生物和混合物；和c) 增塑劑，當該組合物通過浸漬涂布在底物上時該組合物具有至少為150的表面光澤度。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所說的增塑劑是甘油，所說的增稠劑是蔗糖。
4.如權利要求1所述的組合物，以組合物的總干重為基礎，該組合物含有a) 約40％到約60％的成膜劑，該成膜劑選自蠟狀玉米淀粉、木薯淀粉糊精、蠟狀玉米淀粉衍生物、木薯淀粉糊精衍生物、及其混合物；b) 約10％到約20％的蔗糖；c) 約20％到約25％的甘油。
5.一種含有如權利要求4所述的組合物外包衣的藥物制劑。
6.一種藥物制劑組合物，該組合物包含一個核心、基本包覆所說核心的包衣底、以及基本包覆所說的包衣底的外層，其中的包衣外層包含權利要求4所說的組合物。
7.一種如權利要求1所說的制劑，該制劑包含有效量的藥物活性成分，其中所說的制劑符合美國藥典對包含所說藥物活性成分的立即釋放劑型溶出度的要求。
8.一種用包含如權利要求4所說組合物的水分散體制造包衣片劑的方法，該方法包括將片劑在條件充分的情況下在水分散體中浸涂。
9.一種包含核心和包衣的藥物制劑，所說的包衣基本包覆所說的核心，其中所說的包衣包含如權利要求3所述的組合物。
10.一種類似膠囊的藥物制劑，該藥物制劑包含a 有第一端和第二端的核心；b 可以為所說核心的第一端提供第一種顏色的第一包衣層；c 可以為所說的第二端提供第二種顏色的第二包衣層，所說的第一包衣層和第二包衣層的顏色不同；所說的第一包衣層和第二包衣層中的至少一種包含一種含有如權利要求3所述組合物的包衣層組合物。
11.一種如權利要求2所說的組合物，其中，以組合物的總干重為基礎，該組合物包含a).約25％到80％的羥丙基淀粉；b).約0.1％到約33％的增稠劑，該增稠劑選自κ角叉菜膠、τ角叉菜膠、麥芽糖糊精、gellan gum、瓊脂、膠化淀粉、及其組合物；和c).約11％到約60％的增塑劑，該增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖醇及其混合物。
12.一種類似膠囊的藥物制劑，該藥物制劑包含a 有第一端和第二端的核心；b 可以為所說核心的第一端提供第一種顏色的第一包衣層；c 可以為所說的第二端提供第二種顏色的第二包衣層，所說的第一包衣層和第二包衣層的顏色不同；所說的第一包衣層和第二包衣層中的至少一種包含一種含有如權利要求2所述組合物的包衣層組合物。
全文摘要
水溶性、不含明膠的、用于片劑和膠囊的浸漬涂布組合物,該組合物包含蔗糖、甘油和預膠化淀粉和/或木薯淀粉糊精,或包含羥丙基淀粉,增稠劑,和增塑劑。
文檔編號A61K9/34GK1388190SQ02121868
公開日2003年1月1日 申請日期2002年5月15日 優(yōu)先權日2001年5月15日
發(fā)明者C·古利安, W·G·小高恩, C·西姆查克, M·帕帕里尼, J·-C·陳, F·J·布尼克 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司